CN102600081B - 一种阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾及其制备方法。其包含阿莫西林钠、克拉维酸钾及pH调节剂。其制备方法为将一定比例的阿莫西林钠、克拉维酸钾以及pH调节剂经气流粉碎并混合均匀后，将混合物分装到西林瓶中，控制水分限度在0.5％以内，充氮保护后加塞、轧盖，包装即得。所得产品质量稳定，解决了同类产品容易氧化变色、变质的问题，提高了产品质量，获得了较高的经济效益。
Description
技术领域
本发明属于西药制剂领域，具体涉及一种阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂及其制备方法。
背景技术
阿莫西林是β-内酰胺类抗生素，主要通过与细菌青霉素结合蛋白(PBPs)结合，影响细菌细胞壁的合成，使细菌细胞肿胀破裂而死亡。克拉维酸是细菌产生的天然β-内酰胺类抗生素，结构中含有β-内酰胺环，抗菌作用很弱，但具有强效的广谱抑酶作用。它与β-内酰胺类抗生素联合使用，可在不同程度上保护阿莫西林不被TEN-1，SHV-1，PSE-4，KI和K-CAZ这5种广谱酶灭活，从而提高阿莫西林杀灭耐药菌的作用，对革兰阳性菌和阴性菌的需氧和厌氧菌都有广谱抗菌的作用，提高临床疗效。阿莫西林克拉维酸钾是由世界著名制药公司葛兰素史克研究开发的，于1984年获得FDA批准上市，自20世纪80年代起许多国家在门诊和住院患者中，常将阿莫西林克拉维酸钾联合使用用于治疗多种感染性疾病，即可用于治疗呼吸系统、皮肤和软组织、泌尿生殖系统感染和骨髓炎、败血症、腹膜炎、术后感染，又可用于外科手术患者预防化脓性并发症，并取得了良好的疗效，且副作用较小，无论成人还是儿童的不良反应如恶心、腹泻、腹痛等发生率均不超过2％-3％，是一种良好的高效低毒抗感染药物。
克拉维酸钾单体不稳定，所以上市产品中一般为阿莫西林克拉维酸钾混合物。联合使用阿莫西林克拉维酸钾用于治疗细菌感染，在很多国家已经上市。如在美国和英国有2∶1的片剂，意大利和西班牙为7∶1的片剂，法国为8∶1的胶囊。在下列专利中，涉及到了阿莫西林克拉维酸钾的制备方法：
CN1189100提到了一种用于治疗儿童细菌感染的混合粉末，最优比例为7∶1，制成干粉或者颗粒，临用前配制成混悬液用于口服。CN1191722中提到了一种改进的阿莫西林克拉维酸制剂，为比例8∶1～10∶1口服制剂和注射制剂，但是对该注射剂只是简单提及，并未对制备工艺进行进一步考察，该处方也不是最优处方。CN1251990提供了一种阿莫西林颗粒和克拉维酸钾颗粒的组合物。CN1634044提供了一种阿莫西林克拉维酸钾比例为16∶1的三层片的缓释制剂。CN1809348中提供了一种使用羧甲基纤维素作为PH调节剂的混悬制剂。CN1857262提供了一种阿莫西林克拉维酸钾缓释颗粒比例16∶1的组合物制剂。CN1698604提供了一种包合过的阿莫西林克拉维酸钾的组合物。
目前技术中，口服用阿莫西林克拉维酸钾起效慢，并且存在首关效应。注射剂起效快，但产品稳定性不好，容易变色变质，需要低温储存和运输，给药品流通、使用带来了极大的不便。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明研究开发了一种阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂，它含有阿莫西林钠、克拉维酸钾及pH调节剂；其中阿莫西林钠和克拉维酸钾比例为5∶1；pH调节剂为碳酸氢钠或醋酸钠或两者的混合物，优选地，pH调节剂为碳酸氢钠和醋酸钠的混合物，且比例为1～7∶1。调节剂重量百分比为0.05％～0.62％，优选地，pH调节剂重量百分比为0.1％。控制本品加水制成100mg/ml溶液时pH为8.0～10.0。
制备过程中，在万级无菌条件下，控制环境温度16℃～22℃，湿度16％～28％，优选地，控制环境温度为18℃，湿度为18％，将一定比例的阿莫西林钠、克拉维酸钾、pH调节剂等无菌原料分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，充分混合，并做均匀度检查，控制水分限度在0.5％以内，然后分装入西林瓶中，将经过0.22μm微孔滤膜过滤的氮气以一定的压力压入瓶中后加塞、轧盖，包装即得成品。
本技术方案的关键在于：(气流粉碎)，一定量的pH调节剂的加入，氮气的充入和水分的控制，阿莫西林钠、克拉维酸钾、pH调节剂的粒径的控制和混匀。
一定种类和含量的pH调节剂的加入可以使阿莫西林钠克拉维酸钾具有稳定的特性。经过加速试验表明，当使用氢氧化钠和碳酸钠这两种常用pH调节剂时，本品的有关物质增加明显，pH波动范围很大，这可能是两者碱性太强对本品造成的影响，因此我们选用具有缓冲作用的pH调节剂。经过多次试验，我们发现，当选择磷酸二氢钠和枸橼酸钠作为pH调节剂时，产品稳定性反而不好。最终我们优选pH调节剂为碳酸氢钠或醋酸钠或两者的混合物，其重量百分比为0.05％～0.62％，控制本品加水制成100mg/ml溶液时pH为8.0～10.0。更优选地，调节剂为碳酸氢钠和醋酸钠的混合物，其重量百分比为0.1％。
氮气的充入和水分的控制也是关键。克拉维酸钾在水中不稳定，容易降解，也容易被氧气所氧化，从而降低了药效。所以我们通过控制制备过程，在氮气环境下分装时，同时控制原料水分含量和环境的湿度，从而控制成品阿莫西林钠克拉维酸钾中的水分含量在0.5％以内，大大提高了成品的稳定性，使成品更加容易储藏和运输。
阿莫西林钠、克拉维酸钾、pH调节剂的粒径控制和混匀也是至关重要的。粒径小有利于各成分的混匀，但粒径小会导致粘附与凝集性增大、堆密度减小、粉末表面吸附的空气对润湿性的影响等。粒径大小不一，或者粒径过小，都会导致粉体流动性太差，无法混匀或分装时成分比例不一。我们经过多次实验证实，使用气流粉碎设备，将原辅料分别粉碎后，筛选粒径为75～100μm的粉末进行混匀，可以提高混合粉末的均匀度。本发明使用V型高效混合机，通过控制混粉时间等使其混合均匀并进行验证(在混合机内取ABC三个点，三个点的两种成分RSD小于1％，说明该混粉方法可行)。
