CN101904822B - 一种法罗培南钠冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂领域，涉及一种法罗培南钠冻干粉针剂及其制备方法。本发明提供了一种制备简单、质量可控、物理和化学性质稳定、使用安全有效的法罗培南钠的冷冻干燥粉针剂，按重量计，其含有0.1～10％法罗培南钠，3～25％赋形剂，0.005～3％抗氧剂。本发明的冻干工艺所制备的法罗培南钠冻干粉针稳定性大大提高，主药的有关物质、聚合物等质量指标得到良好控制，提高了用药的安全性。

Description

一种法罗培南钠冻干粉针及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种法罗培南钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

法罗培南是一个非典型β-内酰胺类抗生素，属于青霉烯类的衍生物。碳青霉烯类及青霉烯类两大类化合物已吸引人们极大的兴趣，青霉烯类更有独特的优点，现有五个青毒烯类衍生物在开发之中，法罗培南便是其中之一。除对抑制绿脓杆菌较弱外，其抗菌谱广、对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。它对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性，较少产生耐药性，主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染和胆道感染等。

随着抗生素广泛应用，抗生素引起的不良反应越来越引起人们的重视。β-内酰胺类抗生素引发的速发型过敏反应是临床最常见的不良反应，对患者的危害及大，研究表明β-内酰胺类抗生素本身只是半抗原，而其中存在的各类高分子聚合杂质才是引发速发型过敏反应的真正过敏原，因此控制其聚合物限量是极其重要的。法罗培南钠与同类其他药物一样，它们在临床上常引发过敏性休克反应，严重威胁着患者的安全。研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关，所以对此类药物中高分子聚合物的测定越来越引起人们的重视。

法罗培南(faropenem)是日本Suntory公司开发的碳青霉烯类抗生素，于1986年在日本获得化合物专利，专利号为JP61，207387。另外，法罗培南钠的制备方法可参考以下文献：US4997829，EP410727，J.Med.Chem.，1997，40：2126-2132。

中国专申请CN1616080A记载了法罗培南钠与谷胱甘肽组合物的发明，其中组合物包括片剂、胶囊、颗粒和无菌粉未的制备方法，此发明主要优势是用谷胱甘肽作为药物的抗氧剂，增加了其稳定性，并对实施例中的制剂进行了稳定性考察，结果显示，含有谷胱甘肽的法罗培南组合物提高了药物的稳定性，尤其注射用无菌粉的有关物质显著小于其他剂型。但此发明并没有对产品的聚合物进行研究，这一点尤其重要的。因为聚合物的含量应该作为法罗培南钠制剂控制的指标。这一指标的好坏也是衡量产品稳定性的重要指标。通过我们的实验考察谷胱甘肽对法罗培南聚合物的影响很小，应该用其他方法控制法罗培南聚合物的含量。

中国专利申请CN1843354A公开了含有法罗培南的注射液，并对注射给药法罗培南进行了药效学研究。注射剂同口服制剂对比表现出更显著的疗效，但是此专利并没有对注射液的稳定性时行考察，我们以相同的方法制备法罗培南钠注射液，法罗培南钠水溶液高温灭菌降解非常剧烈，并且在加速和长期留样稳定性考察期间，溶液易变色，有关物质和聚合物显著变大，稳定性差。因此法罗培南钠不适宜制备成水针剂。

中国专利申请CN101011394A公开了法罗培南钠乳剂型注射剂、法罗培南注射剂、注射用法罗培南无菌粉、注射用法罗培南冻干粉的制备方法和疗效。该发明仍然没有对聚合物进行考察，我们按照此专利的方法进行法罗培南注射剂的制备，并考察了其稳定性，结果注射液的有关物质达到了要求，但是聚合物的含量在储存过程中仍有很大的变化。

概略地说，现有技术对法罗培南制剂中的稳定性，尤其是法罗培南聚合物的变化情况未加以充分地公开，对于法罗培南制剂的安全用药存在着隐患。并且没有完全公开法罗培南冻干粉针剂的处方和工艺。因此有必要通过处方设计或改进制备工艺来控制法罗培南聚合物，提高法罗培南钠冻干粉针剂的稳定性。

