CN108670945A - 一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，该纳米凝胶制剂由预搭载药物0.001—10wt％、组分A液晶材料40—70wt％、组分B流变调节剂20—50wt％组成，本发明具有双缓释作用，能够极大提升药物的水溶性和脂溶性，并且有流变调节剂，可以使得该凝胶随温度提升凝胶的粘度也会显著提高，在皮肤温度下能保持较好的粘度，适用于经皮给药系统；形成的凝胶制剂能够在体内有较长的释放时间，能够显著提高药物在体内的吸收速率，提高药物的生物利用度。

Description

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法。

背景技术

凝胶剂是近年来兴起的一种药物新剂型，国外的研究较早、发展较快。国内发展从医院制剂起步，现已有多种凝胶剂获国家批文，展现出凝胶剂更多的优势效用。凝胶剂较常采用的给药途径是经皮给药、经口给药、眼部给药、鼻腔给药、阴道给药和直肠给药，不同的给药途径均能收到药物浓度高、作用时间持续的满意效果。凝胶剂具有吸收速度快、生物利用度高、良好的生物相容性、且质地均匀、易于涂展和洗除、可制作缓释控释制剂的特点。

国内现存较多的都是单相水溶性凝胶制剂，对于双相凝胶剂主要是以氢氧化铝为主的缓释凝胶制剂，Al(OH)₃作为凝胶基质，在医疗上，常用于治疗胃酸过多，也因其受酸碱影响较大，使用较为单一。且用法使用不当，还有很大的毒副作用。如：氢氧化铝少量在胃内转变为可溶性的氯化铝自胃肠道吸收，肾功能不全者可导致血中铝离子浓度升高。肾功能衰竭患者长期服用氢氧化铝，可引起铝中毒，出现精神症状，特别是对接受血液透析的患者，可产生透析性痴呆，表现为肌肉疼痛抽搐、神经质或烦躁不安、味觉异常、呼吸变慢以及极度疲乏无力等症状。

而在双层试剂领域，较多的双层试剂，在缓释作用方面，在不同的病灶起到的缓释作用达不到预期的效果。

公开号CN95192305的专利申请公开了一种“类脂—极性溶剂双层制剂”，该双层制剂是由至少50％的二半乳糖基二酰基甘油，其他的为极性类脂，该制剂作为药物、化妆品或食品中活性物质的载体。其制备方法为，将0.01—25％重量的得自谷物的半乳糖物质类脂物质与一定数量最高达100％重量的极性溶剂混合即可。

二半乳糖基二酰基甘油可用以下通式表示：

其中R₁和R₂可各自独立代表10—22个碳原子和0—4个双键的饱和或不饱和的脂肪酸基，或是氢；R₃是羟基或磺酸基。上述专利申请所述方案中，组分：二半乳糖基二酰基甘油和其他类脂物质，在极性溶剂相互溶合过程中，也能形成凝胶制剂，但是凝胶的层状液晶结构粘度高，造成其溶胀步骤极其慢，且其形成凝胶制剂粘度不受温度的变化而变化，在人体或其他生命体使用注射试剂其他用法时，要求的粘度也会有所不同，其改变能力低。就缓释方面，二半乳糖基二酰基甘油在体内可以降解，其每个类脂分子中的半乳糖单元都含有极性头基因，对脂质体制剂有稳定作用，注射后，在血液中存在时间较长，但缓释作用还是达不到预期的效果。

公开号CN201710330907的专利申请公开了一种“凝胶制剂及其制备方法”，该凝胶制剂以重量份1000份计包括如下组分：地衣聚筛蕊提取物100份；卡波姆11份；丁二醇200份；甘油160份；吐温10份；VE 0.25份；三乙醇胺1.2份；玫瑰精油1.5份；蒸馏水余量；该凝胶制剂对绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和痢疾杆菌都有一定的抑菌作用，对自由基有明显的清除作用。该制剂中的卡波姆(carbomer)，是以季戊四醇等与丙烯酸交联得到的丙烯酸交联树脂，是一类非常重要的流变调节剂，中和后的卡波是优秀的凝胶基质，有增稠、悬浮等重要用途，工艺简单，稳定性好，广泛应用于乳液、膏霜、凝胶中。但某些含氨基官能团药物，与卡波姆能形成水溶性的络合物，卡波姆与某些聚合物辅料，也能够形成pH依赖型的络合物。以卡波姆为基质形成凝胶也是不受温度的变化而变化的。

泊洛沙姆407为分子量大的固体产品，用作粘合剂、包衣材料等以制备片剂、胶囊剂、凝胶剂等，达到缓释、控释的目的，现已获得了较满意的效果。

泊洛沙姆其结构通式为：

本发明中所述的泊洛沙姆407，泊洛沙姆聚合物的胶凝温度与聚合物浓度有关，20％泊洛沙姆407在25℃转变成凝胶，这一浓度要比其他泊洛沙姆胶凝所需浓度低。

发明内容

本发明目的在于针对现有双层凝胶制剂的缓释作用不足，提供一种生物利用度高，毒副作用小的，且随温度变化具有双缓释作用的纳米凝胶制剂。

本发明另一个目的是提供上述以泊洛沙姆407基质的凝胶制剂的制备方法，该方法操作简单，生产成本低廉，且形成的凝胶贮存时间长，宜产业化生产。

具体技术方案如下：

该具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，主要由以下重量百分比的原料制备而成：由预搭载药物0.001-10wt％、组分A液晶材料40-70wt％、组分B流变调节剂20-50wt％组成。

其中所述预搭载药物为抗癌药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗炎药、心血管药物、止痛剂、麻醉剂、抗抑郁剂、诊断剂、造影剂中的一种或几种；所述液晶材料为磷脂、甘油酯和助溶剂按重量比6-10：1-4：0.5-1.5混合而成；所述流变调节剂为泊洛沙姆407。

本发明组成的凝胶制剂包封率高，粒径小，有益于机体的吸收与分布；在液晶材料中，将磷脂和甘油酯互用，能够形成具有磷脂双分子层的包衣结构，同时又不同于脂质体的液晶纳米粒，使药物在释放时具有了双缓释的作用；本发明在制备凝胶制剂过程中加入的流变调节剂，使得凝胶制剂在体内温度下，展现不同的粘度，促进药物的吸收。

优选的，本发明预搭载药物为抗癌药物；更优选地，所述抗癌药物紫杉醇。

优选的，所述液晶材料为磷脂、甘油酯和助溶剂按重量比8:2:1混合而成。

所示的磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、甘油磷脂酸至少一种。

优选后，所述磷脂为磷脂酰胆碱。

所述的甘油酯为单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯其中一种或几种。

优选后，所述的甘油酯为二油酸甘油酯。

所述的助溶剂选自三氯甲烷、乙醇、异丙醇、丙二醇、脂肪酸链中至少一种。

优选后，所述的助溶剂为乙醇。

其中一些实施例中，所述的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：预搭载药物0.001-5wt％、液晶材料50-70wt％、流变调节剂25-45wt％。

其中一些实施例中，所述的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：预搭载药物0.001-5wt％、液晶材料55-65wt％、流变调节剂30-40wt％。

本发明还提供了上述具有双缓释作用的纳米凝胶制剂的制备方法。

其具体技术方案如下：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1取所述的重量百分比的原料：磷脂、甘油酯、助溶剂与预搭载药物混合搅拌，使系统均相，搅拌维持0.5-1h，得到前体溶液；

S2向前体溶液加入适量水相进行高剪切分散，再将所得混合物进行高压均质，得到载药液晶纳米粒；

S3取所述的重量百分比的泊洛沙姆407，均匀加入到载药液晶纳米粒中，低速搅拌2-3h，温度控制在4±2℃，即得所述的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，密封，4℃保存。

本发明一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法具有以下优点和优良效果：

(1)本发明具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，以磷脂和甘油酯为液晶材料，形成的凝胶制剂具有双层缓释作用，在包封率上，双层磷脂能有效的对药物进行包封，使其不会出现药物析出的现象，在药物释放时，因双层缓释作用使药物释放均匀且长效，而且药物纳米凝胶制剂其粒径小、更有益于机体吸收。

