CN103804397B - 一种头孢西丁钠化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢西丁钠晶体化合物及其制备方法。所述头孢西丁钠晶体化合物的结构式如式（I）所示：本发明的头孢西丁钠晶体化合物的纯度高，不易吸湿，稳定性好，生物利用度高，临床应用安全可靠。

Description

一种头孢西丁钠化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢西丁钠晶体化合物及其制备方法。
背景技术
头孢西丁（cefoxitin），化学名为(6R,7S-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-2[(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，由美国Merk公司研制，1994年上市头孢西丁由链霉菌产生的甲氧头孢菌素C经半合成制得的一类新型抗生素。头孢西丁通过与一个或多个青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细菌分裂活跃的细胞的细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。头孢西丁钠对革兰阴性菌中流感嗜血杆菌、克雷白杆菌、大肠埃希杆菌、摩氏摩根菌、紫茉莉变形菌、雷氏普罗威登斯菌和淋球菌的敏感菌株均有较强的抗菌作用。
为了进一步提高头孢西丁钠的稳定性，针对头孢西丁钠已经公开了很多专利和文献：
文献“头孢西丁钠稳定性改进”（魏青杰，河北化工，2011）公开了一种头孢西丁钠的合成和结晶方法，从而使头孢西丁钠的色级得到改善。
文献“头孢西丁钠结晶工艺改进”（魏青杰，广州化工，2011）通过对成盐剂和有机溶媒的筛选，对头孢西丁钠的结晶工艺进行优化，得到了晶型好、质量高、成本低的头孢西丁钠产品，收率大于95%。经过改进的新工艺采用三水醋酸钠成盐剂，丙酮、甲醇作溶剂，所作头孢西丁钠在质量和稳定性、晶型以及产品粒度等各方面较原工艺均有明显优势，操作简单，成本低廉，更适合工业化生产。
专利ZL200910162868.0公开了一种头孢西丁钠的制备方法包括以下步骤：以去乙酰7-ACA为原料，引入噻吩乙酰基,得去乙酰噻吩酸I；在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中间体(6R,7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II；中间体II与甲醇锂反应，在7位上引入甲氧基，得头孢西丁酸III；将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得头孢西丁钠IV。该方法得到的头孢西丁钠的纯度仍不很理想。
专利申请201110258682.2、201210514291.7、201310268592.0分别公开了三种头孢西丁钠结晶化合物，并分别公开了晶体化合物的X射线粉末衍射图谱，虽声称提高了头孢西丁钠晶体的稳定性，但并未对其制备的头孢西丁钠晶体的吸湿性进行检测。
本发明对头孢西丁钠进行大量的研究后，制得了一种新的头孢西丁钠化合物，该晶体具有良好的稳定性，其吸湿性强的缺点得到改善，临床应用方便可靠。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢西丁钠晶体化合物；
本发明的第二发明目的在于提出了该头孢西丁钠晶体化合物的制备方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种头孢西丁钠化合物，所述头孢西丁钠晶体化合物的结构式如式（I）所示：
所述头孢西丁钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
所述头孢西丁钠晶体化合物的晶体主粒度为该晶体的主粒径为750～1150μm，分布宽度为575～1450μm；优选主粒径为950～1050μm，分布宽度为675～1225μm。
本发明还涉及该头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制60～80℃的头孢西丁钠粗品饱和水溶液；
（2）配制丙酮、乙醚和乙腈的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为头孢西丁钠粗品饱和水溶液的3～6倍；
（3）将有机溶剂冷却至0～5℃，在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入头孢西丁钠粗品饱和水溶液，加完后继续搅拌并降温，降温至0～5℃后停止搅拌，静置养晶2～6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥2～8小时，得到头孢西丁钠晶体化合物。
