CN112279868B - 一种头孢哌酮钠的纯化方法 - Google Patents

一种头孢哌酮钠的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢哌酮钠的纯化方法，包括如下步骤：S1、将头孢哌酮钠舒巴坦钠产品加入到纯化水中，搅拌至溶清；控温，向反应罐中加入丙酮，开启搅拌，直至头孢哌酮钠舒巴坦钠完全溶解得到溶解液；S2、向溶解液中加入活性炭脱色；过滤得到脱色液备用；S3、向结晶器中加入丙酮、异丙醇、乙醇得到混合液；结晶器控温；S4、快速搅拌状态下向结晶器中加入步骤S2中的脱色液，然后滴加碳酸氢钠溶液调节料液pH，养晶；S5、养晶结束后，降温养晶，过滤、丙酮水混合液洗涤；S6、真空干燥，出料，本发明制备出的头孢哌酮钠具有质量稳定、杂质含量低、产品含量高的优点。

Description

一种头孢哌酮钠的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种头孢哌酮钠的纯化方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢哌酮钠是第三代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有一定的稳定性，用于敏感产酶菌引起的各种感染的治疗，如呼吸系统、生殖泌尿系统、胆道、胃肠道、胸腹腔、皮肤软组织感染的治疗，及对流感杆菌、脑膜炎球菌引起的脑内感染也有较好的疗效。头孢哌酮钠化学名为：(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，结构式如下：
Figure BDA0002699544450000011
关于头孢哌酮钠制备介绍主要以通过头孢哌酮酸合成为主，专利与文献中介绍的方法主要如下：
《头孢哌酮钠制备方法》(CN201310625115.5)、《一种利用流体力学原理制备的头孢哌酮钠化合物及其制剂》(CN106432273A)主要介绍以7-ACA为母核合成头孢哌酮钠的方法，合成路线复杂，工艺过程偏长。
一种头孢哌酮钠的结晶方法(CN101863907B)中将头孢哌酮酸与成盐剂反应，经二次结晶，制得头孢哌酮钠化合物，同时采用超声波设备，制备工艺繁琐。
而本发明以头孢哌酮钠舒巴坦钠为原料制备头孢哌酮钠，能够有效纯化头孢哌酮钠产品，提升产品的质量。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢哌酮钠的纯化方法，能够有效从头孢哌酮舒巴坦钠产品中制备出高纯度头孢哌酮钠产品，产品质量稳定，杂质含量低，工艺可再现性好。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢哌酮钠的纯化方法，包括如下步骤：
S1、将头孢哌酮钠舒巴坦钠产品加入到纯化水中，搅拌至溶清；控温，向反应罐中加入丙酮，开启搅拌，直至头孢哌酮钠舒巴坦钠完全溶解得到溶解液；
S2、向溶解液中加入活性炭脱色；过滤得到脱色液备用；
S3、向结晶器中加入丙酮、异丙醇、乙醇得到混合液；结晶器控温；
S4、快速搅拌状态下向结晶器中加入步骤S2中的脱色液，然后滴加碳酸氢钠溶液调节料液pH，养晶；
S5、养晶结束后，降温养晶，过滤、丙酮水混合液洗涤；
S6、真空干燥，出料。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S1中水用量为头孢哌酮钠重量的4.0～5.0倍，丙酮体积用量与头孢哌酮钠重量比为4:1～5:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S1中控温温度为10℃～15℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S3中丙酮、异丙醇、乙醇体积用量与头孢哌酮钠的重量比为18～20:0.5～1.5：0.5～1：1，控温温度为30℃～35℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S4中碳酸氢钠溶液调节料液的pH为6.5～6.6，养晶时间为180～210min。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S4中快速搅拌的转数为400rpm～500rpm/min。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S5中降温温度为8℃～10℃，降温时间60～180min，养晶时间为30～60min。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S5的丙酮水混合液水：丙酮的比例为1:4～9，丙酮水混合液的体积用量与头孢哌酮钠的重量比为5:1～10:1。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明制备头孢哌酮钠产品的方法节能环保，所用溶剂可回收利用，操作简单，制备出的头孢哌酮钠质量好、杂质含量低、产品含量高的优点，能够有效将头孢哌酮钠舒巴坦钠产品纯化，得到高纯度的头孢哌酮钠产品，且产品中针状晶型含量高，产品质量稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种头孢哌酮钠的纯化方法，包括如下步骤：
S1、将头孢哌酮钠舒巴坦钠产品加入到纯化水中，水用量为头孢哌酮钠重量的4.0～5.0倍，搅拌至溶清；控温，温度为10℃～15℃，向反应罐中加入丙酮，丙酮体积用量与头孢哌酮钠重量比为4:1～5:1，开启搅拌，直至头孢哌酮钠舒巴坦钠完全溶解得到溶解液；
S2、向溶解液中加入活性炭脱色；过滤得到脱色液备用；
S3、向结晶器中加入丙酮、异丙醇、乙醇得到混合液，丙酮、异丙醇、乙醇体积用量与头孢哌酮钠的重量比为18～20:0.5～1.5：0.5～1：1；结晶器控温，控温温度为30℃～35℃；
S4、快速搅拌状态下向结晶器中加入步骤S2中的脱色液，搅拌的转数为400rpm～500rpm/min，然后滴加碳酸氢钠溶液调节料液pH为6.5～6.6，养晶180～210min；
S5、养晶结束后，降温养晶，降温温度为8℃～10℃，降温时间60～180min，养晶时间为30～60min，过滤、丙酮水混合液洗涤,丙酮水混合液水：丙酮的比例为1:4～9，丙酮水混合液的体积用量与头孢哌酮钠的重量比为5:1～10:1；
S6、真空干燥，出料。
实施例1.
取80g头孢哌酮钠舒巴坦钠(头孢哌酮钠与舒巴坦钠重量比为1:1，折算头孢哌酮钠为40g)，加入160ml纯化水，控温15℃，搅拌至溶清，加入160ml丙酮，加活性炭0.4g，脱色30min。过滤，用5ml纯化水洗涤，合并滤液及洗液，备用。
向结晶器中加入丙酮800ml、异丙醇60ml、乙醇40ml；结晶器控温30～35℃，400rpm/min搅拌状态下加入上述滤液及洗液，加入完毕后，滴加碳酸氢钠溶液调节料液pH至6.6；调节完毕控温30～35℃养晶180min；
养晶结束后用时60min降温至10℃后，养晶60min。过滤，用4:1丙酮水混合液200mL洗涤，抽干；40℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥2小时，得白色固体头孢哌酮钠，收率94.5％。
实施例2.
取60g头孢哌酮钠舒巴坦钠(头孢哌酮钠与舒巴坦钠重量比为2:1，折算头孢哌酮钠为40g)，加入200ml纯化水，控温10℃，搅拌至溶清，加入200ml丙酮，加活性炭0.4g，脱色30min。过滤，用5ml纯化水洗涤，合并滤液及洗液，备用。
向结晶器中加入丙酮720ml、异丙醇20ml、乙醇20ml；结晶器控温30～35℃，500rpm/min搅拌状态下加入上述滤液及洗液，加入完毕后，滴加碳酸氢钠溶液调节料液pH至6.5；调节完毕控温30～35℃养晶210min；
养晶结束后用时90min降温至8℃后，养晶60min。过滤，用9:1丙酮水混合液300mL洗涤，抽干；40℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥2小时，得白色固体头孢哌酮钠，收率94.8％。
实施例3.
取60kg头孢哌酮钠舒巴坦钠(头孢哌酮钠与舒巴坦钠重量比为1:1，折算头孢哌酮钠为30kg)，加入150L纯化水，控温10℃，搅拌至溶清，加入150L丙酮，加活性炭0.3kg，脱色30min。过滤，用5L纯化水洗涤，合并滤液及洗液，备用。
向结晶器中加入丙酮600L、异丙醇30L、乙醇30L；结晶器控温30～35℃，450rpm/min搅拌状态下加入上述滤液及洗液，加入完毕后，滴加碳酸氢钠溶液调节料液pH至6.5；调节完毕控温30～35℃养晶200min；
养晶结束后用时180min降温至8℃后，养晶60min。过滤，用9:1丙酮水混合液300L洗涤，抽干；40℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥2小时，得白色固体头孢哌酮钠，收率94.2％。
对3批实施例样品进行质量检测，数据如下：
表1实施例质量检测结果表
批号 收率％ 吸光度 水分％ 杂质A％ 最大单杂％ 总杂％ 含量％
质量标准 --- ≤0.15 ≤5.0 ≤3.0 ≤2.0 ≤3.0 ≥88.0
实施例1 94.5 0.03 4.6 0.04 0.08 0.14 95.5
实施例2 94.8 0.04 4.8 0.06 0.07 0.15 95.6
实施例3 94.2 0.03 4.0 0.06 0.11 0.15 95.5
根据表1的检测数据数据可知，本发明产品杂质含量低，所得目标产品头孢哌酮钠含量高，能够有效从头孢哌酮舒巴坦钠产品中制备出高纯度头孢哌酮钠；工艺可再现性好。
对实施例3样品进行6个月加速稳定性研究，数据如下：
表2加速稳定性实验结果表
Figure BDA0002699544450000051
Figure BDA0002699544450000061
根据表2的实验数据可以看出，经过加速实验产品酸碱度、含量、色级及杂质质量稳定，各项指标均符合中国药典2015版质量要求，产品稳定性好。

