CN106109399B - 药物组合物及含有该药物组合物的凝胶剂和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及药物组合物及含有该药物组合物的凝胶剂和制备方法，所述药物组合物含有丹参素和薄荷醇，所述丹参素和薄荷醇的重量比为(0.1～2.0)：(0.05～1.5)，所述丹参素凝胶制剂包括以下质量百分数的组分：凝胶基质3～10％、甘油12～20％、药物组合物0.1～4％、壳寡糖1～3％、有机硅0.1～3％、防腐剂0.5～1％以及去离子水60～80％。本发明所述丹参素凝胶制剂具有优异的渗透性，能显著增加丹参素的经皮吸收量，且易于涂展，并具有良好的外观、透气性和优异的使用感，适于大力推广应用。

Description

药物组合物及含有该药物组合物的凝胶剂和制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及药物组合物及含有该药物组合物的凝胶剂
和制备方法。
背景技术
丹参素是从丹参中分离出来的亲水性物质，具有保护心肌、抑制血栓形成、护肝、抗炎、提高免疫力及改善微循环等药理作用。临床上主要用于治疗心血管疾病(如心肌梗死、动脉粥样硬化及高血压等)、皮肤病(如红斑性狼疮、硬皮病及银屑病等)及感染性疾病等。目前丹参素主要以丹参注射液、复方丹参制剂等剂型应用于临床。丹参素因半衰期短、生物利用度低等缺点，口服治疗效果不佳，为了提高丹参素的治疗效果及增加患者的顺应性，丹参素新型经皮给药剂型的研究与开发已备受学者的关注。丹参素的分子量较小，容易经皮吸收，因此适合开发成经皮给药剂型，国内外均有关于丹参素经皮给药制剂的研究，如丹参素纳米柔性脂质体、丹参凝胶剂等新剂型已被研究出来。
经皮给药制剂吸收的前提是药物穿过皮肤到达作用部位，但由于皮肤屏障的功能作用使得大部分药物难以透过皮肤达不到有效治疗浓度。因此如何增加经皮给药制剂的吸收是大家比较关注的一个问题。
中国专利申请201410083899.8公开了一种复方丹参凝胶剂的制备方法，步骤如下：(1)将卡波姆加入油相中，再加入纯水混合形成凝胶基质；(2)将无水乙醇、丙二醇、丙三醇和聚乙二醇酸甘油脂混合均匀即得到载药溶剂；(3)将丹参提取物加入载药溶剂中，5000-8000转高速乳化；(4)将药物乳化剂加入卡波姆凝胶中，继续以小于2000转的速度分散乳化，调节pH在7.5-8.5，制得含药凝胶剂；(5)将含药凝胶剂进行分装后、蒸汽灭菌，制得制剂成品。该凝胶成品对药物具有缓释的作用，且其易于涂布和清除。但该凝胶剂中丹参素的透皮吸收效果不好，丹参素难以达到有效的治疗浓度；且凝胶剂虽然易于涂抹但其紧贴感不足，其在使用过程中透气性较差，整体使用感较低。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种药物组合物及含有该药物组合物的凝胶剂和制备方法。
本发明提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有丹参素和薄荷醇，所述丹参素和薄荷醇的重量比为(0.1～2.0)：(0.05～1.5)。
优选地，所述丹参素和薄荷醇的重量比为1.0：0.5。
本发明还提供了一种含有上述药物组合物的丹参素凝胶剂，包括以下质量百分数的组分：凝胶基质3～10％、甘油12～20％、药物组合物0.1～4％、壳寡糖1～3％、有机硅0.1～3％、防腐剂0.5～1％以及去离子水60～80％。
优选地，所述的丹参素凝胶剂包括以下质量百分数的组分：凝胶基质6％、甘油15％、药物组合物1.5％、壳寡糖2％、有机硅2％、防腐剂0.5％以及去离子水65％。
