CN103951679B - 一种头孢哌酮钠化合物及其药物组合物 - Google Patents

一种头孢哌酮钠化合物及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢哌酮钠化合物及其药物组合物。所述的头孢哌酮钠化合物的结构式如式(I)所示，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。本发明所提供的头孢哌酮钠化合物不仅溶解性稳定性好，长时间放置不会析出固体；而且本发明所提供的头孢哌酮钠化合物具有更好的疗效，对病原菌具有更好的清除效果。

Description

一种头孢哌酮钠化合物及其药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢哌酮钠化合物及其药物组合物。
背景技术
头孢哌酮钠(cefoperazonesodium)，其化学名称为：(6R，7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。它属于第三代头孢类抗生素，其具有抗菌谱广，抗菌作用强等优点，广泛应用于临床，如注射用头孢哌酮钠，与舒巴坦制成的复方制剂为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠等。
CN1970561A公开了一种稳定的头孢哌酮钠新晶型，它是由A晶型的亚型I、II、III中的一种或几种组成，本发明还提供了这三种亚型的制备方法，以及这三种亚型在制备抗感染药物中的应用。本发明的晶型具有比现有技术的晶型更好的稳定性。
CN101863907A公开了一种头孢哌酮钠的结晶方法。该方法将头孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成盐剂调节pH为6.2-6.8，至固体完全溶解，过滤，滤液在超声波条件下加入溶媒析出结晶，过滤、洗涤、抽滤，真空干燥得到头孢哌酮钠。
“头孢哌酮钠结晶工艺改进”【魏瑞萍，胡昌勤，等.头孢哌酮钠结晶工艺改进[J]，中国医药工业杂志，2007，38(9)：645-647】优化了头孢哌酮酸和碳酸氢钠的成盐、析晶等工艺条件，制备了头孢哌酮钠。
“头孢唑林钠和头孢哌酮钠结晶的制备”【万平，黄敏康，等.头孢唑林钠和头孢哌酮钠结晶的制备[J]，中国医药工业杂志，1998，29(8)：348、364】中也提供了一种头孢哌酮钠结晶的制备方法。
然而，按照现有技术的重结晶方法，得到的头孢哌酮钠虽然能够溶解于水，但是其稳定性差，长时间放置有固体析出。因此，研制和开发一种溶解稳定性好的头孢哌酮钠以供临床适用就显得非常有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠化合物，所提供的头孢哌酮钠化合物具有更好的溶解稳定性，溶解后可以长时间放置而不析出固体。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢哌酮钠化合物，其中，所述的头孢哌酮钠化合物的结构式如式(I)所示，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，
本发明所提供的头孢哌酮钠化合物具有更好的溶解稳定性，溶解后长时间放置而不析出固体。这无疑提高了患者的用药安全。此外，本发明还通过临床试验惊喜地发现本发明所提供的头孢哌酮钠化合物具有更好的疗效，对病原菌具有更好的清除效果。
本发明还提供所述的头孢哌酮钠化合物的制备方法，该方法为：取头孢哌酮钠粗品，加入体积为头孢哌酮钠粗品重量10～20倍的体积比为7：2.8：0.2的水：甲醇：乙醇溶液，水浴加热，控制温度在32～37℃；待头孢哌酮钠粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤，得滤液；水浴加热控制温度在32～37℃下向滤液中加入体积为头孢哌酮钠粗品重量1～2倍的丙酸乙酯，加毕停止加热，搅拌下滴加体积为头孢哌酮钠粗品重量0.5～1.2倍的乙酸乙酯，所述搅拌为15～20rmp，所述滴加为控制滴加时间8～12分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速25～30rmp搅拌下5min降温至10～15℃，再转速8～12rmp搅拌下10min降温至0～5℃，静置18～20小时，过滤，用体积比为6：4的甲醇：乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0.2～0.3倍，干燥，得到所述的头孢哌酮钠化合物。
采用现有技术的重结晶方法，得到的头孢哌酮钠虽然能够溶解于水，然而其稳定性差，长时间放置有固体析出，导致溶液澄清度不好。
本发明经过长时间的摸索，发现先将市售的或采用现有技术的方法制备的头孢哌酮钠粗品溶解在水/甲醇/乙醇的混合溶液中，水浴加热下加入丙酸乙酯，再以特定速度在特定搅拌下滴加乙酸乙酯，再配合梯度降温方式，即可获得特殊的结晶形式。
