CN104706725A - 复方丹参透皮吸收贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方丹参透皮吸收贴剂及其制备方法，所述贴剂包括背衬层、药物贮库层原料和保护层，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:4～10药物组合物和赋形剂，所述的赋形剂为热熔压敏胶、高分子水凝胶和丙烯酸酯压敏胶中的一种。本发明制备的药物剂型为外用贴剂，能够提高患者顺应性；避免肝脏首过效应，提高生物利用度，无胃肠刺激性；无毒副作用，使用方便。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种复方丹参透皮吸收贴剂及其制备方法。
背景技术
复方丹参组方具有活血化瘀，理气止痛的功效。用于治疗胸中憋闷，冠心病、心绞痛。其主要组成为丹参、三七和冰片。经过多年的临床实践，人们逐渐认识到除上述作用外，复方丹参还具有调血脂、抗动脉粥样硬化、治疗脑梗塞等作用。自其从上世纪70年代问世以来受到了广大患者的好评。
一直以来复方丹参剂型为口服制剂，如片剂，随着药剂学的不断发展，有关复方丹参制剂的研究也越来越多，如复方丹参颗粒剂、复方丹参口服液、复方丹参胶丸、复方丹参胶囊、复方丹参气雾剂和复方丹参滴丸等。但由于丹参中水溶性活性成分体内的半衰期较短，使得普通的口服制剂面临着一系列的问题，如临床给药次数频繁，使用不方便，患者的顺应性(compliance)差等。
专利CN102160872A公开了一种复方丹参滴丸的制备方法，方法简单、易于操作，且制备的复方丹参滴丸属于固态分子分散体系，药物有效成分呈分子状态直接分散于基质中，进入体内可迅速释放，有利于充分吸收而发挥疗效，同时避免了肝脏首过效应，提高了药物的利用率。但是滴丸制剂虽具备了起效速度快，不经过肝脏首过效应，生物利用度高，副作用小的特点，但是药物成分中的冰片也会对胃产生刺激作用，尤其对于老年人，肠胃机能衰弱，药物的这一副作用尤为突出。
已有文献中也报道有复方丹参的吸收贴剂，但是现有的复方丹参贴剂普遍存在透皮吸收性不好、药效低、粘性过低或过高造成不易剥离等问题。
专利CN1895354A公开了一种中药复方巴布剂，包括中药浸膏和水溶性基质，中药中含有以下原料：丹参3～6克，三七1～3克，冰片0.05～0.1克，水溶性基质中含有以下原料：聚丙烯酸钠0.3～0.6g、聚乙烯吡咯烷酮0.1～1.5g、聚乙烯醇0.1～2.0g、明胶0.6～1g、羧甲基纤维素钠0.15～0.3g、甘油2～3ml、白陶土0.25～0.4g、碳酸钙0～0.4g氮酮1～4ml、丙二醇1～4ml、水2～4ml及尼泊金乙酯0.005～0.015g。然而该贴剂中药物与辅料的比例较高，易出现烂膏和透布的现象，而且辅料中水含量较低，凝胶的粘附力较低，同时透皮吸收效果也不甚理想。
因此，为克服现有技术，本发明提供了一种复方丹参透皮吸收贴剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种可以达到减少药物服用次数，提高患者顺应性；避免肝脏首过效应，无胃肠刺激性；无毒副作用；并且透皮性能好，粘性佳、易剥离的复方丹参透皮吸收贴剂及其制备方法。
因此，本发明的第一个方面提供了一种复方丹参透皮吸收贴剂，包括背衬层、药物贮库层原料和保护层，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:4～10药物组合物和赋形剂，所述的赋形剂为热熔压敏胶、高分子水凝胶和丙烯酸酯压敏胶中的一种；
所述的药物组合物制备方法包括：
(1)按质量百分比称取中药原料:47％～98％的丹参、1％～52％三七和0.1％～4％冰片；
(2)取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量2-10倍的水，煮沸，1.5-2小时，过滤，得滤液，药渣中加入药渣质量2-10倍的水或乙醇水溶液，搅拌，静置12-24小时，取上清液并与滤液混合，回收乙醇，浓缩成25℃相对密度为1.2-1.3的流浸膏，备用；
(3)将冰片加入到步骤(2)获得的流浸膏中，得到药物组合物。
本发明中所述的流浸膏是指药材用适宜的溶剂提取后,蒸去部分或全部溶剂,调整至规定浓度而成的制剂，在一定温度下具有相应的密度。
