CN102552180B - 一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针及其制备方法。本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针，由如下重量份原料制成：克林霉素磷酸酯300份、依地酸二钠0.4份、亚硫酸氢钠0.3份、山梨醇0.025份。山梨醇不仅可以作为药物分散剂，提高药物溶解度，而且还能增强克林霉素磷酸酯的抗菌作用。本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针抗菌作用增强，并且稳定性好，可广泛应用于呼吸道感染、骨及关节感染、盆腔感染、腹腔感染等细菌感染疾病的治疗。

Description

一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的说是涉及一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针及其制备方法。
背景技术
克林霉素，又名氯洁霉素、氯林肯霉素、氯林霉素，英文名Clindamycin，化学名为6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-7（S）-氯-6、7、8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷，分子式为C18H33ClN2O5S，分子量为424.98，结构式为
克林霉素为林可霉素7位羟基被氯所取代的化合物，其制剂成品于70年代上市。克林霉素抗菌活性强，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌具有明显抗菌活性，用于治疗多种重症感染有效。克林霉素作用机制是与细菌核糖体50S亚基结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。目前临床应用的克林霉素有三种制剂，分别为其盐酸盐、软脂酸盐和磷酸酯。其中克林霉素磷酸酯（clindamycin phosphate），为克林霉素的酯化物，体外无抗菌活性，给药后在体内经酯酶可以很快水解为克林霉素而发挥抗菌活性。水解后的克林霉素磷酸酯以克林霉素形式大部分被吸收，几乎很少从尿中排出，比克林霉素盐酸盐和软脂酸盐的生物利用度高。克林霉素磷酸酯具有脂溶性和渗透性，可通过胃肠外途径如肌肉注射、静脉注射给药，减少口服给药时对胃肠产生的副作用。
克林霉素磷酸酯最早由普强公司研制发明。克林霉素磷酸酯依靠对厌氧菌和革兰氏阳性需氧菌有较强的抗菌活性以及组织分部广的特点，已成为治疗呼吸道感染、骨及关节感染、盆腔感染、腹腔感染等常用的抗生素。
目前批准上市的克林霉素磷酸酯冻干粉针的处方为：
Figure GDA00002456612700021
发明内容
本发明提供了一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针及其制备方法，所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针抗菌作用增强，复溶性和稳定性好。
本发明采用如下技术方案：
一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针，由如下重量份原料制成：克林霉素磷酸酯300份、依地酸二钠0.4份、亚硫酸氢钠0.3份、山梨醇0.025份。
山梨醇由法国Boussingault等从山草莓中分离而得，为白色结晶性粉末，无臭，味略甜，微有引湿性，易溶于水。山梨醇单糖为甘露醇的异构体，作用与甘露醇相似但较弱。山梨醇是一种用途广泛的化工原料，在食品、日化、医药等行业都有极为广泛的作用。山梨醇具有组织脱水作用，可提高血浆胶体渗透压，导致组织内（包括眼、脑、脑脊液等）水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低眼内压、颅内压和脑脊液容量及其压力。此外，还具有渗透利尿作用。山梨醇还可作为甜味剂、保湿剂、赋形剂、防腐剂等使用，同时具有多元醇的营养优势，即低热值、低糖、防龋齿等功效。本发明研究者通过大量试验发现处方中加入一定量的山梨醇后不仅可以作为药物分散剂，提高药物溶解度，而且还能增强克林霉素磷酸酯的抗菌作用，并且药物的复溶性、稳定性和安全性变化不大，达到用药的安全、有效性。
本发明还提供了一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针的制备方法，为取1800mL的注射用水，加入处方量的依地酸二钠、亚硫酸氢钠和山梨醇搅拌溶解，再加入克林霉素磷酸酯，搅拌溶解，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0，加入总体积0.05%（g/mL）的活性炭，搅拌吸附30min，过滤脱炭，加注射用水至2000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，灌封，压半塞，在-45℃下预冻2h，之后再-20℃～0℃升华8h，然后在0℃～35℃干燥10h，压塞、轧盖，检测合格后入库。
优选的，所述用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5。
从上述的技术方案可以看出，本发明提供的克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针包括山梨醇，山梨醇不仅可以作为药物分散剂，还可以提高药物溶解度，而且还能增强克林霉素磷酸酯的抗菌作用，并且药物的复溶性、稳定性和安全性变化不大，达到用药的安全、有效性。试验表明，本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针抗菌作用增强，并且稳定性好，可广泛应用于呼吸道感染、骨及关节感染、盆腔感染、腹腔感染等细菌感染疾病的治疗。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针
Figure GDA00002456612700031