本发明所提供的头孢哌酮钠结晶形式具有更好的溶解稳定性，溶解后长时间放置而不析出固体。这无疑提高了患者的用药安全。此外，本发明还惊喜地发现本发明所提供的头孢哌酮钠化合物具有更好的疗效，对病原菌具有更好的清除效果。
本发明所提供的制备方法中，其中，所述丙酸乙酯体积为头孢哌酮钠粗品重量的1.5倍；所述乙酸乙酯体积为头孢哌酮钠粗品重量的0.8倍。
加入乙酸乙酯时的所述搅拌为18rmp。
所述滴加为控制滴加时间10分钟匀速滴加。
所述搅拌降温为转速28rmp搅拌下5min降温至12℃，再转速10rmp搅拌下10min降温至2℃。
所述静置为静置19小时。
所述洗涤为每次甲醇：乙酸乙酯溶液0.25倍。
本发明还进一步提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所提供的头孢哌酮钠化合物。
本发明所述的药物组合物中还含有舒巴坦钠。
进一步的，所述的药物组合物中头孢哌酮钠和舒巴坦钠的质量比为2:1或1:1。
所述的药物组合物为无菌粉针剂。
所述的无菌粉针剂按照药剂学上常用的方法制备，如直接将所述的头孢哌酮钠和舒巴坦钠按照所述的质量比进行混合后无菌分装即得。
与现有技术相比，本发明所提供的头孢哌酮钠化合物具有如下优点：
(1)本发明所提供的头孢哌酮钠化合物的溶解性稳定性好，长时间放置不会析出固体；
(2)本发明所提供的头孢哌酮钠化合物具有更好的疗效，对病原菌具有更好的清除效果；
(3)含有本所提供的头孢哌酮钠化合物的药物组合物具有更加优良的疗效，对病原菌具有更好的清除效果。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的头孢哌酮钠化合物的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1、头孢哌酮钠化合物的制备
取头孢哌酮钠粗品1kg，加入体积为头孢哌酮钠粗品重量15倍的体积比为7：2.8：0.2的水：甲醇：乙醇混合溶液15L，水浴加热，控制温度在32℃；待头孢哌酮钠粗品溶清后，加入头孢哌酮钠粗品重量0.3倍的活性碳脱色，过滤，得滤液；水浴加热控制温度在32℃下向滤液中加入体积为头孢哌酮钠粗品重量1.5倍的丙酸乙酯，加毕停止加热，搅拌下滴加体积为头孢哌酮钠粗品重量0.8倍的乙酸乙酯，所述搅拌为18rmp，所述滴加为控制滴加时间10分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速28rmp搅拌下5min降温至12℃，再转速10rmp搅拌下10min降温至2℃，静置19小时，过滤，用6：4甲醇：乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0.25倍，干燥，得到所述的头孢哌酮钠化合物。
得到的头孢哌酮钠化合物的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
实施例2、头孢哌酮钠化合物的制备
取头孢哌酮钠粗品2kg，加入体积为头孢哌酮钠粗品重量20倍的体积比为7：2.8：0.2的水：甲醇：乙醇混合溶液，水浴加热，控制温度在37℃；待头孢哌酮钠粗品溶清后，加入头孢哌酮钠粗品重量0.3倍的活性碳脱色，过滤，得滤液；水浴加热控制温度在37℃下向滤液中加入体积为头孢哌酮钠粗品重量1.8倍的丙酸乙酯，加毕停止加热，搅拌下滴加体积为头孢哌酮钠粗品重量1.2倍的乙酸乙酯，所述搅拌为18rmp，所述滴加为控制滴加时间10分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速28rmp搅拌下5min降温至15℃，再转速10rmp搅拌下10min降温至5℃，静置19小时，过滤，用6：4甲醇：乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0.25倍，干燥，得到所述的头孢哌酮钠化合物。
得到的头孢哌酮钠化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱基本一致。
实施例3、头孢哌酮钠化合物的制备
取头孢哌酮钠粗品10kg，加入体积为头孢哌酮钠粗品重量18倍的体积比为7：2.8：0.2的水：甲醇：乙醇混合溶液，水浴加热，控制温度在35℃；待头孢哌酮钠粗品溶清后，加入头孢哌酮钠粗品重量0.5倍的活性碳脱色，过滤，得滤液；水浴加热控制温度在35℃下向滤液中加入体积为头孢哌酮钠粗品重量2.0倍的丙酸乙酯，加毕停止加热，搅拌下滴加体积为头孢哌酮钠粗品重量1.0倍的乙酸乙酯，所述搅拌为20rmp，所述滴加为控制滴加时间12分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速29rmp搅拌下5min降温至10℃，再转速8rmp搅拌下10min降温至0℃，静置20小时，过滤，用6：4甲醇：乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0.3倍，干燥，得到所述的头孢哌酮钠化合物。
得到的头孢哌酮钠化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱基本一致。