以上技术方案中，阿莫西林钠、克拉维酸钾含量的测定根据中国药典(2005版)中阿莫西林克拉维酸钾含量测定项下进行测定。
同现有技术相比，本技术方案制备的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾均匀度好，稳定性好，易于储存和运输，方便了药品的流通和使用，取得了良好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
为了更好的说明本发明，现将本发明实施例表述如下，但是本发明绝不仅限于此。
实施例1
处方：
阿莫西林钠 2497g
克拉维酸钾 498g
碳酸氢钠 2.625g
醋酸钠 0.375g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾、碳酸氢钠和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例2
处方：
阿莫西林钠 2498g
克拉维酸钾 499g
碳酸氢钠 1.3125g
醋酸钠 0.1875g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾、碳酸氢钠和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例3
处方：
阿莫西林钠 2498g
克拉维酸钾 496g
碳酸氢钠 16.625g
醋酸钠 2.325g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾、碳酸氢钠和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例4
处方：
阿莫西林钠 2499g
克拉维酸钾 495g
碳酸氢钠 1.5g
醋酸钠 1.5g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾、碳酸氢钠和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例5
处方：
阿莫西林钠 2501g
克拉维酸钾 502g
碳酸氢钠 0.750g
醋酸钠 0.750g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾、碳酸氢钠和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例6
处方：
阿莫西林钠 2498g
克拉维酸钾 497g
碳酸氢钠 9.5g
醋酸钠 9.5g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾、碳酸氢钠和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例7
处方：
阿莫西林钠 2503g
克拉维酸钾 500g
醋酸钠 3g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例8
处方：
阿莫西林钠 2499g
克拉维酸钾 498g
醋酸钠 1.5g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例9
处方：
阿莫西林钠 2502g
克拉维酸钾 501g
醋酸钠 19g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例10
处方：
阿莫西林钠 2501g
克拉维酸钾 499g
碳酸氢钠 3g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾和碳酸氢钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例11
处方：
阿莫西林钠 2497g
克拉维酸钾 501g
碳酸氢钠 1.5g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾和碳酸氢钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例12
处方：
阿莫西林钠 2502g
克拉维酸钾 499g
碳酸氢钠 19g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾和碳酸氢钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例13
处方：
阿莫西林钠 2497g
克拉维酸钾 499g
醋酸钠 19g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度16℃，湿度16％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
实施例14
处方：
阿莫西林钠 2499g
克拉维酸钾 499g
醋酸钠 19g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾和醋酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度22℃，湿度28％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
对比例1
处方：
阿莫西林钠 2502g
克拉维酸钾 501g
枸橼酸钠 3g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾和枸橼酸钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
对比例2
处方：
阿莫西林钠 2499g
克拉维酸钾 499g
磷酸氢二钠 3g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾和磷酸氢二钠，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