在本发明一个优选的实施方式中，所述的药物贮库层原料中还含占药物组合物和赋形剂总质量3-10％，优选的，占药物组合物和赋形剂总质量6-10％的透皮吸收促进剂，所述的透皮吸收促进剂为肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯(IPM)和/或氮酮。更优选的，所述透皮吸收促进剂为肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯和氮酮的混合物。特别优选的，药物贮库层原料中含有占药物组合物和赋形剂总质量3％的肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯和占药物组合物和赋形剂总质量3％的氮酮。上述比例范围的透皮吸收促进剂是通过小鼠透皮实验得到的，通过和现有技术中不同的透皮吸收促进剂进行对比发现，肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯和氮酮混合作为透皮吸收促进剂时，药物的透皮率明显高于其他透皮吸收促进剂。
在本发明的一个优选的实施方式中，所述的药物组合物制备方法步骤(1)中质量百分比优选为:60％～95％的丹参、3％～36％三七和0.5％～3％冰片。本领域技术人员可以理解，在这个质量百分比范围内的药物组合物，其能够达到最优的药效。
在本发明的一个优选的实施方式中，所述的药物组合物制备方法步骤(2)中取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量5-7倍的水；更为优选的，所述的药物组合物制备方法步骤(2)中取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量8倍的水.
在本发明的一个优选的实施方式中，所述的药物组合物制备方法步骤(2)中药渣中加入药渣质量2-10倍的体积浓度为10-95％的乙醇水溶液，更为优选的药渣中加入药渣质量5-7倍的体积浓度为70-80％的乙醇水溶液，最为优选的药渣中加入药渣质量8倍的体积浓度为70-80％的乙醇水溶液.
在本发明的一个具体实施方式中即第一种药物贮库层原料，所述的赋形剂为热熔压敏胶，所述的热熔压敏胶是由按质量比为3.5～4.5：2.5～3.5：2.5～3.5的合成橡胶、增粘剂和软化剂加热熔化，混合均匀得到。优选的，当赋形剂为热熔压敏胶时，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:7～10药物组合物和赋形剂。
在本发明的一个具体实施方式中即第二种药物贮库层原料，所述的赋形剂为高分子水凝胶，所述的高分子水凝胶是由按质量比为6～10：20～30：40～60：0.1～0.3亲水性高分子聚合物、保湿剂、水、交联剂混合均匀得到。优选的，当赋形剂为高分子水凝胶时，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:8～10药物组合物和赋形剂。
在本发明的一个具体实施方式中即第三种药物贮库层原料，所述的赋形剂为丙烯酸酯压敏胶，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:4～6药物组合物和赋形剂。
本领域技术人员可以理解，一般认为含药量越高，药效越好，但是过高的含药量会对药物的稳定性及刺激性、贴剂的粘性和剥离强度等造成影响。通常过高的药物含量，会造成烂膏、黏膏等现象，过低又难以达到应有的药效作用，并且如果贴剂的剥离强度过大，不易揭帖，易对皮肤造成损伤。因此，当赋形剂为热熔压敏胶时，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:7～10的药物组合物和赋形剂，具体的，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:7、1:8、1:9或1:10的药物组合物和赋形剂；当赋形剂为高分子水凝胶时，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:8～10的药物组合物和赋形剂，具体的，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:8、1:9或1:10的药物组合物和赋形剂；当赋形剂为丙烯酸酯压敏胶，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:4～6的药物组合物和赋形剂，具体的，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:4、1:5或1:6的药物组合物和赋形剂。