实施例4、头孢哌酮钠化合物的制备
取头孢哌酮钠粗品1kg，加入体积为头孢哌酮钠粗品重量10倍的体积比为7：2.8：0.2的水：甲醇：乙醇混合溶液，水浴加热，控制温度在34℃；待头孢哌酮钠粗品溶清后，加入头孢哌酮钠粗品重量0.1倍的活性碳脱色，过滤，得滤液；水浴加热控制温度在34℃下向滤液中加入体积为头孢哌酮钠粗品重量1.2倍的丙酸乙酯，加毕停止加热，搅拌下滴加体积为头孢哌酮钠粗品重量0.6倍的乙酸乙酯，所述搅拌为15rmp，所述滴加为控制滴加时间8分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速25rmp搅拌下5min降温至13℃，再转速8rmp搅拌下10min降温至3℃，静置20小时，过滤，用6：4甲醇：乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0.20倍，干燥，得到所述的头孢哌酮钠化合物。
得到的头孢哌酮钠化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱基本一致。
实施例5、头孢哌酮钠化合物的制备
取头孢哌酮钠粗品2kg，加入体积为头孢哌酮钠粗品重量13倍的体积比为7：2.8：0.2的水：甲醇：乙醇混合溶液，水浴加热，控制温度在36℃；待头孢哌酮钠粗品溶清后，加入头孢哌酮钠粗品重量0.2倍的活性碳脱色，过滤，得滤液；水浴加热控制温度在36℃下向滤液中加入体积为头孢哌酮钠粗品重量1.2倍的丙酸乙酯，加毕停止加热，搅拌下滴加体积为头孢哌酮钠粗品重量0.9倍的乙酸乙酯，所述搅拌为18rmp，所述滴加为控制滴加时间8分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速25rmp搅拌下5min降温至14℃，再转速9rmp搅拌下10min降温至4℃，静置18小时，过滤，用6：4甲醇：乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0.20倍，干燥，得到所述的头孢哌酮钠化合物。
得到的头孢哌酮钠化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱基本一致。
实施例6、头孢哌酮钠化合物的制备
取头孢哌酮钠粗品2kg，加入体积为头孢哌酮钠粗品重量15倍的体积比为7：2.8：0.2的水：甲醇：乙醇混合溶液，水浴加热，控制温度在34℃；待头孢哌酮钠粗品溶清后，加入头孢哌酮钠粗品重量1倍的活性碳脱色，过滤，得滤液；水浴加热控制温度在34℃下向滤液中加入体积为头孢哌酮钠粗品重量1.2倍的丙酸乙酯，加毕停止加热，搅拌下滴加体积为头孢哌酮钠粗品重量1.0倍的乙酸乙酯，所述搅拌为20rmp，所述滴加为控制滴加时间11分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速28rmp搅拌下5min降温至11℃，再转速12rmp搅拌下10min降温至1℃，静置19小时，过滤，用6：4甲醇：乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0.30倍，干燥，得到所述的头孢哌酮钠化合物。
得到的头孢哌酮钠化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱基本一致。
制剂实施例1、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针
在无菌操作室内准确称取实施例1制得的头孢哌酮钠1000g、舒巴坦钠500g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠1.0g、舒巴坦钠0.5g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。
制剂实施例2、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针
在无菌操作室内准确称取实施例3制得的头孢哌酮钠500g、舒巴坦钠500g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠0.5g、舒巴坦钠0.5g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。
试验例1
本试验例检测了本发明所提供的头孢哌酮钠化合物和现有技术的头孢哌酮钠的溶解稳定性。
参照中国药典2005版第II部附录IXB澄清度检查法。使用上海黄海药检仪器有限公司的SC系列澄清度检测仪。
照度范围：1000-4000LX；时限范围：1-99S任意设定；功率：30W(单面)；灯管：20W(专用荧光灯)。
取检测样品1g，室温溶解于100ml注射用水中，使用KJ-202型振荡器以1000次/分钟振荡1分钟，静置，分别于第30min、1h、5h、24h、72h及120h检查溶液的澄清度，结果如下：
表1、澄清度检查结果
其中：样品1为本发明实施例1制得的头孢哌酮钠化合物；
