CN113876713B - 一种阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体及其制备方法，所述阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体包括阿莫西林钠、克拉维酸钾、磷脂类化合物、胆固醇、透明质酸钠。本发明将阿莫西林钠克拉维酸钾制成脂质体，具有缓释作用，使得药效更加持久；通过优选空白脂质体材料，筛选其比例，提高了载药脂质体的包封率和载药量；另外优化制备方法，将透明质酸钠分步骤加入，提高了药物的包封率和稳定性，降低了有关物质的含量和脂质体的渗漏率。

Description

一种阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体及其制备方法。
背景技术
阿莫西林克拉维酸钾属于抗感染药物。阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大广谱β内酰胺酶抑制作用，两者合用，可保护阿莫西林免遭β内酰胺酶水解。
中国专利CN101804051B公开了一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，由阿莫西林钠、克拉维酸钾、脂质体载体、冻干支持剂和任选存在的抗氧剂组成，其中的脂质体载体为蛋黄磷脂酰肌醇和牛胆酸钠。但是其经过水化复溶后，脂质体的包封率最高斤达到89.8％，包封率较低可能出现了渗漏情况。
中国专利CN101623259B公开了一种阿莫西林脂质体固体制剂，通过一定量的蛋黄卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠、吐温80和活性成分阿莫西林的组合，采用薄膜分散技术制成阿莫西林脂质体，然后再和一定的辅料混合制成各种固体制剂，但是薄膜分散法制得的脂质体可能会出现包封率低、粒径不均一等情况，难以产业化生产。
发明内容
克服了现有技术的不足，本发明提供了一种阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体，通过筛选载药材料的种类、优化其比例以及制备方法，解决了阿莫西林容易被水解的问题，提高了脂质体的包封率和载药量，降低了有关物质含量和脂质体的渗漏率，有效提高稳定性，适用于工业生产。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体，包括阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体包括阿莫西林钠、克拉维酸钾、空白脂质体，所述各组分以重量比计算如下：
阿莫西林钠 20-70重量份
克拉维酸钾 10重量份
空白脂质体 90-130重量份。
进一步的，所述空白脂质体包括磷脂类化合物、胆固醇、透明质酸钠。
所述磷脂类化合物、胆固醇、透明质酸钠按重量份计算为：
磷脂类化合物 40-60重量份
胆固醇 30-40重量份
透明质酸钠 20-30重量份。
优选的，阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体中各组分以重量比计算为：
Figure BDA0003369722070000021
其中，所述的磷脂类化合物为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、缩醛磷脂、鞘磷脂、鞘糖脂中的至少一种。
进一步的，所述的磷脂类化合物为鞘磷脂和磷脂酰肌醇的组合。
更进一步的，所述鞘磷脂和磷脂酰肌醇的重量份比为2:1。
特别的，上述石阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体具有缓释作用，所述的石阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体可与药学上可接受的辅料制成缓释制剂，可以增强缓释制剂的释放效果。
本发明的第二个目的在于提供一种制备上述阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取磷脂类化合物、胆固醇、部分透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝4.5-5.5的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、部分透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
优选的，上述制备方法具体包括以下步骤：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、胆固醇、1/2处方量的透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、1/2处方量的透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明将阿莫西林钠克拉维酸钾制成脂质体作为中间体，具有缓释作用，使得药效更加持久；
(2)本发明通过优选空白脂质体材料，筛选其比例，提高了载药脂质体的包封率和载药量；
(3)本发明优化制备方法，通过将透明质酸钠分步骤加入的方式，意外的发现，透明质酸钠不仅可以作为载药材料，提高了药物的包封率，还可以作为稳定剂，降低了有关物质的含量和脂质体的渗漏率，提高了稳定性，适于工业生产。
附图说明
图1体外累积释放度图
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体
Figure BDA0003369722070000031
制备方法：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、胆固醇、1/2处方量的透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、1/2处方量的透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
实施例2阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体
Figure BDA0003369722070000041
制备方法：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、胆固醇、1/2处方量的透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、1/2处方量的透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