其中：混合有机溶剂中丙酮、乙醚和乙腈的体积比为2～4：1～2：1，优选2～3：1～2：1；向有机溶剂中加入头孢西丁钠粗品饱和水溶液的搅拌速度为240～480转/分钟；头孢西丁钠粗品饱和水溶液加完后的搅拌速度为120～240转/分钟；头孢西丁钠粗品饱和无水乙醇溶液的加入速度为：v=M/10～M/5，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v的单位为升/小时；头孢西丁钠粗品饱和水溶液加完后的降温速度为1～6℃/小时。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少见等优点，临床上应用广泛。由而多种头孢菌素具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道,许多抗生素在干燥状态下稳定,但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于头孢菌素的稳定性具有非常重要的影响。根据“中国药典2005年版”，对头孢西丁钠的吸湿性描述为“吸湿性强”，因此，如果可以降低头孢西丁钠的吸湿性，则对于头孢西丁钠的稳定性具有极为重要的意义。同时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度，不超过临界相对湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生产，同时保证稳定性。
本发明的一种头孢西丁钠晶体化合物，其性状为白色结晶性粉末，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的头孢西丁钠晶体化合物更加稳定，并且更加适应制剂的制备。
本发明的头孢西丁钠晶体化合物的纯度可达到99.98%，其结构经核磁共振氢谱确证。按照中国药典2005年版二部附录ⅧP对本发明的头孢西丁钠中的残留溶剂进行检测，其中含乙醚0.009%、乙腈0.001％、丙酮0.01%。证实本发明的结晶方法溶剂含量极微量，临床应用安全可靠。
本发明的头孢西丁钠晶体化合物经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒度为该晶体的主粒径为750～1150μm，分布宽度为575～1450μm；优选主粒径为950～1050μm，分布宽度为675～1225μm。本发明头孢西丁钠晶体化合物的粒度分布适中，适于分离和收集，从而适合大规模的工业化制备，提高收率，可达到98.7%。本发明头孢西丁钠晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大规模的工业化生产。
本发明的头孢西丁钠晶体化合物可用于制备临床上使用的多种剂型，如冻干粉针、无菌粉针、水针等。并经稳定性试验证实，采用本发明的头孢西丁钠晶体化合物制备的制剂，其稳定性高于现有技术，生物利用度高于现有技术，非常适于临床应用。
附图说明：
图1为实施例1制备得到的头孢西丁钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1：头孢西丁钠晶体化合物的制备
1.配制65℃的头孢西丁钠粗品饱和水溶液5L；
2.配制丙酮、乙醚和乙腈的混合有机溶剂15L；混合有机溶剂中丙酮、乙醚和乙腈的体积比为3：2：1；
3.将有机溶剂冷却至0℃，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入头孢西丁钠粗品饱和水溶液，加入速度为3升/小时；搅拌速度为480转/分钟；加完后继续搅拌并降温，搅拌速度为240转/分钟；降温至0～5℃后停止搅拌，降温速度为1℃/小时。静置养晶4小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到头孢西丁钠晶体化合物。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒度为该晶体的主粒径为950～1050μm，分布宽度为675～1225μm；收率为98.7%，纯度为99.98%。
实施例2：头孢西丁钠晶体化合物的制备
1.配制60℃的头孢西丁钠粗品饱和水溶液5L；
2.配制丙酮、乙醚和乙腈的混合有机溶剂30L；混合有机溶剂中丙酮、乙醚和乙腈的体积比为2：1：1；
3.将有机溶剂冷却至5℃，在频率为25KHz、输出功率为80W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入头孢西丁钠粗品饱和水溶液，加入速度为6升/小时；搅拌速度为480转/分钟；加完后继续搅拌并降温，降温速度为2℃/小时，搅拌速度为120转/分钟；降温至1℃后停止搅拌；静置养晶6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到头孢西丁钠晶体化合物。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒度为该晶体的主粒径为950～1050μm，分布宽度为675～1225μm；收率为98.6%，纯度为99.98%。
实施例3：头孢西丁钠晶体化合物的制备
1.配制68℃的头孢西丁钠粗品饱和水溶液5L；
2.配制丙酮、乙醚和乙腈的混合有机溶剂20L，混合有机溶剂中丙酮、乙醚和乙腈的体积比为3：1：1；
3.将有机溶剂冷却至2℃，在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入头孢西丁钠粗品饱和水溶液，加入速度为2升/小时；搅拌速度为240转/分钟；加完后继续搅拌并降温，降温速度为2℃/小时；搅拌速度为120转/分钟；降温至1℃后停止搅拌；静置养晶4小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥6小时，得到头孢西丁钠晶体化合物。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒度为该晶体的主粒径为950～1050μm，分布宽度为675～1225μm；收率为98.7%，纯度为99.98%。