在本发明的实施例中，所述第一种药物贮库层原料中合成橡胶为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶和异戊二烯橡胶中的至少一种，或者几种。在本发明的一个具体实施例中，所述合成橡胶为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物；在本发明的另一个具体实施例中，所述合成橡胶为质量比为1：1的异戊二烯橡胶和聚异丁烯。
在本发明的实施例中，所述第一种药物贮库层原料中增粘剂为松香甘油酯、氢化松香、氢化松香甘油酯、松香的季戊四醇酯、C5石油树脂、C9石油树脂、萜烯树脂、马来酸树脂和3,4-环氧环己基甲酸-3',4'-环氧环己基甲酯中的至少一种，或者几种。在本发明的一个具体实施例中，所述增粘剂为氢化松香；在本发明的另一个具体实施例中，所述增粘剂为质量比为1：1的C9石油树脂和萜烯树脂。
在本发明的实施例中，所述第一种药物贮库层原料中软化剂为液体石蜡、白油、环烷油、角鲨烷、角鲨烯、硅油、凡士林或羊毛脂。
在本发明的实施例中，所述第二种药物贮库层原料中亲水性高分子聚合物为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、聚乙醇钠、聚乙二醇、阿拉伯胶、羟乙基纤维素钠、羟丙基纤维素和明胶中的至少一种，或者几种。在本发明的一个具体实施例中，所述亲水性高分子聚合物为羧甲基纤维素钠；在本发明的另一个具体实施例中，所述亲水性高分子聚合物为质量比为1：1：1的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、聚乙醇钠。
在本发明的实施例中，所述第二种药物贮库层原料中保湿剂为甘油、甘露醇、丙二醇、山梨醇和羊毛脂中的至少一种，或者几种。在本发明的一个具体实施例中，所述保湿剂为甘油；在本发明的另一个具体实施例中，所述保湿剂为质量比为1：1的山梨醇和羊毛脂。
在本发明的实施例中，所述第二种药物贮库层原料中交联剂为氢氧化钙、铝酸镁、氢氧化铝、氯化铝、硫酸铝钾、硝酸铝、氯化钙、硝酸钙和硅酸铝镁中的至少一种，或者几种。在本发明的一个具体实施例中，所述交联剂为氢氧化钙；在本发明的另一个具体实施例中，所述交联剂为质量比为1：1的铝酸镁、氢氧化铝。
在本发明的实施例中，所述第三种药物贮库层原料中丙烯酸酯压敏胶为丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸、醋酸乙烯、甲基丙烯酸甲酯和过氧化苯甲酰中的至少一种，或者几种。在本发明的一个具体实施例中，所述丙烯酸酯压敏胶为丙烯酸丁酯；在本发明的另一个具体实施例中，所述丙烯酸酯压敏胶为质量比为1：1的丙烯酸、醋酸乙烯。
在本发明的实施例中，所述背衬层为无纺布、布、纸、聚氨酯、聚酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯,所述保护层为防粘纸、塑料薄膜、PET膜或聚丙烯膜。
本发明的第二个方面提供了一种制备复方丹参透皮吸收贴剂的方法，包括
(1)按质量百分比称取中药原料:47％～98％的丹参、1％～52％三七和0.1％～4％冰片；
(2)取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量2-10倍的水，煮沸，1.5-2小时，过滤，得滤液，药渣中加入药渣质量2-10倍的水或乙醇水溶液，搅拌，静置12-24小时，取上清液并与滤液混合，回收乙醇，浓缩成25℃相对密度为1.2-1.3的流浸膏，备用；
(3)将冰片加入到步骤(2)获得的流浸膏中，得到药物组合物；
(4)按质量比1:4～10取药物组合物和赋形剂制备得到药物贮库层原料，所述的赋形剂为热熔压敏胶、高分子水凝胶和丙烯酸酯压敏胶中的一种；
(5)将背衬层、药物贮库层原料和保护层在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
在本发明的一个实施方式中，所述的步骤(4)包括：
a)按质量比为3.5～4.5：2.5～3.5：2.5～3.5称取合成橡胶、增粘剂和软化剂加热熔化，混合均匀得到热熔压敏胶；
b)按质量比为1：7～10的比例将药物组合物和热熔压敏胶加热混合均匀，得到第一种药物贮库层原料；
在本发明的一个实施方式中，所述的步骤(4)包括：
a)按质量比为6～10：20～30：40～60：0.1～0.3称取亲水性高分子聚合物、保湿剂、水、交联剂，混合均匀制成高分子水凝胶；
b)按质量比为1:8～10的比例将药物组合物和高分子水凝胶混合均匀，得到第二种药物贮库层原料；