对比例3
处方：
阿莫西林钠 2501g
克拉维酸钾 499g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度18℃，湿度18％，控制水分在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，调整装量后开始分装。
分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得
对比例4
处方：
阿莫西林钠 2500g
克拉维酸钾 501g
制备方法：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，使用V型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度。开启分装机，调整装量后开始分装。分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
对上述各实施例样品进行稳定性比较：
检测方法：
含量测定 照高效液相色谱法(中国药典 2005 年版阿莫西林克拉维酸钾含量测定项下)测定。
色谱条件与系统适用性试验 以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.02M磷酸二氢钠溶液(氢氧化钠调PH至5.5)-乙腈(75∶25)为流动相，1.5ml/min，检测波长为227nm，理论塔板数按阿莫西林克拉维酸钾峰计算应不低于2000。
测定法 精密称取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含阿莫西林克拉维酸钾125μg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿莫西林克拉维酸钾对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质 取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含阿莫西林克拉维酸钾250μg的供试品溶液和2.5μg的对照溶液。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中各杂质峰的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
可见异物 依中国药典2005年版二部附录IX H方法检查。药典规定冻干粉针复溶后的溶液中不应检出玻璃屑、纤毛等外来可见异物，其它异物(如白点、块等)如有检出数量应小于等于4。如有1支不符合规定，另取10支同法复试。
不溶性微粒 依中国药典2005年版二部附录IX C方法检查。
澄清度 取本品1支，加水溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IX B)比较，不得更浓。
加速试验：
取试验样品，置于40℃、RH75％的恒温恒湿箱中考察，分别于第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的月末取样考察上述指标(见表1)。其中，“阿含量”表示阿莫西林的含量，“克含量”表示克拉维酸的含量。
由以上加速试验数据可见，对比例1中使用枸橼酸钠作为调节剂和对比例2中使用磷酸氢二钠作为调节剂时，产品pH波动范围太大，有关物质增加迅速；对比例3中不使用调节剂时稳定性不好；对比例4中不使用调节剂且不使用本发明方法制备的产品稳定性不好；而本发明的工艺制备的样品在6个月的加速试验中一直很稳定，其澄清度、可见异物、不溶性微粒均显示合格，有关物质明显低于对比例1～4，稳定性明显优于对比例1～4；且本发明中效果相对较弱的实施例13、14，也比对比例1～4效果好。
本发明除所列实施例1～14外，其他pH调节剂为碳酸氢钠、醋酸钠或二者混合物，含量在0.05-0.62％范围内的产品也具有相似的效果，稳定性均高于对比例。
长期稳定性比较
本发明还对0℃～8℃存放两年的产品，按照《中国药典》2005年版阿莫西林克拉维酸钾含量测定项下的要求进行了稳定性检测，现仅取本发明方案中稳定性检测结果相对较差的表述如下(表2)：
表2 在0～8℃存放两年的样品稳定性比较
该结果表明，本发明制备的阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂质量稳定，适宜流通和长期存放。
Claims (4)
1. 一种阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂，其特征在于它仅含有阿莫西林钠、克拉维酸钾和pH 调节剂，且阿莫西林钠和克拉维酸钾重量比为 5 : 1 ；所述 pH 调节剂选自碳酸氢钠或醋酸钠或两者的混合物；所述pH调节剂的重量百分比为 0.05％-0.62％；其制备方法包括以下步骤：称取阿莫西林钠、克拉维酸钾和pH调节剂，分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75-100μm的粉末，使用v型高效混匀机混匀20分钟并验证混匀程度，保持环境温度16℃-22℃，湿度16％-28%，控制水分限度在0.5％以内，开启分装机和氮气装置，使分装的同时充入经过0.22μm微孔滤膜过滤的氮气，分装结束后压塞，外轧铝盖，包装即得。
2.如权利要求 1 所述的注射剂，其特征在于所述 pH 调节剂为碳酸氢钠和醋酸钠的混合物，其比值为 1-7:1。
3.如权利要求 1 所述的注射剂，其特征在于所述 pH 调节剂的重量百分比为 0.1％。
4.如权利要求1所述的注射剂，其特征在于所述环境温度为18℃，湿度18％。
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| PB01 | Publication | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |