JP5191988B2 - エステル化レシチンを用いたナノリポソーム及びその製造方法、及びこれを含む皮膚疾患の予防又は治療用組成物 - Google Patents
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Description
本発明の1つの目的は、エステル化レシチンを含有するリポソーム膜と該リポソーム膜の内部空間に内包された1以上の生理活性成分とを含むナノリポソームを提供することにある。本発明によれば、水又はアルコールによく分散し、親水性と疎水性の両方を有するエステル化レシチンを用いることによって脂質二重層膜を形成すれば、コエンザイムQ10又は上皮細胞成長因子のような機能性物質を含有するナノリポソーム溶液を低温でも製造することができ、このように製造されたナノリポソームは長期安定性及び均一性を有するので、優れた保湿性及び浸透性を有する化粧品、皮膚疾患治療薬などの皮膚用組成物の原料として使用できる。
レシチンを有機酸と反応させてエステル化レシチンを製造する第1工程;
上記エステル化レシチンと1以上の生理活性成分とを溶媒に溶解させる第2工程;及び
生成された溶液を分散させ、ナノメートルサイズのリポソームを得る第3工程;を含むナノリポソームの製造方法を提供する。
本発明の別の側面は、エステル化レシチンを含有するリポソーム膜と該リポソーム膜内部空間に内包された上皮細胞成長因子を含むナノリポソームと、抗炎症活性を有する1以上の天然抽出物とを含む皮膚疾患の予防又は治療用組成物を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
<実施例1>
テトラヒドロフラン溶媒200gを70℃の温度に加熱し、そこに水素化飽和炭化水素レシチン31gを添加し、溶解させた。レシチンを明らかに溶解させた後、混合物に無水リンゴ酸3gを添加して溶解させた。無水リンゴ酸を明らかに溶解させた後、そこに触媒としてトリエチルアミン0.5gを添加し、還流下で3時間を超えて反応を持続させた。反応を完了させた後、生成された混合物を45℃、真空下で乾燥して白色粉末形態のエステル化レシチンを得た。
無水リンゴ酸の代わりに無水酢酸2.5gを使用することを除いては、実施例1と同様の方法でエステル化レシチンを合成した。
<実施例3>
1)油相溶液の製造
エタノール110gに、エステル化レシチン15g、水素化飽和炭化水素レシチン15g、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(MCT)200g、ジエチルアミンセチルホスフェート10g及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)0.5gを添加し、混合物を約40℃に加熱し、撹拌しながら溶かした。次いで、溶解された混合物を室温に冷却して油相溶液を得た。
2)水相溶液の製造
Na−EDTA0.5g、アスコルビルホスフェートナトリウム(NAP)1g、及びEGF2.0gを室温で撹拌しながら、水650gに溶かして、水相溶液を得た。
3)油相溶液と水相溶液との混合
上記で得た水相溶液を、製造した油相溶液に添加し、混合物をホモミキサーで5分を超えて十分に撹拌して均一な混合物を得た。
4)ナノリポソーム製造
上記で得た均一の混合物を、マイクロフルイダイザーに1,000psiを超える圧力下で1回以上通過させ、ナノメートルサイズのリポソームに分散させることによって、ナノリポソーム溶液を製造した。通過工程の温度条件は、冷却水で室温より低い温度に冷却した。
EGF2.4gを使用することを除いては、実施例3と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
エステル化レシチン30gを使用することを除いては、実施例3と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
アニオン性界面活性剤のジエチルアミンセチルホスフェートの代わりにベタイン系両親媒性界面活性剤のラウリルベタイン10gを使用することを除いては、実施例3と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
水素化飽和炭化水素レシチン及びジエチルアミンセチルホスフェートをいずれも使用せず、エステル化レシチン50gを使用することを除いては、実施例3と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
1)油相溶液の製造
