CN101804051B - 一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，由阿莫西林钠、克拉维酸钾、脂质体载体、冻干支持剂和任选存在的抗氧剂组成，其中所述的脂质体载体为蛋黄磷脂酰肌醇和牛胆酸钠。本发明的脂质体注射剂具有良好的制剂稳定性，冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶后，脂质体同样保持良好的包封率。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗生素脂质体制剂，具体地说涉及一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大广谱β内酰胺酶抑制作用，两者合用，可保护阿莫西林免遭β内酰胺酶水解。本品的抗菌谱与阿莫西林相同，且有所扩大。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用，对某些产β内酰胺酶的肠肝菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。本品对耐甲氧西林葡萄球菌及肠杆菌属等产染色体介导I型酶的肠杆菌科细菌和假单胞菌属无作用。适用于1.上呼吸道感染：鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。2.下呼吸道感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染。3.泌尿系统感染：膀胱炎、尿道炎、肾盂肾炎、前列腺炎、盆腔炎、淋病奈瑟菌尿路感染。4.皮肤和软组织感染：疖、脓肿、蜂窝织炎、伤口感染、腹内脓毒病等。5.其他感染：中耳炎、骨髓炎、败血症、腹膜炎和手术后感染。
中国专利CN101647779A公开了一种新注射用阿莫西林钠克拉维酸钾复方粉针剂及其制备技术，同样没有对活性成分没有采取任何保护措施，稳定性较差，复溶后澄清度差。
发明内容
普通工艺所制备的该注射剂，物理和化学稳定性差，长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来毒副作用，给临床使用留下了隐患。如果能够筛选一些特定辅料和制备工艺，增加本品的稳定性，将会给临床使用带来很大的安全性。本着此意，本发明人通过查阅大量的文献资料和进行艰苦的试验筛选论证，最终完成了本发明。
制备脂质体注射剂常用的膜材料为磷脂和附加剂，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。常用附加剂的膜材料有胆固醇、、牛胆酸钠、十八胺、磷脂酸。用于制备脂质体注射剂的膜材料还有磷脂酰乙醇胺、胆固醇乙脂、谷载醇、牛胆酸钠、磷脂酰丝胺酸、硬脂酰胺、单硬脂酰磷脂酸、单硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡基磷酸盐(DCP)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、单棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺。附加剂一般用来调节膜结构，改变荷电性质，如胆固醇能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低了氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。
不受理论限制，本发明人出乎意料地发现了将蛋黄磷脂酰肌醇和牛胆酸钠两种材料进行组合，具有意想不到的效果，从而获得了稳定性优良的脂质体，其具有良好的制剂稳定性，冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶后，脂质体同样保持良好的包封率。
本发明技术方案如下：
一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，由阿莫西林钠、克拉维酸钾、脂质体载体、冻干支持剂和任选存在的抗氧剂组成，其中所述的脂质体载体为蛋黄磷脂酰肌醇和牛胆酸钠。
本发明所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，其中阿莫西林钠和克拉维酸钾是重量比5∶1的无菌混合物。
本发明所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，各组分重量份数为：阿莫西林钠5份，克拉维酸钾1份，蛋黄磷脂酰肌醇3-15份，牛胆酸钠0.3-4份，冻干支持剂5～18份，抗氧剂0～2份。
作为本发明一优选实施方案，各组分重量份数为：阿莫西林钠5份，克拉维酸钾1份，蛋黄磷脂酰肌醇5-10份，牛胆酸钠0.5-2份，冻干支持剂6～11份，抗氧剂0.1～1份。
上述所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，其中所述的冻干支持剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、甘氨酸、山梨醇、木糖醇、海藻糖、右旋糖苷中的一种或多种，优选为海藻糖和山梨醇重量比3∶1的混合物。
上述所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，其中所述的抗氧剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种，优选叔丁基对羟基茴香醚。
本发明还提供了一种制备阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂的方法，具体步骤包括：
(1)将蛋黄磷脂酰肌醇和牛胆酸钠溶解于有机溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得了磷脂膜，加入缓冲盐溶液搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