目前临床所用的法罗培南钠主要是口服给药制剂，如片剂、胶囊和颗粒等，国内外尚无本品注射剂上市。据研究，口服制剂在药动学及生物利用度方面远远不及注射剂，特别是在抢救急危重病人及重度感染病人时，注射剂因其起效快、使用方便而比口服制剂更具有优势；对于注射用无菌粉未制剂，据研究法罗培南钠分子式中含有2.5个结晶水时比较稳定，此时原料水分含量在15％左右，水分含量比较大，药粉流动性不好，且规格小，无菌分装过程中装量难以控制；并且法罗培南原料较大的含水量用来直接分装注射用无菌粉制剂，使其稳定性很难得到保障，所以法罗培南不利于制备成注射用无菌粉未制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种法罗培南钠注射用冻干粉针制剂及其制备工艺。这种粉针制备简单、质量可控、物理和化学性质稳定，尤其聚合物杂质的含量可控，是一种安全有效和制备工艺简单的法罗培南制剂。

本发明的第一个目的是提供一种法罗培南钠注射用冻干粉针剂，按重量计，所述冻干粉针剂含有如下组分：

法罗培南钠             15～85％；

赋形剂                 10～80％；

抗氧剂                 0.005～15％

优选地，本发明所述的法罗培南钠注射用冻干粉针剂，按重量计，所述冻干粉针剂含有如下组分：

法罗培南钠             47～70％；

赋形剂                 25～48％；

抗氧剂                 1～5％。

上述所述法罗培南钠注射用冻干粉针剂，其中所述的赋形剂是甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、葡萄糖、乳糖或氯化钠的一种或多种；所述的抗氧剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、精氨酸或谷胱甘肽的一种或多种，其中优选谷胱甘肽。

本发明的第二个目的是提供一种上述法罗培南钠注射用冻干粉针剂的制备工艺，其包括如下步骤：

①称取处方量的法罗培南钠、赋形剂、抗氧剂，加入到适量的注射用水中，搅拌溶解，加入适量针用活性炭，搅拌均匀充分吸附；

②将药液进行脱炭过滤，补加注射用水至全量，搅拌均匀，调节pH至6.5～7.5，药液经0.18～0.26um微孔滤膜过滤除菌，冻干即得。

上述所述法罗培南钠注射用冻干粉针剂，其中所述的赋形剂是甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、葡萄糖、乳糖或氯化钠的一种或多种；所述的抗氧剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、精氨酸或谷胱甘肽的一种或多种，其中优选谷胱甘肽；所述的PH调节剂是氢氧化钠、盐酸、枸椽酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠的一种或多种。

本发明在研究中发现，用氢氧化钠、盐酸、枸椽酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节法罗培南钠水溶液的pH值，当法罗培南钠溶液随着酸性或碱性的增加，在加速试验考察中，随着酸性或碱性的增强，法罗培南聚合物的含量也不断的增加。可见，pH对于法罗培南钠的聚合物有明显的影响。因此，将所配溶液的pH范围定为6.5～7.5。

上述所述的法罗培南钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的冷冻干燥过程包括如下步骤：

①预冻：将样品以0.5～3℃/min的冷却速度使样品冻结，温度降至-60～-35℃，保持此温度2～8小时；

②升华干燥：待样品完全冻结实后，温度降至-40℃以下，开始抽真空，真空状态下逐步升高温度至-10～-5℃，使样品中水分基本冻干；

③解析干燥：保持真空状态，将样品升温至25～40℃，并在此温度下保持一段时间即得产品。

经过对法罗培南聚合物的详细研究，我们发现聚合物的变化与制剂初始的聚合物的含量有很大的关系，因此我们在法罗培南钠的制备工艺中优化使法罗培南聚合物变大的因素。

上述的法罗培南钠冻干粉针剂的制备过程中，注射用水用低于30℃的注射用水。冻干过程中的解析干燥温度优选30～35℃之间，通过实验我们发现注射用水和解析干燥中过高的温度会导致法罗培南聚合物的升高。

本发明的法罗培南钠冻干粉针剂的有益效果表现在以下方面：

①本发明提供的法罗培南钠冻干粉针剂，物理和化学性质稳定，质量可控，尤其是明显降低了法罗培南钠冻干粉针在储存过程中聚合物杂质的产生，提高了法罗培南钠冻干粉针用药的安全性，并延长了其货架期；

②本发明的工艺简单，利于操作，适合工业化大生产。

需要理解的是，对于本领域中的普通技术人而言，在本发明的实施中，很明显并且可以很容易的作出不同的其它实施方案和修改，而不背离上述本发明的范围和宗旨。因此，不应理解为后面所附权利要求的范围被限制在上述确切说明，而是权利要求被理解为涵盖了本发明的全部专利新颖性特征，包括相关领域的熟练技术人员认为是其等同物的全部特征和实施方案。