实验例1：
1.高温试验
取实施例1制备得到的头孢西丁钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例1制备得到的头孢西丁钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例1制备得到的孢西丁钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表1所示。
表1：
注：该含量为不含水分的干含量。
结果表明：本发明制备得到的头孢西丁钠晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的头孢西丁钠晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例2：加速实验
取实施例2所得的头孢西丁钠晶体化合物的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表2所示。
表2：
注：该含量为不含水分的干含量。
结果表明：本发明制备得到的头孢西丁钠晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢西丁钠晶体化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。
实验例3：长期试验
取实施例3所得的头孢西丁钠晶体化合物的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表3所示：
表3：
注：该含量为不含水分的干含量。
结果表明：本发明制备得到的头孢西丁钠晶体化合物，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的头孢西丁钠晶体化合物进行长期实验，得到了相同的实验结果。
实验例4：吸湿比较试验
1.仪器与试药
1.1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；
1.2试药
对比例1：采用文献“头孢西丁钠结晶工艺改进”（魏青杰，广州化工，2011）中公开的方法制备头孢西丁钠晶体；
对比例2：采用专利申请201210514291.7实施例1中的方法制备头孢西丁钠晶体；
对比例3：采用专利申请201310268592.0实施例1中的方法制备头孢西丁钠晶体；
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。
表4：在不同时间测得的吸湿率
根据上述实验可知，本发明制备的头孢西丁钠晶体化合物的吸湿性较现有技术有差异，低于现有技术，提示该化合物的稳定性高于现有技术。
实验例5：稳定性对比实验
按照以下方法制备对比例：
对比例1：采用文献“头孢西丁钠结晶工艺改进”（魏青杰，广州化工，2011）中公开的方法制备头孢西丁钠晶体；
对比例2：采用专利ZL201110258682.2实施例1中的方法制备头孢西丁钠晶体；
对比例3：采用专利申请201210514291.7实施例1中的方法制备头孢西丁钠晶体；
将上述制剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表5所示。
表5：
注：该含量为不含水分的干含量。
结果表明：本发明制备得到的头孢西丁钠晶体化合物，经对比试验结果可知，其稳定性能好于现有技术。
实验例6：头孢西丁钠与输液的配伍稳定性
取实施例1制备得到的头孢西丁钠与市售头孢西丁钠（深圳万庆药业产品）和2种临床常用输液，根据临床用药浓度分别配制成含头孢西丁钠1g/250ml溶液，每种输液制备样本5份，在25℃放置，并于0、1、2、4、6、8、12h取样测定头孢西丁钠含量。以0h时的含量为100%计算百分含量，头孢西丁钠含量测定结果见表6。
表6：配伍液在不同时间的相对含量变化结果(%，x±s，n=5)
结果表明：本发明制备得到的头孢西丁钠晶体化合物，经对比试验结果可知，其与输液配伍后的稳定好于现有技术，说明本发明的头孢西丁钠化合物更加适合与临床的应用。
实验例7：生物利用度实验
1材料与方法
1.1药品、试剂与仪器
试验制剂：头孢西丁钠无菌粉针，2.0g(按头孢西丁计)(实施例1制备得到的头孢西丁钠晶体，按常规方法制备无菌粉针)；
参比制剂：头孢西丁钠注射剂(深圳万庆药业产品)；
头孢西丁钠标准品，含量99.6%，河北省药品检验所提供；
其它试剂：甲醇(色谱纯)，甲酸(色谱纯)，乙腈(色谱纯)；其余试剂均为分析纯。
仪器：质谱仪：API4000型液相色谱-三重四级杆质谱联用仪，配有电喷雾离子化源（ESI源），数据系统Analyst1.4软件，美国ABI公司；液相色谱输液泵：Agilent1100系统：四元梯度泵、在线脱气机、自动进样器、柱温箱，美国Agilent公司产品。AG135分析天平，瑞士Mettler Toledo公司；TDL-5型离心机，上海安亭科学仪器厂；SB3200型超声波清洗仪，上海音波声电科技公司；ZH-2型混合器，天津药典标准仪器厂。
1.2试验者选择