エタノール110gに、エステル化レシチン15g、水素化飽和炭化水素レシチン15g、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(MCT)200g、ジエチルアミンセチルホスフェート10g、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)0.5g、及びコエンザイムQ10 10gを添加し、混合物を約40℃に加熱し、撹拌しながら溶かした。次いで、溶解された混合物を室温に冷却して油相溶液を得た。
2)ナノリポソームの製造
実施例3と同じ方法によって、水相溶液を製造し、その水相溶液と上記のとおり製造した油相溶液とを混合し、混合物をナノメートルサイズに分散させてナノリポソーム溶液を製造した。
水素化飽和炭化水素レシチンを使用せず、エステル化レシチン30gを使用することを除いては、実施例7と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
ジエチルアミンセチルホスフェートに代えてベタイン系両親媒性界面活性剤ラウリルベタイン10gを使用することを除いては、実施例7と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
水素化飽和炭化水素レシチン及びジエチルアミンセチルホスフェートをいずれも使用せず、エステル化レシチン50gを使用することを除いては、実施例7と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
1)エタノール110gに、エステル化レシチン15g、水素化飽和炭化水素レシチン15g、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(MCT)200g、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)0.5g、及びコエンザイムQ10 10gを添加し、混合物を約50℃に加熱し、撹拌しながら溶かした。次いで、溶解された混合物を室温に冷却した。
2)蒸留水10gにEGF2.4gを溶かし、得られた溶液を上記工程1)で製造した溶液に添加した。
3)ホモミキサーを使用して、上記工程2)で製造した混合溶液を10分を超えて十分に撹拌した。
4)上記工程3)で製造した溶液を、1,000psiを超える圧力下でマイクロフルイダイザーを通過させた。
5)ホモミキサーで撹拌しながら、上記工程4)で製造した溶液をNa−EDTA0.5g、及びアスコルビルホスフェートナトリウム1gを含有する水650gに添加した。
6)添加後、混合物を約10分を超えて十分に撹拌した。
7)上記工程6)で製造した溶液を、マイクロフルイダイザーを1回以上通過させて、二重層のナノリポソーム溶液を得た。
水素化飽和炭化水素レシチンを使用せず、エステル化レシチン35gを使用することを除いては、実施例11と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
水素化飽和炭化水素レシチンを使用せず、エステル化レシチン50gを使用することを除いては、実施例11と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
1)エタノール110gに、ジエチルアミンセチルホスフェート1g、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(MCT)200g、エステル化レシチン10g、ブチル化ヒドロキシトルエン0.5g、及びコエンザイムQ10 10gを添加し、混合物を室温で激しく撹拌しながら溶かして、油相溶液を得た。
2)蒸留水10gにEGF2.3gを溶かし、得られた溶液を上記工程1)で製造した溶液に添加した。
3)ホモミキサーを用いて、上記工程2)で製造した混合溶液を10分を超えて十分に撹拌した。
4)上記工程3)で製造した溶液を、1,000psiを超える圧力下でマイクロフルイダイザーを通過させた。
5)ホモミキサーで撹拌しながら、上記工程4)で製造した溶液を、Na−EDTA0.5g、及びアスコルビルホスフェートナトリウム1gを含有する水650gに添加した。
6)添加後、混合物を約10分を超えて十分に撹拌した。
7)上記工程6)で製造した溶液を、マイクロフルイダイザーを1回以上通過させて、二重層のナノリポソーム溶液を得た。
ジエチルアミンセチルホスフェートの代わりにアスコルビルホスフェートナトリウム1gを使用することを除いては、実施例14と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