在本发明的一个实施方式中，所述的步骤(4)包括：
按质量比为1:4～6的比例将药物组合物和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，得到第三种药物贮库层原料。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的步骤(4)还包括加入占药物组合物和赋形剂总质量6-10％的透皮吸收促进剂的步骤。更有选的，所述的步骤(4)包括按质量比1:4～10取药物组合物和赋形剂，加入占药物组合物和赋形剂总质量6-10％的透皮吸收促进剂，制备得到药物贮库层原料，所述的赋形剂为热熔压敏胶、高分子水凝胶和丙烯酸酯压敏胶中的一种。
相对于现有技术本发明的优点为：
1.本发明的剂型为外用贴剂，不用口服，提高患者顺应性；避免肝脏首过效应，提高生物利用度，无胃肠刺激性；无毒副作用，使用方便；
2.本发明贴剂所使用的透皮吸收促进剂相对于现有技术中其他透皮吸收促进剂来说，药物释放效果显著，能明显提高药物吸收效率；
3.本发明贴剂中药物组合物含量和辅料的比例恰当，不仅保证了药效，而且使贴剂具有一定的粘性和良好的剥离强度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
一、药物组合物的制备(实施例1-5)：
实施例1
(1)按质量百分比称取中药原料:75.17％的丹参、23.5％三七和1.33％冰片；
(2)取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量6倍的水，煮沸，1.5小时，过滤，得滤液，药渣加药渣质量10倍的体积浓度为75％的乙醇水溶液，搅拌，静置18小时，取上清液并与滤液混合，回收乙醇，浓缩成25℃相对密度为1.2的流浸膏，备用；
(3)将冰片粉碎后加入到步骤(2)获得的流浸膏中，得到药物组合物。
实施例2
(1)按质量百分比称取中药原料:47％的丹参、52％三七和1％冰片；
(2)取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量2倍的水，煮沸，2小时，过滤，得滤液，药渣加药渣质量2倍的体积浓度为80％的乙醇水溶液，搅拌，静置12小时，取上清液并与滤液混合，回收乙醇，浓缩成25℃相对密度为1.3的流浸膏，备用；
(3)将冰片粉碎后加入到步骤(2)获得的流浸膏中，得到药物组合物。
实施例3
(1)按质量百分比称取中药原料:52.5％的丹参、47.4％三七和0.1％冰片；
(2)取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量7倍的水，煮沸，1.5小时，过滤，得滤液，药渣加药渣质量7倍的体积浓度为水溶液，搅拌，静置24小时，取上清液并与滤液混合，回收乙醇，浓缩成25℃相对密度为1.2的流浸膏，备用；
(3)将冰片粉碎后加入到步骤(2)获得的流浸膏中，得到药物组合物。
实施例4
(1)按质量百分比称取中药原料:98％的丹参、1％三七和1％冰片；
(2)取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量10倍的水，煮沸，2小时，过滤，得滤液，药渣加药渣质量2倍的体积浓度为90％的乙醇水溶液，搅拌，静置24小时，取上清液并与滤液混合，回收乙醇，浓缩成25℃相对密度为1.2的流浸膏，备用；
(3)将冰片粉碎后加入到步骤(2)获得的流浸膏中，得到药物组合物。
实施例5
(1)按质量百分比称取中药原料:71％的丹参、25％三七和4％冰片；
(2)取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量6倍的水，煮沸，1.5小时，过滤，得滤液，药渣加药渣质量6倍的体积浓度为75％的乙醇水溶液，搅拌，静置12小时，取上清液并与滤液混合，回收乙醇，浓缩成25℃相对密度为1.2的流浸膏，备用；
(3)将冰片粉碎后加入到步骤(2)获得的流浸膏中，得到药物组合物。
二、药物贮库层原料的制备(实施例6-20)
实施例6
1)按质量比为3.5：3.5：3称取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、氢化松香和液体石蜡加热熔化，混合均匀得到热熔压敏胶；
2)按质量比为1：8的比例取实施例1制备的药物组合物和热熔压敏胶加热混合均匀，得第一种药物贮库层原料；
3)将背衬层无纺布、第一种药物贮库层原料和保护层防粘纸在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
实施例7
1)按质量比为4.5：3：2.5称取聚异丁烯、松香甘油酯和白油加热熔化，混合均匀得到热熔压敏胶；
2)按质量比为1：7的比例取实施例2制备的药物组合物和热熔压敏胶，加入占药物组合物和赋形剂总质量3％的肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯和占药物组合物和赋形剂总质量3％的氮酮的混合物，加热混合均匀，得到第一种药物贮库层原料；
3)将背衬层布、第一种药物贮库层原料和保护层塑料薄膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
本领域技术人员可以理解，可以用马来酸树脂或3,4-环氧环己基甲酸-3',4'-环氧环己基甲酯替代本实施例中的松香甘油酯，其它原料同本实施例，组成新的实施例。
实施例8
1)按质量比为3：2.5：3.5称取苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘剂(增粘剂为质量比为1：1的C9石油树脂和萜烯树脂)和环烷油加热熔化，混合均匀得到热熔压敏胶；
2)按质量比为1：10的比例取实施例3制备的药物组合物和热熔压敏胶，加入占药物组合物和赋形剂总质量10％的肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯，加热混合均匀，得到第一种药物贮库层原料；
3)将背衬层纸、第一种药物贮库层原料和保护层PET膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
实施例9
1)按质量比为3.6：3.5：2.9称取苯乙烯-丁二烯橡胶、增粘剂(增粘剂为质量比为1：1的氢化松香甘油酯、松香的季戊四醇酯)和角鲨烷加热熔化，混合均匀得到热熔压敏胶；
2)按质量比为1：9的比例将实施例4制备的药物组合物和热熔压敏胶加热混合均匀，得到第一种药物贮库层原料；
3)将背衬层聚氨酯、第一种药物贮库层原料和保护层聚丙烯膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
实施例10
1)按质量比为4.3：2.6：2.8称取合成橡胶(合成橡胶为质量比为1：1的异戊二烯橡胶和聚异丁烯)、C5石油树脂和角鲨烯加热熔化，混合均匀得到热熔压敏胶；
2)按质量比为1：8的比例取实施例5制备的药物组合物和热熔压敏胶，加入占药物组合物和赋形剂总质量10％的氮酮，加热混合均匀，得到第一种药物贮库层原料；
3)将背衬层聚酯、第一种药物贮库层原料和保护层聚丙烯膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
本领域技术人员可以理解，可以用硅油、凡士林或羊毛脂替代本实施例中的角鲨烯，其它原料同本实施例，组成新的实施例。同时，本实施例的背衬层也可以选用聚对苯二甲酸乙二醇酯。
本领域技术人员还可以理解，上述实施例中以“第一种药物贮库层原料”总称所用辅料都为热熔压敏胶的药物贮库层原料，但它们的具体成分并不相同。
实施例11
1)按质量比为6：20：45：0.2称取羧甲基纤维素钠、甘油、水、氢氧化钙，混合均匀制成高分子水凝胶；
2)按质量比为1:9的比例将实施例1制备的药物组合物和高分子水凝胶混合均匀，得到第二种药物贮库层原料；
3)将背衬层无纺布、第二种药物贮库层原料和保护层防粘纸在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
本领域技术人员可以理解，可以用羟丙基纤维素或明胶替代本实施例中的羧甲基纤维素钠，其它原料同本实施例，组成新的实施例。
实施例12
1)按质量比为10：25：40：0.1称取羧甲基淀粉、甘露醇、水、交联剂(交联剂为质量比为1：1的铝酸镁、氢氧化铝)，混合均匀制成高分子水凝胶；
2)按质量比为1:8的比例取实施例2制备的药物组合物和高分子水凝胶，加入占药物组合物和赋形剂总质量3％的肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯和占药物组合物和赋形剂总质量3％的氮酮的混合物，混合均匀，得到第二种药物贮库层原料；
3)将背衬层布、第二种药物贮库层原料和保护层塑料薄膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
实施例13
1)按质量比为8：30：50：0.19称取西黄蓍胶、丙二醇、水、氯化铝，混合均匀制成高分子水凝胶；
2)按质量比为1:10的比例将实施例3制备的药物组合物和高分子水凝胶，加入占药物组合物和赋形剂总质量3％的肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯和占药物组合物和赋形剂总质量3％的氮酮的混合物，混合均匀，得到第二种药物贮库层原料；
3)将背衬层纸、第二种药物贮库层原料和保护层PET膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
实施例14
1)按质量比为7：26：60：0.11称取亲水性高分子聚合物(亲水性高分子聚合物为质量比为1：1：1的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、聚乙醇钠)、保湿剂(保湿剂为质量比为1：1的山梨醇和羊毛脂)、水、硫酸铝钾，混合均匀制成高分子水凝胶；
2)按质量比为1:9的比例将实施例4制备的药物组合物和高分子水凝胶混合均匀，得到第二种药物贮库层原料；
3)将背衬层聚氨酯、第二种药物贮库层原料和保护层聚丙烯膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
实施例15
1)按质量比为8：28：53：0.3称取亲水性高分子聚合物(亲水性高分子聚合物为质量比为1：1：1的聚乙二醇、阿拉伯胶、羟乙基纤维素钠)、羊毛脂、水、硝酸铝，混合均匀制成高分子水凝胶；
2)按质量比为1:9的比例将实施例5制备的药物组合物和高分子水凝胶，加入占药物组合物和赋形剂总质量10％的肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯，混合均匀，得到第二种药物贮库层原料；
3)将背衬层聚酯、第二种药物贮库层原料和保护层聚丙烯膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
本领域技术人员可以理解，可以用氯化钙、硝酸钙或硅酸铝镁替代本实施例中的硝酸铝，其它原料同本实施例，组成新的实施例。
本领域技术人员还可以理解，上述实施例中以“第二种药物贮库层原料”总称所用辅料都为热熔压敏胶的药物贮库层原料，但它们的具体成分并不相同。
实施例16
1)按质量比为1:5的比例将实施例1制备的药物组合物和丙烯酸丁酯混合均匀，得到第三种药物贮库层原料；
2)将背衬层无纺布、第三种药物贮库层原料和保护层防粘纸在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
实施例17
1)按质量比为1:4的比例取实施例2制备的药物组合物和丙烯酸2-乙基己酯，加入占药物组合物和赋形剂总质量3％的肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯和占药物组合物和赋形剂总质量3％的氮酮的混合物，混合均匀，得到第三种药物贮库层原料；
2)将背衬层布、第三种药物贮库层原料和保护层塑料薄膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
实施例18
1)按质量比为1:6的比例取实施例3制备的药物组合物和丙烯酸酯压敏胶(丙烯酸酯压敏胶为质量比为1：1的丙烯酸、醋酸乙烯)，加入占药物组合物和赋形剂总质量10％的氮酮的混合物，混合均匀，得到第三种药物贮库层原料；
2)将背衬层纸、第三种药物贮库层原料和保护层PET膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
实施例19
1)按质量比为1:5的比例取实施例4制备的药物组合物和甲基丙烯酸甲酯，加入占药物组合物和赋形剂总质量3％的肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯和占药物组合物和赋形剂总质量3％的氮酮的混合物，混合均匀，得到第三种药物贮库层原料；
2)将背衬层聚氨酯、第三种药物贮库层原料和保护层聚丙烯膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
实施例20
1)按质量比为1:5的比例将实施例5制备的药物组合物和过氧化苯甲酰，加入占药物组合物和赋形剂总质量10％的肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯，混合均匀，得到第三种药物贮库层原料；
2)将背衬层聚酯、第三种药物贮库层原料和保护层聚丙烯膜在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