制备方法：取1800mL的注射用水，加入0.4g依地酸二钠、0.3g亚硫酸氢钠和0.025g山梨醇搅拌溶解，再加入300g克林霉素磷酸酯，搅拌溶解，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，加入总体积0.05%（g/mL）的活性炭，搅拌吸附30min，过滤脱炭，加注射用水至2000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，灌封，压半塞，在-45℃下预冻2h，之后再-20℃～0℃升华8h，然后在0℃～35℃干燥10h，压塞、轧盖，检测合格后入库。
实施例2：本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针抗菌实验
将Mueller-Hinton琼脂培养基溶化并冷却至55℃水浴中备用。分别将相同剂量的本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针及和现有克林霉素磷酸酯加入上述琼脂中混匀，倾注平板。待凝固后置于干温箱中放置30min，使其表面干燥。取各种菌株的增菌液用0.5号麦氏管校正菌液浓度后再稀释10倍，此时菌数每为1.5×107cfu/mL，然后划线接种在含药琼脂平板上；同时接种在不含药的琼脂培养基，作为对照(白色念珠菌接种Sabouraud葡萄糖琼脂培养基；其他菌株接种MH琼脂培养基)。35℃培养18～24h，观察结果。其中，不含药的琼脂培养基上长菌者，此试验结果方为有效。结果见表1。
表1 体外抑菌实验结果
  需氧菌（MIC50）   厌氧菌（MIC50）
  克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针   0.075-0.4mg/L   0.08-0.6mg/L
  现有克林霉素磷酸酯冻干粉针   0.085-0.6mg/L   0.09-0.7mg/L
由表1结果可见，本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针对革兰氏阳性需氧菌、阴性厌氧菌具有较强的抗菌活性，MIC50分别为0.075-0.4mg/L和0.08-0.6mg/L，大于现有的克林霉素磷酸酯冻干粉针，表明本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针抗菌作用增强。
实施例3：本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针抗菌作用临床试验
将120例急性细菌性感染患者随机分为治疗A组、治疗B组和对照组。治疗组A在常规治疗的基础上给予现有的克林霉素磷酸酯冻干粉针，治疗组B在常规治疗的基础上给予本发明实施例1制备的克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针，每日静脉点滴注射2次，每次300mg，疗程10d，对照组给予注射用生理盐水。统计各组细菌清除率，结果见表2。
表2抗菌作用临床研究
  对照组   治疗A组   治疗B组
  细菌清除率   /   93.6％   97.5％
  显效率   /   55.4％   65.1％
  有效率   /   81.5％   89.2％
由表2结果可见，治疗组病人细菌清除率、治疗显效率和有效率均显著高于对照组，并且治疗B组即本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针组显效率和有效率明显高于治疗A组即现有克林霉素磷酸酯冻干粉针，表明本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针可增强克林霉素磷酸酯的抗菌作用。
实施例4：本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针稳定性实验
以本发明实施例1所制备的克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针为研究对象，进行全面的稳定性考察，包括：影响因素试验、加速试验、长期稳定性。各稳定性考察试验条件及可见异物检查方法均参照《中国药典》附录中的相关规定，影响因素试验考察10天，加速试验考察6个月，长期稳定性考察至24个月，结果见表3～5。
表3 影响因素试验
Figure GDA00002456612700051
注：高温60℃，光照4500±500LX
表4 加速试验
Figure GDA00002456612700061
注：温度35℃±2℃，相对湿度65%±5%
表5 长期稳定性试验
注：温度20℃±2℃，相对湿度60%±10%
由表3～5结果可知，本发明实施例1所制备的克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针按相关规定在较剧烈的高温、强光照射条件下放置10天，在35℃，相对湿度65%的加速条件下考察6个月，在20℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下考察24个月，主要质量指标无明显变化，表明本发明所述克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针质量稳定可控，稳定性好，安全性高。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (3)

1.一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针，其特征在于，由如下重量份原料制成：克林霉素磷酸酯300份、依地酸二钠0.4份、亚硫酸氢钠0.3份、山梨醇0.025份。
2.权利要求1所述冻干粉针的制备方法，其特征在于，取1800mL的注射用水，加入处方量的依地酸二钠、亚硫酸氢钠和山梨醇搅拌溶解，再加入克林霉素磷酸酯，搅拌溶解，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0，加入总体积0.05％(g/mL)的活性炭，搅拌吸附30min，过滤脱炭，加注射用水至2000mL，搅拌均匀，经0.22μm滤膜精滤，灌封，压半塞，在-45℃下预冻2h，之后再-20℃～0℃升华8h，然后在0℃～35℃干燥10h，压塞、轧盖，检测合格后入库。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5。
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