优选地，所述的丹参素凝胶剂包括以下质量百分数的组分：凝胶基质3％、甘油12％、药物组合物0.15％、壳寡糖1％、有机硅1％、防腐剂0.5％以及去离子水65％。
优选地，所述的丹参素凝胶剂包括以下质量百分数的组分：凝胶基质10％、甘油20％、药物组合物3.5％、壳寡糖3％、有机硅3％、防腐剂0.5％以及去离子水55％。
优选地，所述凝胶基质由卡波姆、羧甲基纤维素钠以及羧甲基淀粉钠按1:(0.5～2):(0.5～1)的重量比组成。
优选地，所述凝胶基质由卡波姆、羧甲基纤维素钠以及羧甲基淀粉钠按1:0.6:0.8的重量比组成。
优选地，所述有机硅由黏度为0.1～0.5pa·s的二甲基硅油Ⅰ以及黏度为10～20pa·s的二甲基硅油Ⅱ按1:(0.6～0.8)的重量比组成。
优选地，所述有机硅由黏度为0.2pa·s的二甲基硅油Ⅰ以及黏度为13pa·s的二甲基硅油Ⅱ按1:0.6的重量比组成。
优选地，所述防腐剂为尼泊金丙酯。
相应地，本发明还提供了上述的丹参素凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
A)凝胶基质的制备：往卡波姆中加入1/2的去离子水配制成0.5～2wt％的卡波姆溶液，搅拌15～30min，加入盐酸，调节pH为2.0～3.0，继续搅拌1～2h后加入三乙醇胺调节pH为5.0～9.0，得卡波姆溶胶；取羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠溶于剩下的去离子水中，继续加入到上述卡波姆溶胶中，充分搅拌均匀，溶胀12～24h，即得凝胶基质；
B)往上述凝胶基质中加入药物组合物、壳寡糖、甘油、有机硅和防腐剂，真空搅拌10～30min，即得。
本发明提供一种丹参素凝胶制剂，其以卡波姆、羧甲基纤维素钠以及羧甲基淀粉钠三者复合形成的凝胶基质作为药物组合物载体，能够在增加丹参素的经皮吸收量的同时延长丹参素在皮肤中的滞留时间，对丹参素具有缓释的作用。
卡波姆凝胶虽易于涂展，但其紧贴感不足，按一定的比例加入羧甲基纤维素钠能增加卡波姆凝胶的粘度，通过调整卡波姆与羧甲基纤维素钠的用量比，使复合凝胶具有良好的紧贴感和涂展性；但该凝胶复合使用感欠缺，发明人发现在上述基础上加入一定量的羧甲基淀粉钠所制得的凝胶，其透明度有了显著的提高，同时使用后皮肤的清爽感也得到了大大的提升。
加入由不同黏度的二甲基硅油按一定的比例组成的有机硅，能促使凝胶中其它组份易于在皮肤上扩散成薄膜，并且可以保持皮肤的正常透气性，无粘稠感。
由于卡波姆在凝胶过程中容易产生泡沫，影响凝胶的整体质量。发明人发现在卡波姆溶胶制备过程中，先用酸稀释卡波姆的浓度，再经碱中和调节到适当的pH，经上述方法制得的凝胶成品其泡沫大大减少，有利于产品质量的提升。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
本发明中所述丹参素凝胶制剂具有优异的渗透性，能显著增加丹参素的经皮吸收量，延长丹参素在皮肤中的滞留时间，具有缓释的作用；其易于涂展，并具有良好的外观、透气性和优异的使用感，适于大力推广应用。
附图说明
图1为本发明丹参素凝胶制剂的外观示意图；
图2为丹参素标准曲线图；
图3为试验一中两种受试样品的Q-t回归曲线图。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明实施例1～3所述丹参凝胶剂的组成及其用量如下表1所示
表1 本发明实施例1～3所述丹参凝胶剂的配方组成
本发明实施例1～3所述凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
A)凝胶基质的制备：往卡波姆中加入1/2的去离子水配制成1wt％的卡波姆溶液，搅拌20min，加入盐酸，调节pH为2.3，继续搅拌1.5h后加入三乙醇胺调节pH为5.9，得卡波姆溶胶；取羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠溶于剩下的去离子水中，加入到上述卡波姆溶胶中，充分搅拌均匀，溶胀12h，即得凝胶基质；
B)往上述凝胶基质中加入药物组合物、壳寡糖、甘油、有机硅和防腐剂，真空搅拌25min，即得。
对比例1、一种丹参素凝胶剂
本发明对比例1所述丹参素凝胶制剂中有机硅为0.2pa.s的二甲基硅油Ⅰ，其余成分及其用量如实施例1。
制备方法参考本发明制备方法。
对比例1与实施例1的区别在于，去掉了二甲基硅油Ⅱ，增加了二甲基硅油Ⅰ的用量。
对比例2、一种丹参素凝胶剂
本发明对比例2所述丹参素凝胶制剂中有机硅为13pa.s的二甲基硅油Ⅱ，其余成分及其用量如实施例1。
制备方法参考本发明制备方法。
对比例2与实施例1的区别在于，去掉了二甲基硅油Ⅰ，增加了二甲基硅油Ⅱ的用量。
对比例3、一种丹参素凝胶剂
本发明对比例3所述丹参素凝胶制剂中所述凝胶基质由卡波姆、羧甲基纤维素钠以及羧甲基淀粉钠按1:0.1:0.8的重量比组成。
制备方法参考本发明制备方法。
对比例3与实施例1的区别在于，改变了凝胶基质中卡波姆、羧甲基纤维素钠以及羧甲基淀粉钠的配比。
对比例4、一种丹参素凝胶剂
按相同的步骤重复本发明所述制备方法，但是步骤A)中卡波姆溶胶的制备方法为：往卡波姆中加入1/2的去离子水配制成1wt％的卡波姆溶液，搅拌1.5h后加入三乙醇胺调节pH为5.9，得卡波姆溶胶。
对比例4与实施例1的区别在于，在制备卡波姆溶胶过程中，省去了加酸稀释卡波姆溶液步骤。
制备方法参考本发明制备方法。
对比例5、一种丹参素凝胶制剂
用氮酮替代薄荷醇，其余组分及其用量如实施例1。
制备方法参考本发明制备方法。
试验例一、体外经皮渗透试验
1仪器与材料
1.1受试物：本发明实施例1所述凝胶剂和对比例5所述凝胶剂。
1.2试验动物：SD大鼠，体质量(20±2)g，雌雄各半，购自广东药科大学实验动物中心。
2.试验方法
2.1丹参素标准曲线的制备：
精密量取丹参素钠母液适量，用生理盐水稀释成为500、250、175、100、50μg.mL-1的系列标准溶液，进样10μL，记录峰面积，以峰面积A与药物浓度C进行线性回归。回归方程：y＝6029.4x-12048.0(R2＝0.9997)，曲线图见图2。试验结果表明，丹参素在50～500μg.mL-1范围内有良好的线性关系。
2.2丹参素透皮累积渗透量Q的测定：
SD大鼠取下背部皮肤，除去皮肤的脂肪层，置于双室扩散池的中间，隔成两室，进行离体透皮扩散试验。皮肤角质层面向样品池，每组分别设置6个平行样品，取其平均值。实验时，接受池注入6.5mL接受液(生理盐水)，样品池注入1g凝胶，实验温度为(32.0±1.0)℃，振速为120r·min-1次，扩散面积为3.14cm2。在2、4、6、8、12、24h分别取样1.0mL(每次取样后补回恒温等量的生理盐水)，采用HPLC法检测两组样品的峰面积，并代入丹参素标准曲线，得出丹参素浓度C。
2.3结果
将上述得出的丹参素浓度C代入下面公式中，计算两组凝胶剂在各个时间点的丹参素透皮累积渗透量Q，以Q值为纵坐标，时间t为横坐标进行线性回归得出方程，其斜率即为透皮速率常数Jss/μg·cm-2·h-1，结果如表2～3所示。
式中，Q为第n个时间点的丹参素累积透过量，Cn为第n个时间点的药物浓度(μg·mL-1)，Ci为第i个时间点的药物浓度，A为扩散面积(cm2)。
表2实施例1与对比例5所述丹参素凝胶剂的平均累积透过量
注：各个时间点，实施例1组与对比例5组比较，**P<0.01。
表3实施例1与对比例5所述丹参素凝胶剂的Q-t回归方程
注：对比例5组以及实施例1组回归曲线图见图3。
结合上表以及图3可知，实施例1组的丹参素透皮累积渗透量Q随着时间的增加而增加。从趋势上来看，其在20～24h达到稳态，这说明实施例1凝胶剂对丹参素具有缓释的作用；实施例1组24h的丹参素透皮累积渗透量Q为175.6338μg·cm-2，透皮速率常数Jss为7.410μg·cm-2·h-1，表明本发明实施例1凝胶制剂具有优异的渗透性，能显著增加丹参素的经皮吸收量；与对比例5组相比，实施例1组在各个时间点的丹参素透皮累积透过量均有明显增加(p<0.01)，对比例5组24h的丹参素透皮累积渗透量Q为148.2851μg·cm-2，透皮速率常数Jss为5.750μg·cm-2·h-1，与实施例1组比有显著的差异，这说明与氮酮相比，薄荷醇更能促进丹参素的经皮吸收。
试验二、使用效果评价
取本发明实施例1～3以及对比例1～4所述凝胶剂，对其外观、涂展性以及使用时的紧贴感和透气性进行测试。测试结果如表4所示。
表4测试结果
由上表可知，本发明实施例1～3所述凝胶剂具有良好的外观，同时其易于涂展，使用时完全紧贴，无错位且肌肤的透气性好，适于推广应用。与实施例1相比，对比例1～4无论是在单一性能还是在综合性能上均有所降低。在外观方面，对比例1～4均有气泡产生，其中以对比例4所得凝胶剂具有较多的气泡，这表明先用酸稀释卡波姆的浓度，再经碱中和调节到适当的pH能大大减少气泡的产生。

Claims (7)

1.一种含有药物组合物的丹参素凝胶剂，其特征在于，由以下质量百分数的组分组成：
凝胶基质3～10％、甘油12～20％、药物组合物0.15～3.5％、壳寡糖1～3％、有机硅1～3％、防腐剂0.5％、去离子水余量；所述药物组合物为丹参素和薄荷醇，所述丹参素和薄荷醇的重量比为1.0：0.5；所述凝胶基质由卡波姆、羧甲基纤维素钠以及羧甲基淀粉钠按1:(0.5～0.8):(0.8～1)的重量比组成。
2.如权利要求1所述的丹参素凝胶剂，其特征在于，包括以下质量百分数的组分：凝胶基质6％、甘油15％、药物组合物1.5％、壳寡糖2％、有机硅2％、防腐剂0.5％、去离子水余量。
3.如权利要求2所述的丹参素凝胶剂，其特征在于，所述凝胶基质由卡波姆、羧甲基纤维素钠以及羧甲基淀粉钠按1:0.6:0.8的重量比组成。
4.如权利要求1或2所述的丹参素凝胶剂，其特征在于，所述有机硅由黏度为0.1～0.2pa·s的二甲基硅油Ⅰ以及黏度为10～13pa·s的二甲基硅油Ⅱ按1:(0.6～0.7)的重量比组成。
5.如权利要求4所述的丹参素凝胶剂，其特征在于，所述有机硅由黏度为0.2pa·s的二甲基硅油Ⅰ以及黏度为13pa·s的二甲基硅油Ⅱ按1:0.6的重量比组成。
6.如权利要求1或2所述的丹参素凝胶剂，其特征在于，所述防腐剂为尼泊金丙酯。
7.一种制备如权利要求1～6任一所述的丹参素凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)凝胶基质的制备：往卡波姆中加入1/2的去离子水配制成1wt％的卡波姆溶液，搅拌20min，加入盐酸，调节pH为2.3，继续搅拌1.5h后加入三乙醇胺调节pH为5.9，得卡波姆溶胶；取羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠溶于剩下的去离子水中，继续加入到上述卡波姆溶胶中，充分搅拌均匀，溶胀12h，即得凝胶基质；
B)往上述凝胶基质中加入药物组合物、壳寡糖、甘油、有机硅和防腐剂，真空搅拌25min，即得。
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