CN103230400B - 一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物及其制备方法。所述的药物组合物为无菌粉针剂。本发明所述的药物组合物中头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的质量比为4～8：1；其中所述的头孢哌酮钠用粉末X射线衍射测定法测定得到的X射线粉末衍射图谱如图1所示，其化学结构式如式（I）所示。本发明的药物组合物中所用的头孢哌酮钠化合物与现有技术相比具有较小的引湿性和良好的热稳定性，从而提高了其与他唑巴坦钠的药物组合物的稳定性，降低了杂质含量等。

Description

一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物及其制备方法。

背景技术

头孢哌酮钠是第三代头孢菌素类药的代表，其通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，属于内酰胺类抗生素，与其它第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，所以从上市以来，在临床上得到广泛的应用。他唑巴坦钠除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。由于他唑巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株可能对头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的敏感性较单用头孢哌酮时更强。

现有技术中已公开了很多以头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组成的复方制剂，如CN1868478A公开了一种注射用头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的复方制剂，该复方制剂由头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组成，头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的重量比为4：1。本发明的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠复方制剂对耐药菌株具有协同和累加抗菌作用。

CN102274233A涉及一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，以重量份计，所述药物组合物包括头孢哌酮钠4～8份和他唑巴坦钠1份；所述他唑巴坦钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°、10.5°、11.4°、16.6°、19.2°、22.7°、27.0°、29.7°、33.5°处显示出特征衍射峰。该药用组合物通过提供一种他唑巴坦钠的新晶型来提高头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的稳定性。

然而由于头孢哌酮钠具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而且由于头孢哌酮钠为弱酸强碱盐，化学结构中母核含有不稳定的β-内酰胺环，易水解降效；在存放过程中，也因为对热不稳定，而常常发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，聚合物杂质含量升高。但作为抗生素类药，临床以静脉滴注给药，其质量标准要求较高，其中聚合物测定是一主要项目。对于注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠，是由头孢哌酮钠和他唑巴坦钠按照一定的比例配制成的复方制剂，杂质主要由头孢哌酮钠原料引入或降解产生。因此，从原料药头孢哌酮钠本身入手，提高其自身的稳定性、降低降解和聚合反应发生等对提高注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的质量、降低杂质含量等起着很重要的作用。

为此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物，该药物组合物中所用的头孢哌酮钠为一种头孢哌酮钠的新晶型化合物，该新晶型化合物与现有技术相比具有较小的引湿性和良好的热稳定性，从而提高了其与他唑巴坦钠的药物组合物的稳定性，降低了杂质含量等。

为实现本发明的目的，采用如下技术方案：

一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物，其中，所述的药物组合物中头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的质量比为4～8：1；所述的头孢哌酮钠用粉末X射线衍射测定法测定得到的X射线粉末衍射图谱如图1所示，其化学结构式如式（I）所示：

式（I）。

头孢哌酮钠的常用结晶方法有3种：冻干法、溶析结晶法和反应结晶法。冻干法生产的头孢哌酮钠为无定形粉末，杂质多，产品稳定性较差；溶析结晶法收率高、产品质量高，为结晶型粉末，稳定性较高；反应结晶法是将头孢哌酮酸溶于含水丙酮中，滴加甲醇钠丙酮溶液，直接析出头孢哌酮钠结晶，此法收率低、晶体颗粒小，难以过滤和洗涤，残留溶剂含量高，批间质量波动大，所得的产品看不清其晶体形状，但从X-射线粉末衍射图（图2）中可看到主要峰的出现位置与溶析结晶法是相同的，由于误差引起的偏差可以忽略不计。不同的结晶工艺对头孢哌酮钠晶型影响较大，并影响产品在贮藏过程中的稳定性。“头孢哌酮钠结晶工艺改进”（魏瑞萍，胡昌勤，侯秉章，薛晶.头孢哌酮钠结晶工艺改进[J]，中国医药工业杂质，2007，38(9)：645-647）优化了头孢哌酮酸和碳酸氢钠的成盐、析晶等工艺条件制得了一种新晶型的头孢哌酮钠（图3）。