实施例3阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体
Figure BDA0003369722070000042
制备方法：
(1)取处方量的鞘糖脂、磷脂酰甘油、胆固醇、1/2处方量的透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、1/2处方量的透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
实施例4阿莫西林钠克拉维酸钾缓释片(250片)
Figure BDA0003369722070000051
制备方法：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、胆固醇、1/2处方量的透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、1/2处方量的透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
(4)步骤(3)所得脂质体真空减压干燥，加入填充剂，常规湿法制粒制成片剂。
实施例5阿莫西林钠克拉维酸钾缓释片(250片)
Figure BDA0003369722070000052
制备方法：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、胆固醇、1/2处方量的透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、1/2处方量的透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
(4)步骤(3)所得脂质体真空减压干燥，加入填充剂、缓释材料，常规湿法制粒制成片剂。
对比实施例1阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体
Figure BDA0003369722070000061
制备方法：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、胆固醇、1/2处方量的透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、1/2处方量的透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
对比实施例2阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体
Figure BDA0003369722070000062
制备方法：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、1/2处方量的透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、1/2处方量的透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
对比实施例3阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体
Figure BDA0003369722070000063
Figure BDA0003369722070000071
制备方法：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、胆固醇溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
对比实施例4阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体
Figure BDA0003369722070000072
制备方法：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、胆固醇、透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
对比实施例5阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体
Figure BDA0003369722070000073
制备方法：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、胆固醇溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
验证实施例
1.包封率
包封率是指包入脂质体的药物量占体系总药量的百分比，
包封率＝(脂质体中包封的药物量/投入总药量)×100％
＝(投入总药量-未包入脂质体内的游离药物量)/投入总药量×100％
采用葡聚糖凝胶、超速离心法、透析法等分离方法将溶液中游离药物和脂质体分离，分别测定，计算包封率。
表1实施例与对比实施例脂质体的包封率(％)
包封率(％)
实施例1 96.47
实施例2 96.02
实施例3 95.15
对比实施例1 85.73
对比实施例2 84.81
对比实施例3 78.15
对比实施例4 92.03
对比实施例5 79.28
由表1对脂质体的包封率测定得知，本发明所保护的技术方案制备而成的脂质体包封率均在95％以上，实施例1和实施例2脂质体的包封率高达96.47％和96.02％；而对比实施例脂质体的包封率普遍较低。
2.载药量
载药量系指微囊、微球中所含药物的质量百分数。
载药量＝脂质体中所含药物的量/载药脂质体的总量×100％
表2实施例与对比实施例脂质体的载药量
Figure BDA0003369722070000081
Figure BDA0003369722070000091
由表2得知，本发明实施例1-3的载药量较高，尤其是实施例1可达71.41％，在后续制备成制剂时，使用本发明实施例的方案可以节约药品。
3.渗漏率
渗漏率是指脂质体在贮藏一段时间后，渗漏到介质中的药物量与贮藏前脂质体中包封的药量指比，是脂质体稳定性的一个评价指标，测定方法同包封率方法。
渗漏率(％)＝(贮藏后渗漏到介质中药物量/贮藏前脂质体中包封的药物量)×100％
表3实施例与对比实施例脂质体的渗漏率(％)
Figure BDA0003369722070000092
Figure BDA0003369722070000101