(2)将阿莫西林钠和克拉维酸钾溶解于注射用水中，与所制得的空白脂质体溶液混合均匀，保温50～70℃状态下超声处理40-60分钟，再加入冻干支持剂、抗氧剂充分溶解后，过滤；
(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，无菌条件下进行分装，制得阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂。
上述所述的制备方法中，有机溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或醋酸乙酯中的一种或几种，优选为体积比为1∶2的丙酮和二氯甲烷的混合溶剂。
上述所述的制备方法中，缓冲盐溶液可以为磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液中的一种，优选为pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液。
本发明提供的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂优点如下：
(1)稳定性高：活性成分阿莫西林钠和克拉维酸钾被包裹于脂质体内，长期放置后各项检测指标均没有明显变化，极大提高了稳定性；
(2)包封率高：本发明的脂质体制剂的包封率通常为86％-92％，最高可达到94％，显著地高于按照常规方法制备的其他脂质体制剂，长期放置不会发生渗漏现象，保证了产品质量；
(3)副作用小：脂质体载体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(4)制备简单：本发明选用混合有机溶剂，与使用单一有机溶剂相比，溶解性能更好，溶解更快，并且更容易减压蒸发除去。
具体实施方式
以下实施例均是为了对本发明制备工艺及所制备样品的优越性进行的进一步解释说明，不可理解为对本发明做了进一步权利限制。
实施例1阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂制备
处方(规格0.3g)
阿莫西林钠 25g
克拉维酸钾 5g
蛋黄磷脂酰肌醇 25g
牛胆酸钠 2.5g
海藻糖 22.5g
山梨醇 7.5g
叔丁基对羟基茴香醚 0.5g
制备过程
(1)将25g蛋黄磷脂酰肌醇和2.5g牛胆酸钠溶解于500ml体积比为1∶2的丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得了磷脂膜，加入pH值5.8磷酸氢二钾-磷酸二氢钾缓冲溶液300ml搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
(2)将25g阿莫西林钠和5g克拉维酸钾溶解于300ml注射用水中，与所制得的空白脂质体溶液混合均匀，保温50℃状态下超声处理60分钟，再加入22.5g海藻糖和7.5g山梨醇、0.5g叔丁基对羟基茴香醚充分溶解后，用0.45μm微孔滤膜过滤；
(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，无菌条件下进行分装成100瓶，制得阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂。
实施例2阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂制备
处方(规格0.6g)
阿莫西林钠 50g
克拉维酸钾 10g
蛋黄磷脂酰肌醇 100g
牛胆酸钠 20g
海藻糖 82.5g
山梨醇 27.5g
叔丁基对羟基茴香醚 10g
制备过程
(1)将100g蛋黄磷脂酰肌醇和20g牛胆酸钠溶解于800ml体积比为1∶2的丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得了磷脂膜，加pH值5.8磷酸氢二钾-磷酸二氢钾缓冲溶液400ml搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
(2)将50g阿莫西林钠和10g克拉维酸钾溶解于500ml注射用水中，与所制得的空白脂质体溶液混合均匀，保温70℃状态下超声处理40分钟，再加82.5g海藻糖和27.5g山梨醇、10g叔丁基对羟基茴香醚充分溶解后，用0.45μm微孔滤膜过滤；
(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，无菌条件下进行分装成100瓶，制得阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂。
实施例3阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂制备
处方(规格1.2g)
阿莫西林钠 100g
克拉维酸钾 20g
蛋黄磷脂酰肌醇 100g
牛胆酸钠 40g
海藻糖 90g
山梨醇 30g
叔丁基对羟基茴香醚 2g
制备过程同实施例2，制得阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂。
实施例4阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂制备
处方(规格0.3g)
阿莫西林钠 25g
克拉维酸钾 5g
蛋黄磷脂酰肌醇 50g
牛胆酸钠 2.5g
海藻糖 41.25g
山梨醇 13.75g
叔丁基对羟基茴香醚 5g
制备过程同实施例2，制得阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂。对比实施例1-4各处方组分及其重量份数如表1。
表1对比例处方组成
| 组分 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 |
| 阿莫西林钠 | 25g | 50g | 100g | 25g |
| 克拉维酸钾 | 5g | 10g | 20g | 5g |
| 蛋黄磷脂酰肌醇 | / | 100g | 100g | 50g |
| 蛋黄卵磷脂 | 25g | / | / | / |
| 牛胆酸钠 | 2.5g | / | 40g | 2.5g |