具体实施方式

实施例1法罗培南钠冻干粉针剂的制备

法罗培南钠                    125g

甘露醇                        100g

亚硫酸氢钠                    2g

氢氧化钠溶液(0.05mol/l)       适量

注射用水                      加至2000ml

制备工艺：

(1)称取处方量的法罗培南钠、甘露醇、亚硫酸氢钠，溶于适量的冷至30℃以下的注射用水中，再加入适量针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节pH至6.5～7.5之间，然后将药液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2ml，然后半加塞，放入冻干箱中。

(2)开启冻干机对产品进行预冻，以2℃/min将制品温度降至约-40℃以下，保持此温度6小时左右，待产品完全冻结实后，然后开启冷凝器使温度降至-40℃以下，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-5℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至30℃左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。

(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。

实施例2法罗培南钠冻干粉针剂的制备

法罗培南钠                    125g

甘露醇                        120g

硫代硫酸钠                    2g

亚硫酸氢钠                    1g

氢氧化钠溶液(0.05mol/l)       适量

注射用水                      加至2000ml

制备工艺

制备工艺：

(1)称取处方量的法罗培南钠、甘露醇、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠，溶于适量的冷至30℃以下的注射用水中，再加入适量针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节pH至6.5～7.5之间，然后将药液经0.18μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2ml，然后半加塞，放入冻干箱中。

(2)开启冻干机对产品进行预冻，以0.5℃/min将制品温度降至约-40℃，保持此温度4小时左右，待产品完全冻结实后，然后开启冷凝器使温度降至-40℃以下，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-5℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至30℃左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。

(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。

实施例3法罗培南钠冻干粉针剂的制备

法罗培南钠                    125g

甘露醇                        100g

谷胱甘肽                      40g

氢氧化钠溶液(0.05mol/l)       适量

注射用水                      加至2000ml

制备工艺：

(1)称取处方量的法罗培南钠、甘露醇、谷胱甘肽，溶于适量的冷至30℃以下的注射用水中，再加入适量针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，补加注射用水至全量，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节pH至6.5～7.5之间，然后将药液经0.26μm的微孔滤膜过滤除菌，滤液经检测合格后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约2ml，然后半加塞，放入冻干箱中。

(2)开启冻干机对产品进行预冻，以3℃/min将制品温度降至约-60℃，保持此温度2小时左右，待产品完全冻结实后，然后开启冷凝器使温度降至-40℃以下，开始抽真空进行冻干，然后逐步升高温度至-5℃，使样品中水分基本冻干，继续升温至30℃左右，保持此温度约8h，冻干结束，全加塞出箱。

(3)外轧铝盖，检验，包装，即得。

实施例4法罗培南钠冻干粉针剂的制备

法罗培南钠                    39g

甘露醇                        208g

谷胱甘肽                      13g

氢氧化钠溶液(0.05mol/l)       适量

注射用水                      加至2000ml

制备工艺同实施例1

实施例5法罗培南钠冻干粉针剂的制备

法罗培南钠                    221g

氯化钠                        35g

亚硫酸氢钠                    5.2g

氢氧化钠溶液(0.05mol/l)       适量

注射用水                      加至2000ml

制备工艺同实施例2

实施例6法罗培南钠冻干粉针剂的制备

法罗培南钠                    50g

甘露醇                        208g

硫代硫酸钠                    5g

亚硫酸氢钠                    2g

氢氧化钠溶液(0.05mol/l)       适量

注射用水                      加至2000ml

制备工艺同实施例3

实施例7法罗培南钠冻干粉针剂的制备

法罗培南钠                    221g

甘露醇                        26g

谷胱甘肽                      13g

氢氧化钠溶液(0.05mol/l)       适量

注射用水                      加至2000ml

制备工艺同实施例2

实施例8法罗培南钠冻干粉针剂的制备

法罗培南钠                    182g

甘露醇                        65g

亚硫酸氢钠                    13g

氢氧化钠溶液(0.05mol/l)       适量

注射用水                      加至2000ml

制备工艺同实施例1

实施例9法罗培南钠冻干粉针剂的制备

法罗培南钠                    207g

甘露醇                        52g

谷胱甘肽                      1.3g

氢氧化钠溶液(0.05mol/l)       适量

注射用水                      加至2000ml

制备工艺同实施例3

实施例10正交试验考察主要工艺因素对法罗培南聚合物的影响

设计法罗培南钠的的浓度、法罗培南钠溶液的pH和法罗培南钠冻干粉针冻干过程的解析温度的三因素三水平正交试验。因素水平设置见表1

表1法罗培南钠冻干粉针三因素三水平正交实验因素水平

按照三因素三水平正交表分为9个试验，按照实施例1的工艺，制备法罗培南钠的冻干粉针剂，并对各试验所制备的冻干粉针置于40℃、RH75％环境下进行加速考察，于第三个月时考察样品的有关物质和聚合物的含量。对试验结果进行分析，正交试验结果见表2