本领域技术人员可以理解，上述实施例中以“第三种药物贮库层原料”总称所用辅料都为热熔压敏胶的药物贮库层原料，但它们的具体成分并不相同。
三、小鼠透皮实验
实施例21
为了证明本发明所述的复方丹参透皮吸收贴剂的具有优良的透皮效果，采用Franz扩散池法，通过小鼠透皮实验进行了验证。其扩散池内径为2.2cm，将30％乙醇生理盐水溶液加入扩散池中，取离体裸鼠皮为作用对象，将真皮层一侧面向扩散池，确保无气泡存在。剪去多余皮肤，将贴剂紧贴于离体鼠皮角质层一侧。水浴恒温至30±0.5℃，扩散池电磁搅拌，分别于0.5、1、2、4、6、12、24h取样，每次1ml，再立即补充1ml接收液。样品用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液20μl进样，HPLC法测定丹参酮ⅡA、丹酚酸B含量(丹参酮是从中药丹参中提取的具有抑菌作用的脂溶性菲醌化合物，丹参酮ⅡA为丹参酮的一个单体，丹酚酸B也是丹参的提取物)，计算出各时间点累计皮肤透过量(Qt1和Qt2)。其中丹参酮ⅡA含量测定色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(73:27)为流动相；检测波长270nm；丹酚酸B含量测定色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-甲酸-水(10:30:1:59)为流动相；检测波长：286nm。
以药物组合物，赋形剂为热熔压敏胶质量比为1:7制成的第一种药物贮库层原料的贴剂为实验对象，选取10％氮酮、10％IPM、6％PEG4000、5％PEG4000+0.5％PEG20000、3％氮酮+3％IPM为透皮吸收促进剂，其中，IPM代表肉豆蔻酸(十四酸)异丙酯，PEG4000和PEG20000代表平均分子量为4000和平均分子量为20000的聚乙二醇，百分数代表该种透皮吸收促进剂占药物组合物和赋形剂总质量的百分数。
⑴以丹参酮ⅡA含量计：
⑵以丹酚酸B含量计：
从上述两个表可以看出，无论以丹参酮ⅡA，还是以丹酚酸B为指标性成分计算，随着时间的进行，氮酮、IPM都有促透作用，IPM促透效果较强，两者混合使用渗透促进效果更佳，二者具有协同作用。在透皮吸收促进剂为3％氮酮+3％IPM时，药物的促透效果最好。
四、初粘力和剥离强度的实验
实施例22
为了得到药物组合物和赋形剂的最佳比例，在保证药效的基础上，使其能够具有良好的粘度和剥离强度，对具有不同比例的药物组合物和赋形剂的贴剂进行了初粘力和剥离强度的实验。实验数据如下，其中，表格中第一列中1表示赋形剂为热熔压敏胶的贴剂，2表示赋形剂为高分子水凝胶的贴剂，3表示赋形剂为丙烯酸酯压敏胶的贴剂。
在初黏力的测定中，采用斜坡滚球法测定。即将一不锈钢球从置于倾斜板上的供试品黏性面滚过，根据供试品黏性面能够黏住的最大球号钢球，评价其初黏性的大小。本领域技术人员可以理解，本实验中每个试验球按重量大小排号，质量越轻的球号码越小，所以供试品能够黏住的球号越大，其初黏力越大。
在剥离强度的实验中，采用180°剥离强度试验测定供试品的剥离强度，如果测定的剥离强度太大，证明供试品较难剥离。
上述实验的具体过程是根据药典附录Ⅻ贴膏剂粘附力测定法中规定的第一法初黏力的测定和第三法剥离强度的测定而来。
下列表中，“—”表示由于贴剂出现烂膏现象，无法进行该数据的测量。
通过上述实验可知，对于在第一种方案中选择的药物与赋形剂质量比为1：7～10，因为在1：3～6范围内的贴剂由于含药量太高，外观上就出现了烂膏或者粘膏的现象，无法进行初黏力和剥离强度的测定，而1:11的贴剂由于赋形剂含量较高，剥离强度较大，较难剥离。
同样的原因，在第二种方案中选择的药物与赋形剂的质量比为1：8～10，在第三种方案中选择的药物与赋形剂的质量比为1：4～6，因为在该比例范围内制成的贴剂，其外观没有出现由于药物含量过高而造成烂膏(即透布)的现象，而且剥离强度良好。
本说明书上文中结合具体实施例对本发明进行了阐释，但应理解，这些描述和阐释只是为了更好地理解本发明，而不构成对本发明的任何限定。本领域技术人员在阅读了本申请说明书之后可对本发明的具体实施方式进行必要的改动而不脱离本发明的精神和范围。本发明的保护范围由所附的权利要求书限定，并且涵盖了权利要求的等同变换。
Claims (10)
1.一种复方丹参透皮吸收贴剂，包括背衬层、药物贮库层原料和保护层，其特征是，所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:4～10药物组合物和赋形剂，所述的赋形剂为热熔压敏胶、高分子水凝胶和丙烯酸酯压敏胶中的一种；