| 胆固醇 | / | 20g | / | / |
| 海藻糖 | 22.5g | 82.5g | 120g | 30g |
| 山梨醇 | 7.5g | 27.5g | / | / |
| 甘露醇 | / | / | / | 25g |
| 叔丁基对羟基茴香醚 | 0.5g | 10g | / | / |
| 维生素E | / | / | 2g | / |
按以上处方组分制备阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，制备方法同实施例1。
试验例1脂质体的考察
将实施例1-4和对比例1-4中所制备的样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。
其中脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约2000粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以紫外分光光度法与标准品对照计算出包封率。各项结果统计如下表2：
表2脂质体的考察
| 脂质体形态 | 平均粒径(nm) | 包封率(％) | |
| 实施例1 | 球形或椭圆形实体 | 260 | 88.3 |
| 实施例2 | 球形或椭圆形实体 | 210 | 89.1 |
| 实施例3 | 球形或椭圆形实体 | 230 | 87.9 |
| 实施例4 | 球形或椭圆形实体 | 250 | 89.8 |
| 对比例1 | 无规则形状 | 1100 | 12.6 |
| 对比例2 | 无规则形状 | 950 | 28.8 |
| 对比例3 | 椭圆形实体 | 550 | 55.4 |
| 对比例4 | 椭圆形实体 | 610 | 46.2 |
以上结果充分说明了本发明实施例1-4制备的脂质体效果很好，形态规则，粒径大小适合于注射剂，包封率较高，证明了本发明的实际可行性。
试验例2稳定性考察
将本发明实施例1-4、对比例1-4制备的样品和青州尧王制药有限公司生产的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾分别于高温40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，分别在第0、1、2、3、6个月末取样，检测各项指标的变化，结果本发明实施例制备的样品各项检测指标均无明显变化，而对比例1-4和上市制剂加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。
本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
Claims (9)
1.一种阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，由阿莫西林钠、克拉维酸钾、脂质体载体、冻干支持剂和任选存在的抗氧剂组成，其中所述的脂质体载体为蛋黄磷脂酰肌醇和牛胆酸钠，所述的冻干支持剂为海藻糖和山梨醇重量比3∶1的混合物，并且各组分重量份数为：阿莫西林钠5份，克拉维酸钾1份，蛋黄磷脂酰肌醇3-15份，牛胆酸钠0.3-4份，冻干支持剂5～18份，抗氧剂0～2份。
2.根据权利要求1所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，其特征在于各组分重量份数为：阿莫西林钠5份，克拉维酸钾1份，蛋黄磷脂酰肌醇5-10份，牛胆酸钠0.5-2份，冻干支持剂6～11份，抗氧剂0.1～1份。
3.根据权利要求1-2任一所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，其中所述的抗氧剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂，其中所述的抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚。
5.一种制备权利要求1-4任一所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂的方法，具体步骤包括：
(1)将蛋黄磷脂酰肌醇和牛胆酸钠溶解于有机溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得了磷脂膜，加入缓冲盐溶液搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
(2)将阿莫西林钠和克拉维酸钾溶解于注射用水中，与所制得的空白脂质体溶液混合均匀，保温50～70℃状态下超声处理40-60分钟，再加入冻干支持剂、抗氧剂充分溶解后，过滤；
(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，无菌条件下进行分装，制得阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂。
6.根据权利要求5所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或甲酸乙酯中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为体积比为1∶2的丙酮和二氯甲烷的混合溶剂。
8.根据权利要求5所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂的制备方法，其特征在于其中所述的缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液中的一种。
9.根据权利要求8所述的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物脂质体注射剂的制备方法，其特征在于其中所述的缓冲盐溶液为pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液。
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