Claims (6)

1.一种头孢哌酮钠的纯化方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、将头孢哌酮钠舒巴坦钠产品加入到纯化水中，搅拌至溶清；控温，向反应罐中加入丙酮，开启搅拌，直至头孢哌酮钠舒巴坦钠完全溶解得到溶解液；
S2、向溶解液中加入活性炭脱色；过滤得到脱色液备用；
S3、向结晶器中加入丙酮、异丙醇、乙醇得到混合液；结晶器控温；
S4、快速搅拌状态下向结晶器中加入步骤S2中的脱色液，然后滴加碳酸氢钠溶液调节料液pH，养晶；
S5、养晶结束后，降温养晶，过滤、丙酮水混合液洗涤；
S6、真空干燥，出料；
所述步骤S3中丙酮、异丙醇、乙醇体积用量与头孢哌酮钠的重量比为18～20:0.5～1.5：0.5～1：1，控温温度为30℃～35℃；
所述步骤S4中碳酸氢钠溶液调节料液的pH为6.5～6.6，养晶时间为180～210min。
2.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠的纯化方法，其特征在于：所述步骤S1中水用量为头孢哌酮钠重量的4.0～5.0倍，丙酮体积用量与头孢哌酮钠重量比为4:1～5:1。
3.根据权利要求2所述的一种头孢哌酮钠的纯化方法，其特征在于：所述步骤S1中控温温度为10℃～15℃。
4.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠的纯化方法，其特征在于：所述步骤S4中快速搅拌的转数为400rpm～500rpm/min。
5.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠的纯化方法，其特征在于：所述步骤S5中降温温度为8℃～10℃，降温时间60～180min，养晶时间为30～60min。
6.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮钠的纯化方法，其特征在于：所述步骤S5的丙酮水混合液水：丙酮的比例为1:4～9，丙酮水混合液的体积用量与头孢哌酮钠的重量比为5:1～10:1。
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