由表3得知，本发明实施例脂质体渗漏率较低，稳定性较好；而对比实施例脂质体的渗漏率普遍偏高，尤其是实施例3-4渗漏率较高。
4.有关物质
照高效液相色谱法(通则0512)测定，临用新制。
供试品溶液：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林(按C16H19N3O5S计)2mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中约含阿莫西林(按C16H19N3O5S计)40μg的溶液。
系统适用性溶液：取阿莫西林克拉维酸系统适用性对照品，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含2.5mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0)为流动相A，以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0)-乙腈(20：80)为流动相B；先以流动相A-流动相B(98：2)等度洗脱，待阿莫西林洗脱完毕后立即按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为230nm；进样体积20μl。
Figure BDA0003369722070000102
Figure BDA0003369722070000111
系统适用性要求：阿莫西林峰的保留时间约为10分钟，系统适用性溶液色谱图应与标准图谱一致。
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液两个主峰面积和的1.25倍(2.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液两个主峰面积和的3.5倍(7.0％)，小于对照溶液两个主峰面积和0.05倍的峰忽略不计。
(加速试验条件：温度40℃±2％，相对湿度：75％±5％)
表4实施例与对比实施例有关物质含量(％)
Figure BDA0003369722070000112
Figure BDA0003369722070000121
由表4得知，本发明实施例有关物质含量低，明显低于对比实施例，尤其是实施例3-4技术方案有关物质含量偏高，不合格，说明透明质酸钠的加入可以降低有关物质含量，提高稳定性。
5.体外累计释放度
参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)测定。
市售制剂：市售阿莫西林克拉维酸钾片(7:1)(鲁南贝特制药有限公司)
表5实施例体外累计释放度实验
Figure BDA0003369722070000122
表5得知，本发明实施例4脂质体制剂具有缓释作用，可以缓慢释放有效成分，达到长效消炎的作用，实施例5脂质体制剂配方中还加入了缓释材料，更有利于有效成分的缓慢释放，药效更持久长效，因此利用本发明技术方案制备阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体作为中间体再制备成缓释制剂，可以起到长效释放的效果。

Claims (5)

1.一种阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体，其特征在于，所述阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体包括阿莫西林钠、克拉维酸钾、空白脂质体，各组分以重量份计算如下：
阿莫西林钠 20-70重量份
克拉维酸钾 10重量份
空白脂质体 90-130重量份，
所述空白脂质体包括磷脂类化合物、胆固醇、透明质酸钠，其中，磷脂类化合物为鞘磷脂和磷脂酰肌醇的组合，鞘磷脂和磷脂酰肌醇的重量份比为2:1，所述磷脂类化合物、胆固醇、透明质酸钠按重量份计算为：
磷脂类化合物 40-60重量份
胆固醇 30-40重量份
透明质酸钠 20-30重量份，
透明质酸钠分步骤加入制备阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体，其中部分透明质酸钠先与磷脂类化合物、胆固醇混合制备空白脂质体膜，剩余透明质酸钠与阿莫西林钠、克拉维酸钾以及空白脂质体膜合并得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
2.根据权利要求1所述的阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体，其特征在于，各组分以重量份计算为：
阿莫西林钠 70重量份
克拉维酸钾 10重量份
磷脂类化合物 60重量份
胆固醇 40重量份
透明质酸钠 30重量份；
或，
阿莫西林钠 70重量份
克拉维酸钠 10重量份
鞘磷脂 26.7重量份
磷脂酰肌醇 13.3重量份
胆固醇 30重量份
透明质酸钠 20重量份。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体，其特征在于，所述阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体可与药学上可接受的辅料制成制剂。
4.一种制备权利要求1-2任意一项所述的阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取磷脂类化合物、胆固醇、部分透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝4.5-5.5的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、部分透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为6.5-8.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
5.根据权利要求 4所述的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)取处方量的鞘磷脂、磷脂酰肌醇、胆固醇、1/2处方量的透明质酸钠溶于乙醇，减压旋蒸去除有机溶剂，减压真空干燥制备空白脂质体膜；
(2)向步骤(1)空白脂质体膜中加入pH＝5.0的酒石酸缓冲液，形成胶态，微孔过滤；
(3)向步骤(2)中加入阿莫西林钠、克拉维酸钾、1/2处方量的透明质酸钠，并用硫酸铵缓冲液调节pH为7.0，得到阿莫西林钠克拉维酸钾脂质体。
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