样品2为本发明实施例3制得的头孢哌酮钠化合物；
样品3为本发明实施例6制得的头孢哌酮钠化合物；
样品4为按照“头孢唑林钠和头孢哌酮钠结晶的制备”【万平，黄敏康，等.头孢唑林钠和头孢哌酮钠结晶的制备[J]，中国医药工业杂志，1998,29(8)：348、364】中“头孢哌酮钠”的制备方法制得的头孢哌酮钠；
样品5为按照CN101863907A实施例1的方法制得的头孢哌酮钠；
样品6为按照CN101863907A实施例2的方法制得的头孢哌酮钠；
样品7为按照CN101863907A实施例3的方法制得的头孢哌酮钠；
从上述试验结果可以看出，本发明所提供的头孢哌酮钠化合物的溶解稳定性好，不容易析出固体，长时间放置澄清度仍小于0.5号浊度标准液。而按照现有技术的方法制得的头孢哌酮钠溶解后放置72小时即不符合要求。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
试验例2、本发明的头孢哌酮钠和现有技术的头孢哌酮钠治疗尿路感染疗效比较
1、资料与方法
1.1一般资料
经临床和实验室确诊的尿路感染患者100例，均为门诊患者。治疗前48h内未接受任何抗菌药物治疗，且排除孕妇、哺乳期妇女及有严重的肝、肾功能损害和对喹诺酮类过敏者。100例患者分为头孢哌酮钠试验组与头孢哌酮钠对照组，其中头孢哌酮钠试验组50例(男22例，女28例)，平均年龄42岁；头孢哌酮钠对照组50例(男21例，女29例)，平均年龄44岁。两组患者年龄、性别差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。
1.2治疗方法
均采用静脉给药，且不合用其他抗菌药。头孢哌酮钠试验组给予头孢哌酮钠4g/d(本发明实施例1制得的头孢哌酮钠)，头孢哌酮钠对照组给予头孢哌酮钠4g/d(按照“头孢唑林钠和头孢哌酮钠结晶的制备”【万平，黄敏康，等.头孢唑林钠和头孢哌酮钠结晶的制备[J]，中国医药工业杂志，1998，29(8)：348、364】中“头孢哌酮钠”的制备方法制得的头孢哌酮钠)。两组疗程均为7～10d。观察记录体温、膀胱刺激征及不良反应。
1.3疗效判定
根据卫生部颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》按痊愈、显效、进步、无效4级评价，痊愈及显效2项属有效，据此计算临床有效率。细菌学按病原菌清除、替换、部分清除、未清除、再感染评定，清除和替换2项合计为有效，据此计算细菌学有效率。
1.4统计学方法
数据以均数±标准差表示，应用SPSS10.0统计软件包进行处理，统计方法：采用t检验及χ2检验。
2、结果
2.1临床疗效比较
两组临床疗效结果见表2。
表2、两组临床效果比较例
组别 例数 痊愈 显效 进步 无效 总有效率(％)
头孢哌酮钠试验组 50 33 14 2 1 94
头孢哌酮钠对照组 50 27 13 8 2 80
由表2可知，头孢哌酮钠试验组疗效优于头孢哌酮钠对照组。
2.2病原菌清除率比较
两组治疗后病原菌清除率结果见表3。
表3、两组病原菌清除率比较例
由表3可知，头孢哌酮钠试验组与头孢哌酮钠对照组药物治疗病原菌清除率分别为96％和84％。可见，头孢哌酮钠试验组药物治疗病原菌清除率明显优于头孢哌酮钠对照组。
对本发明其它实施例所制得的头孢哌酮钠化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例3
1、资料与选择
1.1病例选择：经临床和实验室确诊的下呼吸道感染住院患者，男女均可，年龄为19～62例；其临床症状、体征、实验室检查均符合下呼吸道细菌感染诊断标准，无心、肝、肾、造血系统合并症。糖尿病患者以及孕妇、哺乳期妇女，对青霉素、头孢菌素过敏者均不列为观察对象，共入选108例，随机分为两组，治疗组68例和对照组40例。治疗组68例中肺炎49例，慢性支气管炎、阻塞性肺气肿合并感染15例，支气管哮喘合并感染3例，支气管扩张合并感染1例，平均年龄(46.9±19.3)岁，治疗前体温升高47例，白细胞省报60例；对照组40例，肺炎患者28例，慢性支气管炎、阻塞性肺气肿合并感染9例，支气管哮喘合并感染2例，支气管扩张合并感染1例，平均年龄(45.8±19.7)岁，治疗前体温升高28例，白细胞升高35例，两组比较无显著性差异。
1.2病原菌：由痰培养分离到108株致病菌，其中治疗组68株，对照组40株，致病菌种包括金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白杆菌等，详见表5。
1.3治疗方法
治疗组：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针(本发明制剂实施例2制得的)，每次2g，每日2次，溶于5％葡萄糖/生理盐水100ml中，静脉滴注，疗程7～14天，全部病例于治疗前摄正侧位胸片。治疗后1周复查，治疗前后各送痰细菌培养2次。