ジエチルアミンセチルホスフェートの代わりにアニオン性界面活性剤のトリエチルアミンココニルグルタミンナトリウム(MIAMI CT130) 1gを使用することを除いては、実施例14と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
ジエチルアミンセチルホスフェートの代わりにベタイン系両親媒性界面活性剤のラウリルアミンプロピルベタイン1gを使用することを除いては、実施例14と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
エステル化レシチンを使用せず、水素化飽和炭化水素レシチン30gを使用することを除いては、実施例7と同様の方法でナノリポソーム溶液を製造した。
<実施例18>
実施例3で製造したナノリポソーム溶液5mLを、大韓民国特許公開公報第10−2005−0058635号の実施例2に従って製造したツバキ抽出物含有栄養ローション基剤95gに添加した。次いで、混合物を室温で20分撹拌し、皮膚疾患の予防又は治療用組成物を得た。
実施例3で製造したナノリポソーム溶液5mLを、大韓民国特許公開公報第10−2006−0025423号の処方例1に従って製造したヤドリギ抽出物含有栄養ローション基剤95gに添加した。次いで、混合物を室温で20分撹拌し、皮膚疾患の予防又は治療用組成物を得た。
<安定性試験>
上記実施例8(エステル化レシチンだけを使用した場合)、実施例7(エステル化レシチン及び水素化飽和炭化水素レシチンを使用した場合)、及び比較例(水素化飽和炭化水素レシチンだけを使用した場合)でそれぞれ製造したナノリポソーム溶液の平均粒径及び室温で長期間保存したことによるゲル化現象を比較し、その結果を下記表1に示した。また、溶液中で粒子間の粒径差によってより大きな粒子上に物質が沈着されることによって、粒子が成長するメカニズムの一つであるオストワルド熟成(Ostwald ripening)現象の発生を確認するため観察を行った(文献[Ostwald, Z Phys. Chem. (34), 1900, 495-5031]参照)。
リポソーム溶液を長期間保存すれば、一般的に凝集現象によりゲル化現象が起こる。従って、ゲル化した溶液を再度撹拌しても再度分散・溶解されない時点によってゲル化時点を決定した。
上記実施例8で製造した、本発明に従ってエステル化レシチンだけを使用して製造したEGF(水相)/コエンザイムQ10(油相)の二重層膜を有するナノリポソーム溶液の紫外線/可視光線領域での吸光度と透過度を測定し、それぞれ図1及び図2に示した。
図1及び図2に示されるように、400nm〜700nmの波長領域の可視光線は実質的に散乱も吸収もされなかった。これは、製造したナノリポソーム溶液が非常に透明で、リポソームの大きさも非常に均一であったことを示す。
上記実施例8で製造した二重層膜を有するナノリポソーム溶液の粒径分布を測定し、その結果を図3に示した。
図3に示されるように、狭い範囲内でナノリポソーム粒子が分布することが分かる。これは、製造したナノリポソーム溶液が非常に透明で、リポソームの大きさも非常に均一であったことを示す。
EGFがナノリポソーム化され、当該ナノリポソームが化粧品に分散された場合のEGFの安定性を比較するために、EGF10mMのリン酸緩衝溶液(pH7.4)、実施例3のEGFナノリポソーム溶液及び実施例18のEGFナノリポソームが分散された組成物を40℃、75%RHの苛酷条件下で3カ月間保存し、相対安定性を比較した。ELISA法を利用して残留含量を分析した。その結果を下記表2に示す。表2に示されるように、ナノリポソームに内包されたEGFの安定性は、緩衝溶液に比べて有意に増加しており、製剤化した組成物におけるEGF安定性はさらに上昇した。
放射線(59.4Gy)治療に33回供され、それによって放射線治療後に皮膚に深刻な炎症が発生した(図4の左側カラム)口腔癌患者に、実施例18で製造した組成物を1日2回、約1.5ヶ月(2006.2.28〜2006.4.17)患部全体が覆われるように塗布した。組成物の投与期間中、患部を毎日観察したところ、投与後5日目に患部の炎症が有意に緩和され始めた。10日後には患部の肌色が変わり始め、約1ヶ月後には患部がほとんど正常の皮膚まで回復した(図4参照)。
皮膚に深刻な炎症が発生した喉頭癌患者2人に、実施例18で製造した組成物を1日2回、それぞれ約1ヶ月(2006.3.29〜2006.4.17)及び約1週間(2006.4.11〜2006.4.18)患部全体が覆われるように塗布した。投与期間中、患部を毎日観察したところ、それぞれ、約1ヶ月及び約1週後には患部がほとんど正常の皮膚まで回復した(図4参照)。