通过比较发现，本发明所制得的头孢哌酮钠化合物是一种与现有技术不同的新晶型的头孢哌酮钠。

本发明通过热稳定性试验和吸湿性试验，惊喜地发现本发明的头孢哌酮钠化合物具有较小的引湿性和良好的热稳定性。

所述的药物组合物中头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的质量比为4：1或8：1。

所述的药物组合物为无菌粉针剂。

所述的药物组合物中还包括抗氧剂和/或防腐剂。

所述的抗氧化剂为焦亚硫酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、抗坏血酸、亚硫酸钠或硫代硫酸钠；所述防腐剂为苯甲酸钠、苯甲酸钾、山梨酸或山梨酸钾中的一种或几种的组合。

所述的头孢哌酮钠的制备方法包括步骤：

1）将头孢哌酮钠粗品溶于水中，得到头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌下向步骤2）的滤液中流加有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比2～5：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度后向步骤3）的浑浊溶液中流加有机溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比5～10：1组成的混合溶剂；

5）静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢哌酮钠。

其中，步骤1）中所述的头孢哌酮钠水溶液的浓度为1.2～2.6kg/L。

所述的有机溶剂A、有机溶剂B和水的体积比为5～10：10～30：1。

步骤3）所述搅拌的速度为50～60r/min；步骤4）中所述的搅拌速度为15～25r/min。

步骤3）中所述有机溶剂A的流加速度为13～20L/min；步骤4）中所述有机溶剂B的流加速度为6～12L/min。

本发明的目的还在于提供所述的药物组合物的制备方法，所述的制备方法为：

1）将头孢哌酮钠粗品溶于水中，得到头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌下向步骤2）的滤液中流加有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比2～5：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度后向步骤3）的浑浊溶液中流加有机溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比5～10：1组成的混合溶剂；

5）静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的头孢哌酮钠；

6）将上步得到的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠按所述的质量比进行混合得到所述的药物组合物。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明所提供的头孢哌酮钠化合物具有较小的引湿性和良好的热稳定性；

（2）本发明所提供的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物稳定性较好，杂质含量明显降低。

附图说明

图1为本发明实施例1所制得的头孢哌酮钠的X-射线粉末衍射图；

图2为现有技术的反应结晶法和溶析结晶法得到的头孢哌酮钠的X-射线粉末衍射图；

图3为按照“头孢哌酮钠结晶工艺改进”的新工艺制得的头孢哌酮钠的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

【实施例1】头孢哌酮钠化合物的制备

1）将12kg头孢哌酮钠粗品溶于10L水中，得到1.2kg/L的头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭（活性炭的用量为头孢哌酮钠水溶液体积的0.3%g/ml），搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌速度为50r/min的条件下向步骤2）的滤液中流加50L有机溶剂A（有机溶剂A的流加速度为13L/min），形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比2：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度为15r/min后向步骤3）的浑浊溶液中流加300L有机溶剂B（有机溶剂B的流加速度为12L/min），加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比5：1组成的混合溶剂；

5）在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到头孢哌酮钠化合物。

所得的头孢哌酮钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

【实施例2】头孢哌酮钠化合物的制备

1）将26kg头孢哌酮钠粗品溶于10L水中，得到2.6kg/L的头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭（活性炭的用量为头孢哌酮钠水溶液体积的0.3%g/ml），搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌速度为60r/min的条件下向步骤2）的滤液中流加100L有机溶剂A（有机溶剂A的流加速度为20L/min），形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比5：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度为25r/min后向步骤3）的浑浊溶液中流加200L有机溶剂B（有机溶剂B的流加速度为6L/min），加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比5～10：1组成的混合溶剂；

5）在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到头孢哌酮钠化合物。

所得的头孢哌酮钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1一致。

【实施例3】头孢哌酮钠化合物的制备

1）将20kg头孢哌酮钠粗品溶于10L水中，得到2.0kg/L的头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭（活性炭的用量为头孢哌酮钠水溶液体积的0.3%g/ml），搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌速度为55r/min的条件下向步骤2）的滤液中流加80L有机溶剂A（有机溶剂A的流加速度为15L/min），形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比3.5：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度为20r/min后向步骤3）的浑浊溶液中流加100L有机溶剂B（有机溶剂B的流加速度为8L/min），加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比8：1组成的混合溶剂；