对照组：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针(按照本发明制剂实施例2的处方和方法制备，所不同的是所用的头孢哌酮钠为按照CN101863907A实施例1的方法制得的头孢哌酮钠)，每次2g，每日2次，溶于5％葡萄糖/生理盐水100ml中，静脉滴注，疗程7～14天。均避免使用有相互作用的药物。
1.4观察方法：通过对入选患者治疗前、治疗中及治疗结束后的体温、症状、体征、胸片、血尿常规、肝、肾功能、痰菌培养、药敏试验的变化进行比较。
1.5疗效判断标准：按照卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》，按治愈、显效、进步、无效四级评定临床疗效。治愈：治疗后症状、体征、实验室及病原菌检查均回复正常；显效：治疗后病情明显好转，但上述四项中有一项未完全恢复正常(但细菌学检查转阴)；无效：用药72小时后病情无明显进步或有所加重。计有效率(治愈加显效)。
1.6统计学分析：采用SPSS10.0统计分析软件，两组比较采用χ2检验。
2、结果
2.1临床疗效评价：治疗组治愈39例，显效22例，无效7例，有效率为89.71％；对照组治愈19例，显效12例，无效9例，有效率为77.50％，两组治疗有效率有显著性差异。
表4、两组治疗下呼吸道感染总疗效比较例
n 痊愈 显效 无效 总有效率(％)
治疗组 68 39 22 7 89.71
对照组 40 19 12 9 77.50
2.2细菌清除率比较：治疗组对致病菌株数的清除率为97.06％，对照组细菌清除率为90.0％。详见表5。两者之间有显著性差异。
表5、各种致病菌株细菌清除率比较
上述结果表明，在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明提供的头孢哌酮钠化合物制得的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针治疗下呼吸道感染，无论是从临床疗效还是细菌清除率均显著优于采用现有技术的头孢哌酮钠制得的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针。
对本发明其它制剂实施例所制得的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (10)

1.一种头孢哌酮钠化合物，其特征在于，所述的头孢哌酮钠化合物的结构式如式(I)所示，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，
2.一种权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：取头孢哌酮钠粗品，加入体积为头孢哌酮钠粗品重量10～20倍的体积比为7：2.8：0.2的水：甲醇：乙醇溶液，水浴加热，控制温度在32～37℃；待头孢哌酮钠粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤，得滤液；水浴加热控制温度在32～37℃下向滤液中加入体积为头孢哌酮钠粗品重量1～2倍的丙酸乙酯，加毕停止加热，搅拌下滴加体积为头孢哌酮钠粗品重量0.5～1.2倍的乙酸乙酯，所述搅拌为15～20rmp，所述滴加为控制滴加时间8～12分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速25～30rmp搅拌下5min降温至10～15℃，再转速8～12rmp搅拌下10min降温至0～5℃，静置18～20小时，过滤，用体积比为6：4的甲醇：乙酸乙酯溶液洗涤2次，每次0.2～0.3倍，干燥，得到所述的头孢哌酮钠化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇：乙醇：水溶液体积为头孢哌酮钠粗品重量的15倍。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述丙酸乙酯体积为头孢哌酮钠粗品重量的1.5倍；所述乙酸乙酯体积为头孢哌酮钠粗品重量的0.8倍。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，加入乙酸乙酯时的所述搅拌为18rmp。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述滴加为控制滴加时间10分钟匀速滴加。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌降温为转速28rmp搅拌下5min降温至12℃，再转速10rmp搅拌下10min降温至2℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述静置为静置19小时。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤为每次甲醇：乙酸乙酯溶液0.25倍。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物。
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