また、本発明の皮膚疾患の予防又は治療用組成物はナノリポソームに内包された上皮細胞成長因子を含むことによって、優れた皮膚浸透促進効果及び良好な医学的安定性を示す。さらに、リポソーム製造に使用されるエステル化レシチンはさらなる保湿効果を提供することができるので、皮膚疾患の治癒に有利である。皮膚疾患は、通常熱傷、傷などの創傷から発生するか、又は癌患者に対する放射線治療によって発生する。従って、創傷部位に保湿効果を提供する上記エステル化レシチンはより良い皮膚疾患治療効果を示すことができる。さらに、上記エステル化レシチンは皮膚軟化効果及び皮膚浸透の促進効果を提供することによって、上皮細胞成長因子及び天然抽出物の皮膚浸透を促進させる。さらに、本発明の組成物は、エステル化レシチンをリポソーム膜に含有させて製造したナノリポソームを含むことによって、活性成分を高温(70℃以上)に加熱して分散させること、不安定性及び不均一性などの従来の問題を解決することができる。
Claims (15)
- エステル化レシチンを含有するリポソーム膜と、該リポソーム膜の内部空間に内包された1以上の生理活性成分とを含むナノリポソームであって、前記エステル化レシチンは、水素化飽和炭化水素レシチンと有機酸との反応生成物であることを特徴とする、前記ナノリポソーム。
- 生理活性成分が、コエンザイムQ10及び上皮細胞成長因子からなる群から選択される1以上である、請求項1に記載のナノリポソーム。
- 有機酸が、無水酢酸、無水リンゴ酸、無水乳酸、無水グリコール酸、無水クエン酸及び無水シュウ酸からなる群から選択される、請求項1に記載のナノリポソーム。
- 水素化飽和炭化水素レシチン、アニオン性界面活性剤、トリグリセリド系有機化合物、軟化剤、キレート剤及びベタイン系両親媒性界面活性剤からなる群から選択される1以上をさらに含む、請求項1に記載のナノリポソーム。
- ナノリポソームの製造方法であって:
水素化飽和炭化水素レシチンを有機酸と反応させてエステル化レシチンを製造する第1工程;
該エステル化レシチン及び1以上の生理活性成分を溶媒に溶解させる第2工程;並びに
生成された溶液を分散させてナノメートルサイズのリポソームを得る第3工程;
を含む、方法。 - 生理活性成分が、コエンザイムQ10及び上皮細胞成長因子からなる群から選択される1以上である、請求項5に記載の方法。
- 第2工程が、
エステル化レシチン及びコエンザイムQ10を有機溶媒に溶解させて油相溶液を製造する工程;
上皮細胞成長因子を水性溶媒に溶解させて水相溶液を製造する工程;並びに
油相溶液と水相溶液とを混合する工程;
を含む、請求項6に記載の方法。 - 第2工程が、20〜60℃の温度で遂行される、請求項5に記載の方法。
- エステル化レシチンを含有するリポソーム膜と該リポソーム膜の内部空間に内包された上皮細胞成長因子を含むナノリポソームと、抗炎症活性を有する1以上の天然抽出物とを含む、皮膚疾患の予防又は治療用組成物であって、前記エステル化レシチンは、水素化飽和炭化水素レシチンと有機酸との反応生成物であることを特徴とする、前記皮膚疾患の予防又は治療用組成物。
- ナノリポソームが、コエンザイムQ10、レチノール、レチナール、レチニルパルミテート、レチノイン酸、アスコルビン酸、アスコルビルホスフェート又はそれらの塩、及びアスコルビルパルミテートからなる群から選択される1以上の抗酸化剤をさらに内包する、請求項9に記載の組成物。
- 天然抽出物が、ツバキ、ヤドリギ、楡根白皮、ユリ、カラスビシャク、シラン、芍薬、ニュウコウ、知母、タラノキの樹皮、地黄、山薬、山茱萸、茯苓、牧丹皮、ゴミシ、クサスギカラス、麥門冬、貝母、キョウニン、半夏、桔梗、コガネバナ及び黄連からなる群から選択される1以上の天然物からの抽出物である、請求項9に記載の組成物。
- 天然抽出物が、ツバキ又はヤドリギからの抽出物である、請求項9に記載の組成物。
- リポソーム膜が、エステル化レシチンに加えて、水素化レシチン、セラミド、又はそれらの混合物を含む、請求項9に記載の組成物。
- 有機酸が、酢酸、リンゴ酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、シュウ酸、又はそれらの無水物である、請求項9に記載の組成物。
- ナノリポソームが、アニオン性界面活性剤、トリグリセリド系有機化合物、軟化剤、キレート剤及び両親媒性界面活性剤からなる群から選択される1以上をさらに含む、請求項9〜13のいずれかに記載の組成物。
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