5）在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到头孢哌酮钠化合物。

所得的头孢哌酮钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1一致。

【实施例4】头孢哌酮钠化合物的制备

1）将18kg头孢哌酮钠粗品溶于10L水中，得到1.8kg/L的头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭（活性炭的用量为头孢哌酮钠水溶液体积的0.3%g/ml），搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌速度为53r/min的条件下向步骤2）的滤液中流加95L有机溶剂A（有机溶剂A的流加速度为18L/min），形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比4.2：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度为18r/min后向步骤3）的浑浊溶液中流加180L有机溶剂B（有机溶剂B的流加速度为10L/min），加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比7：1组成的混合溶剂；

5）在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到头孢哌酮钠化合物。

所得的头孢哌酮钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1一致。

【实施例5】头孢哌酮钠化合物的制备

1）将15kg头孢哌酮钠粗品溶于10L水中，得到1.5kg/L的头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭（活性炭的用量为头孢哌酮钠水溶液体积的0.3%g/ml），搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌速度为56r/min的条件下向步骤2）的滤液中流加68有机溶剂A（有机溶剂A的流加速度为14L/min），形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比3.6：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度为21r/min后向步骤3）的浑浊溶液中流加260L有机溶剂B（有机溶剂B的流加速度为9L/min），加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比9：1组成的混合溶剂；

5）在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到头孢哌酮钠化合物。

所得的头孢哌酮钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1一致。

【制剂实施例1】注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针

在无菌操作室内准确称取实施例1制得的头孢哌酮钠800g、他唑巴坦钠200g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠0.8g、他唑巴坦钠0.2g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。

【制剂实施例2】注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针

在无菌操作室内准确称取实施例2制得的头孢哌酮钠800g、他唑巴坦钠100g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠0.8g、他唑巴坦钠0.1g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。

【制剂实施例3】注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针

1）将20kg头孢哌酮钠粗品溶于10L水中，得到2.0kg/L的头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭（活性炭的用量为头孢哌酮钠水溶液体积的0.3%g/ml），搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌速度为55r/min的条件下向步骤2）的滤液中流加80L有机溶剂A（有机溶剂A的流加速度为15L/min），形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比3.5：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度为20r/min后向步骤3）的浑浊溶液中流加100L有机溶剂B（有机溶剂B的流加速度为8L/min），加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比8：1组成的混合溶剂；

5）在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到头孢哌酮钠化合物；

6）在无菌操作室内准确称取上步制得的头孢哌酮钠1200g、他唑巴坦钠200g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠1.2g、他唑巴坦钠0.2g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。

【制剂实施例4】注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针

在无菌操作室内准确称取实施例4制得的头孢哌酮钠800g、他唑巴坦钠200g、苯甲酸钠1g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠0.8g、他唑巴坦钠0.2g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。

【制剂实施例5】注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针

1）将15kg头孢哌酮钠粗品溶于10L水中，得到1.5kg/L的头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭（活性炭的用量为头孢哌酮钠水溶液体积的0.3%g/ml），搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌速度为56r/min的条件下向步骤2）的滤液中流加68有机溶剂A（有机溶剂A的流加速度为14L/min），形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比3.6：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度为21r/min后向步骤3）的浑浊溶液中流加260L有机溶剂B（有机溶剂B的流加速度为9L/min），加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比9：1组成的混合溶剂；

5）在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到头孢哌酮钠化合物；

6）在无菌操作室内准确称取上步制得的头孢哌酮钠800g、他唑巴坦钠100g、亚硫酸氢钠1g，混匀；按每瓶含头孢哌酮钠0.8g、他唑巴坦钠0.1g的规格，无菌分装于抗生素玻璃瓶中；加塞、轧盖；成品包装入库并送检。