表2法罗培南钠冻干粉针正交试验结果

由以上试验数据可知，对于法罗培南钠冻干粉针中的有关物质和聚合物，pH和温度对其影响较大，温度越高聚合物越大，pH变大或变小均增加法罗培南聚合物，浓度基本上没有影响。经过后续试验我们发现pH在6.5～7.5之间最好。

实施例11法罗培南钠冻干粉针剂的加速试验稳定性考察

将实施例1、2、3所得样品分别放置于40℃、RH75％环境下进行加速考察，分别于第0天、第3个月、第6个月时取样考察，考察项主要包括有关物质、聚合物、含量、可见异物等指标，结果如下见表3

表3法罗培南钠冻干粉针剂加速试验考察结果

由以上结果可以很明显的看出，本发明所制备的法罗培南冻干粉针剂的有关物质、聚合物和含量等指标均无明显变化。说明本发明所制备的法罗培南钠冻干粉针剂能够提高法罗培南钠的稳定性，延长制剂的货架期。有关物质及聚合物的控制有利于降低药物的不良反应，极大的提高了法罗培南钠用药的安全性。

实施例12法罗培南钠冻干粉针剂与法罗培南注射液有关物质和聚合物的考察。

将本发明实施例3制备的冻干粉针和CN101011394实施例3制备的注射液分别放置于40℃、RH75％环境下进行加速考察，分别于第0天、第3个月、第6个月时取样考察有关物质和聚合物。结果如下见表4。

表4法罗培南钠冻干粉针剂与法罗培南注射液有关物质和聚合物的考察

由以上结果可以看出，本发明实施例3所制备的冻干粉针的有关物质在加速六个月中的变化均比注射液小，而CN101011394实施例3制备的注射液的有关物质变化并不是很大，但是注射剂的聚合物的变化从0.07到1.02％。注射液中聚合物的明显增大不利于法罗培南钠注射液的临床应用。因此本发明所制备的冻干粉针剂比注射剂更安全可靠。

Claims (6)

1.一种法罗培南钠注射用冻干粉针剂，其特征在于，按重量计，含有组分如下：

法罗培南钠                 15～85%；

赋形剂                     10～80%；

抗氧剂                     0.005～15%

其中，所述的赋形剂是甘露醇或氯化钠的一种或多种，所述的抗氧剂是亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或谷胱甘肽的一种或多种，且冻干前的药液调节pH至6.5～7.5。

2.根据权利要求1所述法罗培南钠注射用冻干粉针剂，其特征在于，按重量计，含有组分如下：

法罗培南钠                 47～70%；

赋形剂                     25～48%；

抗氧剂                     1～5%。

3.根据权利要求1所述法罗培南钠注射用冻干粉针剂，其特征在于，所述的抗氧剂是谷胱甘肽。

4.权利要求1～3任一所述法罗培南钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其中含有以下步骤：

①将处方量的法罗培南钠、赋形剂、抗氧剂加入到适量的注射用水中，搅拌溶解，加入适量的针用活性炭，搅拌均匀；

②将药液进行脱炭过滤，补加注射用水至全量，搅拌均匀，调节pH至6.5～7.5，药液经0.18～0.26um微孔滤膜过滤除菌，冻干即得；

其中，所述的赋形剂是甘露醇或氯化钠的一种或多种，所述的抗氧剂是亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或谷胱甘肽的一种或多种。

5.根据权利要求4所述法罗培南钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的PH调节剂是氢氧化钠、盐酸、枸椽酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述法罗培南钠注射用冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥过程包括如下步骤：

①预冻：将样品以0.5～3℃/min的冷却速度使样品冻结，温度降至-60～-35℃，保持此温度2～8小时；

②升华干燥：待样品完全冻结实后，温度降至-40℃以下，开始抽真空，真空状态下逐步升高温度至-10～-5℃，使样品中水分基本冻干；

③解析干燥：保持真空状态，将样品升温至25～40℃，并在此温度下保持一段时间即得产品。