(2)将流变调节剂添加在凝胶制剂中，使其在不同的温度下有不同的粘度；在药物贮存时，低温下凝胶制剂能够稳定长时间的保持一个粘度状态；在药物凝胶制剂使用时，无论是经皮注射还是其他用药方式，在进入体内后，制剂的粘度都会根据体内不同位置的不同温度发生变化，极大的促进了药物在体内的吸收。

本发明一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂具有良好的生物相容性、低毒性、局部惰性，与其他化学试剂良好的配伍性、增溶作用和延迟药物释放的特性。

附图说明

图1为液晶凝胶纳米粒粗分散体显微图。

图2为实施例4-9制得具有双缓释作用的纳米凝胶制剂累积释放效率比较图。

具体实施方式

下面将结合本发明中的附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

所述预搭载药物可以为抗癌药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗炎药、心血管药物、止痛剂、麻醉剂、抗抑郁剂、诊断剂、造影剂中的一种或几种；为更好的研究组成百分比含量的影响，以预搭载药物为紫杉醇、阿昔洛韦、阿司匹林为例进行分析。

实施例1

本实施例提供一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：

紫杉醇 10％

液晶材料 40％(磷脂：甘油：助溶剂＝6：1：0.5)

流变调节剂 50％

该具有双缓释作用的纳米凝胶制剂的制备方法如下：

S1按总重量的40％称取重量比为6：1：0.5的磷脂酰胆碱、二油酸甘油酯、乙醇与总重量的10％紫杉醇混合搅拌30min；

S2向S1所得前体溶液加入少量的水进行高剪切分散，再将所得混合物进行高压均质，得到载药液晶纳米粒；

S3再向S2混合溶液中加入总重量50％的泊洛沙姆407，缓慢搅拌2h，温度控制在4℃左右，使系统均匀，完全溶解，即得到该的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂。密封，4℃保存。

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为80％，一周内累积释放率为35％。

实施例2

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

紫杉醇 10％

液晶材料 40％(磷脂：甘油：助溶剂＝10：4：1.5)

流变调节剂 50％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为82％，一周内累积释放率为33％。

实施例3

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

紫杉醇 10％

液晶材料 40％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 50％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为86％，一周内累积释放率为30％。

实施例4

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

紫杉醇 10％

液晶材料 70％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 20％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察得到其包封率为89％，一周内累积释放率为29％。

实施例5

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

紫杉醇 5％

液晶材料 50％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 45％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为90％，一周内累积释放率为26％。

实施例6

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

紫杉醇 5％

液晶材料 70％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 25％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为93％，一周内累积释放率为23％。

实施例7

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

紫杉醇 5％

液晶材料 55％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 40％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为95％，一周累积释放率为21％。

实施例8

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

紫杉醇 5％

液晶材料 65％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 30％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为97％，一周内累积释放率为20％。

实施例9

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

紫杉醇 5％

液晶材料 60％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 35％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为98％，一周内累积释放率为18％。

实施例10

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

阿昔洛韦 5％

液晶材料 60％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 35％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为97％，一周内累积释放率为20％。

实施例11

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

阿昔洛韦 5％

液晶材料 70％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 25％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为92％，一周内累积释放率为24％。

实施例12

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

阿司匹林 5％

液晶材料 60％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 35％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为98％，一周内累积释放率为19％。

实施例13

本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于以下方面：

一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂及其制备方法，由以下重量百分比的原料制备而成：

阿司匹林 5％

液晶材料 50％(磷脂：甘油：助溶剂＝8：2：1)

流变调节剂 45％

对本实施例制备的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂释放效率进行考察，得到其包封率为91％，一周内累积释放率为25％。

应用例1

称取适量实施例9制备的双缓释作用的纳米凝胶制剂，用偏光显微镜观察得到图像，如图1所示。

应用例2

称取实施例9制得的带有杉醇的纳米凝胶制剂，配制成PTX-P407溶液，在无菌条件下配制，并在4℃下密封，贮存。

接种肿瘤的裸鼠5只，体重27g左右。首先准确称量每只裸鼠的实际体重，用游标卡尺测量小鼠的肿瘤体积，并给小鼠进行编号，分成两组，一组腹腔注射0.5mL的紫杉醇溶液，一组直接在瘤体所在皮下注射0.5mLPTX-P407溶液。给药后饲养一周，取出再称量小鼠的体重，并测量瘤体大小。

两种不同的给药途径对裸鼠的治疗效果表1所示，从肿瘤体积变化来看，PTX-P407和纯PTX都对肿瘤的生长具有抑制效果，而在肿瘤所在处皮下注射PTX-P407，对肿瘤的抑制效果更好，因为在注射PTX-P407时，部分溶胶进入到瘤体内部，其他则在瘤体的表层发生相变形成凝胶层，直接在瘤体部位缓慢的进行药物释放，这大大提高了药物的生物利用度，减少了被身体的代谢。给药前后两组的小鼠体重分别减少了23.2％和17.5％。

表1治疗效果表：

将实施例4、6对比，实施例6的液晶材料相同，载药量相对较少，其包封率更好、一周累积释放率更低，说明是加入的流变调节剂对凝胶的性能的良好影响；在改变液晶材料和流变调节剂的用量，如实施例4-9对比得到如图2所示的累积释放率对比图，最后在不同的剂量下，得到最优的载药量、液晶材料和流变调节剂的组成分别为5％、60％和35％；由实施例8-13可以看出，在使用抗肿瘤药、抗病毒药和抗炎药时，依然是在预搭载药、液晶材料、流变调节剂为最优选时药物的包封率高、缓释效率好，而紫杉醇为预搭载药物时，其包封率与缓释效率是最为优选的。

根据实施例1-9所得数据可以看出，凝胶制剂的液晶材料比例在8:2:1时，包封率和缓释效果是更好的，最高的包封率可达98％，一周缓释效率可达18％；本发明具有双缓释作用的凝胶制剂能够有效的使所载药物进入体内后起到很好的缓释效果，提高药物的吸收速率和生物利用度，应用例2中的小鼠瘤体积减小可以看出：同剂量的药物在使用本发明的凝胶制剂时起到的抑制效果更高。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，其特征在于，由预搭载药物0.001-10wt％、组分A液晶材料40-70wt％、组分B流变调节剂20-50wt％组成；其中所述预搭载药物为抗癌药物、抗病毒药物、抗菌剂、抗炎药、心血管药物、止痛剂、麻醉剂、抗抑郁剂、诊断剂、造影剂中的一种或几种；所述液晶材料为磷脂、甘油酯和助溶剂按重量比6-10：1-4：0.5-1.5混合而成；所述流变调节剂为泊洛沙姆407。

2.根据权利要求1所述的一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，其特征在于，所述的磷脂为磷脂酰胆碱。

3.根据权利要求1所述的一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，其特征在于，所述的甘油酯为二油酸甘油酯。

4.根据权利要求1所述的一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，其特征在于，所述的助溶剂为乙醇。

5.根据权利要求1所述的一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，其特征在于，是由以下重量百分比的原料制备而成：预搭载药物0.001-5wt％、液晶材料50-70wt％、流变调节剂25-45wt％。

6.根据权利要求5所述的一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，其特征在于，是由以下重量百分比的原料制备而成：预搭载药物0.001-5wt％、液晶材料55-65wt％、流变调节剂30-40wt％。

7.权利要求1-6中任一项所述的一种具有双缓释作用的纳米凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1取所述的重量百分比的原料：磷脂、甘油酯、助溶剂与预搭载药物混合搅拌，使系统均相，搅拌维持0.5-1h，得到前体溶液；

S2向前体溶液加入适量水相进行高剪切分散，再将所得混合物进行高压均质，得到载药液晶纳米粒；

S3取所述的重量百分比的泊洛沙姆407，均匀加入到载药液晶纳米粒中，低速搅拌2-3h，温度控制在4±2℃，即得所述的具有双缓释作用的纳米凝胶制剂，密封，4℃保存。