试验例1

头孢哌酮钠在存放过程中，由于对热不稳定，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，聚合物杂质含量升高。但作为抗生素类药，临床以静脉滴注给药，其质量标准要求较高，其中聚合物测定是一主要项目。而且对于注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠，是由头孢哌酮钠和他唑巴坦钠按照一定的比例配制成的复方制剂，杂质主要由头孢哌酮钠原料引入或降解产生。因此，从原料药头孢哌酮钠本身入手，提高其自身的稳定性、降低降解和聚合反应发生对提高注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的质量、降低杂质含量起着很重要的作用。为此，本试验例考察了本发明所制得的头孢哌酮钠晶体化合物和现有技术的头孢哌酮钠的热稳定性。

该试验例中各样品编号为：

试验品1：本发明实施例1制得的头孢哌酮钠化合物；

试验品2：本发明实施例5制得的头孢哌酮钠化合物；

对照品1：按照“头孢哌酮钠结晶工艺改进”的新工艺制得的头孢哌酮钠（魏瑞萍，胡昌勤，侯秉章，薛晶.头孢哌酮钠结晶工艺改进[J]，中国医药工业杂质，2007，38(9)：645-647）

对照品2：市售的头孢哌酮钠，珠海联邦制药股份有限公司提供，批号312806214，测得水分3.5%。

将各样品分别暴露于相对湿度为75%、温度为60℃的环境下，分别于0天、7天、14天、21天和28天测定头孢哌酮的含量和头孢哌酮聚合物的含量（头孢哌酮的含量和头孢哌酮聚合物的含量的测定照《中国药典》2005年版二部正文“头孢哌酮钠”项下的相关方法测定）。测定结果见表1：

表1、头孢哌酮的含量和头孢哌酮聚合物的含量测定结果

从上述试验结果可以看出，本发明的头孢哌酮钠化合物在相对湿度为75%、温度为60℃的环境下，头孢哌酮的含量和头孢哌酮聚合物的含量变化较小；而现有技术的头孢哌酮钠含量和聚合物含量变化大。

对本发明其他实施例所制得的头孢哌酮钠化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例2

本试验例对本发明的头孢哌酮钠化合物和现有技术的头孢哌酮钠的吸湿性进行了考察。

1、仪器与试药

1.1仪器

YA100恒温恒湿生化培养箱（黑龙江哈尔滨东联试验设备有限公司）；MD50电子天平（德国赛多利斯集团）；药品稳定性试验箱（重庆市永胜试验仪器厂）。

1.2试药

试验药品1：本发明实施例1制得的头孢哌酮钠化合物；

试验药品2：本发明实施例2制得的头孢哌酮钠化合物；

对照药品1：市售的头孢哌酮钠，珠海联邦制药股份有限公司提供，批号312806214，测得水分3.5%；

对照药品2：按照“头孢哌酮钠结晶工艺改进”的新工艺制得的头孢哌酮钠（魏瑞萍，胡昌勤，侯秉章，薛晶.头孢哌酮钠结晶工艺改进[J]，中国医药工业杂质，2007，38(9)：645-647）

2方法与结果

2.1饱和盐溶液的配制及相对湿度（RH）

临界相对湿度（CRH）的原理为：当饱和溶液的蒸汽压与空气中的水蒸汽分压相等时，即达到CRH。为此根据不同的饱和盐溶液，可以建立不同的RH的环境。依据文献“固体药剂的稳定性”（周士琨.固体药剂的稳定性[M].北京：人民卫生出版社，1984：214.），配制以CaCl₂·6H₂O、K₂CO₃·2H₂O、NaCl和KNO₃为溶质形成的饱和盐溶液，其RH分别为31％、43％、75％和92.5％。

2.2吸湿率的测定

取“2.1”项下不同的饱和盐溶液，分别置于不同的玻璃干燥器底部，在干燥器的中间位置加一挡板后，内置称量瓶，并将玻璃干燥器在恒温恒湿生化培养箱内放置24h至恒湿。分别称取试验药品和对照药品约2g，置于称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，置于25℃恒温恒湿培养箱中，平行操作3份，分别于2、4、8、24h及3、5、10d时取出称重。每种湿度条件下，混粉重量不变或增加较小时，即可判断此种湿度条件下混粉吸湿性试验结束。根据不同湿度条件下吸湿增重变化，计算吸湿率。吸湿率＝（吸湿后混粉重量－吸湿前混粉重量）/吸湿前混粉重量×100％。不同湿度条件下不同盐酸二甲双胍吸湿率结果见表2。