所述的药物组合物制备方法包括：
(1)按质量百分比称取中药原料:47％～98％的丹参、1％～52％三七和0.1％～4％冰片；
(2)取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量2-10倍的水，煮沸，1.5-2小时，过滤，得滤液，药渣中加入药渣质量2-10倍的水或乙醇水溶液，搅拌，静置12-24小时，取上清液并与滤液混合，回收乙醇，浓缩成25℃相对密度为1.2-1.3的流浸膏，备用；
(3)将冰片加入到步骤(2)获得的流浸膏中，得到药物组合物。
2.根据权利要求1所述的复方丹参透皮吸收贴剂，其特征是，所述的药物贮库层原料中还含有占药物组合物和赋形剂总质量3-10％的透皮吸收促进剂，所述的透皮吸收促进剂为肉豆蔻酸异丙酯和/或氮酮。
3.根据权利要求1所述的复方丹参透皮吸收贴剂，其特征是，所述的药物组合物制备方法(1)为：按质量百分比称取中药原料:60％～95％的丹参、3％～36％三七和0.5％～3％冰片。
4.根据权利要求1所述的复方丹参透皮吸收贴剂，其特征是，所述的赋形剂为热熔压敏胶，所述的热熔压敏胶是由按质量比为3.5～4.5：2.5～3.5：2.5～3.5的合成橡胶、增粘剂和软化剂加热熔化，混合均匀得到；所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:7～10药物组合物和赋形剂。
5.根据权利要求1所述的复方丹参透皮吸收贴剂，其特征是，所述的赋形剂为高分子水凝胶，所述的高分子水凝胶是由按质量比为6～10：20～30：40～60：0.1～0.3亲水性高分子聚合物、保湿剂、水、交联剂混合均匀得到；所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:8～10药物组合物和赋形剂。
6.根据权利要求1所述的复方丹参透皮吸收贴剂，其特征是，所述的赋形剂为丙烯酸酯压敏胶；所述的药物贮库层原料包括按质量比为1:4～6药物组合物和赋形剂。
7.根据权利要求1-6任一所述的复方丹参透皮吸收贴剂，其特征是，所述背衬层为无纺布、布、纸、聚氨酯、聚酯或聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述保护层为防粘纸、塑料薄膜、PET膜或聚丙烯膜。
8.一种复方丹参透皮吸收贴剂的制备方法，其特征是，包括：
(1)按质量百分比称取中药原料:47％～98％的丹参、1％～52％三七和0.1％～4％冰片；
(2)取经粉碎的丹参、三七粗粉，加丹参、三七质量2-10倍的水，煮沸，1.5-2小时，过滤，得滤液，药渣中加入药渣质量2-10倍的水或乙醇水溶液，搅拌，静置12-24小时，取上清液并与滤液混合，回收乙醇，浓缩成25℃相对密度为1.2-1.3的流浸膏，备用；
(3)将冰片加入到步骤(2)获得的流浸膏中，得到药物组合物；
(4)按质量比1:4～10取药物组合物和赋形剂制备得到药物贮库层原料，所述的赋形剂为热熔压敏胶、高分子水凝胶和丙烯酸酯压敏胶中的一种；
(5)将背衬层、药物贮库层原料和保护层在涂布机中制备成复方丹参透皮吸收贴剂。
9.权利要求8所述的一种复方丹参透皮吸收贴剂的制备方法，其特征是，
所述的步骤(4)包括：
a)按质量比为3.5～4.5：2.5～3.5：2.5～3.5称取合成橡胶、增粘剂和软化剂加热熔化，混合均匀得到热熔压敏胶；
b)按质量比为1：7～10的比例将药物组合物和热熔压敏胶加热混合均匀，得到第一种药物贮库层原料；
或者，所述的步骤(4)包括：
a)按质量比为6～10：20～30：40～60：0.1～0.3称取亲水性高分子聚合物、保湿剂、水、交联剂，混合均匀制成高分子水凝胶；
b)按质量比为1:8～10的比例将药物组合物和高分子水凝胶混合均匀，得到第二种药物贮库层原料；
或者，所述的步骤(4)包括：
按质量比为1:4～6的比例将药物组合物和丙烯酸酯压敏胶混合均匀，得到第三种药物贮库层原料。
10.权利要求8-9任一项所述的一种复方丹参透皮吸收贴剂的制备方法，其特征是，所述的步骤(4)包括按质量比1:4～10取药物组合物和赋形剂，加入占药物组合物和赋形剂总质量3-10％的透皮吸收促进剂，制备得到药物贮库层原料，所述的赋形剂为热熔压敏胶、高分子水凝胶和丙烯酸酯压敏胶中的一种。
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