20例健康男性志愿者，平均年龄（23.3±1.9）岁，体重（61.8±5.5）kg；试验前经病史询问和体格检查，心电图、胸部X线片、肝功能、肾功能、血常规、尿常规等均为正常，且试验前2周及试验期间未服用任何药物并禁用烟酒及其他含咖啡因、可可碱、茶碱的饮料，避免剧烈运动。试验经医院医学伦理委员会审查批准备案，所有志愿者均明确本试验的目的与要求，并在试验前自愿签署知情同意书。
1.3血药浓度的测定
1.3.1色谱条件Thermo Syncronis C18分析柱（4.6mm×50mm，5m）；流动相:1%甲酸溶液(A)-乙腈(B)，流速1.0mL min-1，采用线性梯度程序洗脱［0～22min，A-B(80:20)；30～33min，A-B(70:30)；38～40min，A-B(30:70)；42～50min，A-B(80:20)］；柱后分流；70%流出液PDA检测，PDA扫描波长范围：200～400nm；30%流出液经电喷雾离子化MS测定柱温为30℃；进样量5μL；
1.3.2质谱条件扫描范围为m/z350～550，雾化气压275.8kPa，辅助气压力108.9kPa，毛细管温度350℃；子离子质谱扫描氩气碰气压力0.15Pa，正离子化喷雾电压5kV，负离子化喷雾电压4kV；
1.3.3血样处理取血浆样品100μL，依次加入甲醇200μl。涡旋振荡混匀20s，10000r/min离心5min后，取上清液，进样5μl测定。
1.4给药方法及血样采集
采用两制剂双周期交叉试验设计，将志愿者随机分为两组，分别服用试验制剂或参比制剂60mg。志愿者于试验前12h吃清淡晚餐后禁食，试验当日晨空腹肌注给药0.5g(按头孢西丁计)。服药前及服药后0、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24h，分别从肘静脉取血3mL，置肝素抗凝管中3000r/min离心10min，分离血浆，-20℃冻存，备用。7d后交叉服药，重复试验。
1.5统计学方法
使用DAS2.0统计软件进行数据处理。将20名受试者的经时血药浓度录入该程序，分别得到两制剂的t1/2、tmax、Cmax等药动学参数。实验结果如表7所示：
表7：
样品 Cmax/(μg/ml) tmax(h) t1/2(h)
实验试剂 24.5±6.3 0.5±0.5 0.9±1.1
参比试剂 19.1±6.1 0.5±0.4 0.8±1.1
根据上述对比可知，采用本发明的头孢西丁钠晶体制备得到的注射剂，其血药浓度峰值高于现有技术，说明本发明的头孢西丁钠晶体在人体内的吸收更充分，说明其生物利用度高于现有技术。

Claims (9)

1.一种头孢西丁钠晶体化合物，其特征在于，所述头孢西丁钠晶体化合物的结构式如式(I)所示：
所述头孢西丁钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的头孢西丁钠晶体化合物，其特征在于，所述头孢西丁钠化合物的晶体主粒度为该晶体的主粒径为750～1150μm，分布宽度为575～1450μm。
3.根据权利要求2所述的头孢西丁钠晶体化合物，其特征在于，所述头孢西丁钠化合物的晶体主粒度为该晶体的主粒径为950～1050μm，分布宽度为675～1225μm。
4.一种如权利要求1所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配制60～80℃的头孢西丁钠粗品饱和水溶液；
(2)配制丙酮、乙醚和乙腈的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为头孢西丁钠粗品饱和水溶液的3～6倍；
(3)将有机溶剂冷却至0～5℃，在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入头孢西丁钠粗品饱和水溶液，加完后继续搅拌并降温，降温至0～5℃后停止搅拌，静置养晶2～6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥2～8小时，得到头孢西丁钠晶体化合物。
5.根据权利要求4所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，混合有机溶剂中丙酮、乙醚和乙腈的体积比为2～4：1～2：1.
6.根据权利要求5所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，混合有机溶剂中丙酮、乙醚和乙腈的体积比为2～3：1～2：1。
7.根据权利要求4所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，向有机溶剂中加入头孢西丁钠粗品饱和水溶液的搅拌速度为240～480转/分钟；头孢西丁钠粗品饱和水溶液加完后的搅拌速度为120～240转/分钟。
8.根据权利要求4所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，头孢西丁钠粗品饱和无水乙醇溶液的加入速度为：v＝M/10～M/5，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v的单位为升/小时。
9.根据权利要求4所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，头孢西丁钠粗品饱和水溶液加完后的降温速度为1～6℃/小时。
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