表2、不同湿度下不同头孢哌酮钠吸湿率结果（%，n=3）

从上表可以看出，与现有技术的头孢哌酮钠相比，本发明的头孢哌酮钠化合物的吸湿性明显减小。

对本发明其它实施例所制备的头孢哌酮钠化合物也进行了上述吸湿性试验，其获得的结果相似。

试验例3

本试验例考察了本发明所提供的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针的稳定性。

该试验例中各样品编号为：

试验药品1：本发明制剂实施例1制得的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针；

试验药品2：本发明制剂实施例5制得的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针；

对照药品1：按照本发明制剂实施例1制得的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针，所不同的是所采用的头孢哌酮钠为按照“头孢哌酮钠结晶工艺改进”的新工艺制得的头孢哌酮钠（魏瑞萍，胡昌勤，侯秉章，薛晶.头孢哌酮钠结晶工艺改进[J]，中国医药工业杂质，2007，38(9)：645-647）；

对照药品2：按照本发明制剂实施例5制得的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针，所不同的是所采用的头孢哌酮钠为市售的头孢哌酮钠（珠海联邦制药股份有限公司提供，批号312806214，测得水分3.5%）。

将上述试验药品和对照药品模拟上市包装，在温度40℃，相对湿度75%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、复溶后的澄明度、可见异物、不溶性微粒、头孢哌酮聚合物含量、有关物质等项目，并与0天结果比较。试验结果见表3所示：

表3、加速试验结果

从上述加速试验结果可以看出，采用本发明的头孢哌酮钠化合物制得的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化；而对照药品则发生了显著的变化。以上实验说明，采用本发明的头孢哌酮钠化合物制得的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针的稳定性要高于现有技术。

对本发明其他制剂实施例制备的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠无菌粉针也进行了相同的实验，得到的结果与试验药品1和试验药品2的试验结果相类似，但篇幅所限，本发明不再一一列举。

Claims (10)

1.一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的质量比为4～8：1；其中所述的头孢哌酮钠用粉末X射线衍射测定法测定得到的X射线粉末衍射图谱如图1所示，其化学结构式如式（I）所示：

式（I）。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的质量比为4：1或8：1。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为无菌粉针剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中还包括抗氧剂和/或防腐剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗氧化剂为焦亚硫酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、抗坏血酸、亚硫酸钠或硫代硫酸钠；所述防腐剂为苯甲酸钠、苯甲酸钾、山梨酸或山梨酸钾中的一种或几种的组合。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的头孢哌酮钠的制备方法包括步骤：

1）将头孢哌酮钠粗品溶于水中，得到头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌下向步骤2）的滤液中流加有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比2～5：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度后向步骤3）的浑浊溶液中流加有机溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比5～10：1组成的混合溶剂；

5）静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的头孢哌酮钠。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，步骤1）中所述的头孢哌酮钠水溶液的浓度为1.2～2.6kg/L。

8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的有机溶剂A、有机溶剂B和水的体积比为5～10：10～30：1。

9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，步骤3）所述搅拌的速度为50～60r/min；步骤4）中所述的搅拌速度为15～25r/min；步骤3）中所述有机溶剂A的流加速度为13～20L/min；步骤4）中所述有机溶剂B的流加速度为6～12L/min。

10.一种权利要求1-9任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：

1）将头孢哌酮钠粗品溶于水中，得到头孢哌酮钠水溶液；

2）向步骤1）的头孢哌酮钠水溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3）在搅拌下向步骤2）的滤液中流加有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和四氢呋喃以体积比2～5：1组成的混合溶剂；

4）调整搅拌速度后向步骤3）的浑浊溶液中流加有机溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为异丁基甲基酮和二甲基甲酰胺以体积比5～10：1组成的混合溶剂；

5）静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的头孢哌酮钠；

6）将上步得到的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠按所述的质量比进行混合得到所述的药物组合物。

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