CN103804396B

CN103804396B - 一种盐酸头孢吡肟化合物

Info

Publication number: CN103804396B
Application number: CN201410072741.0A
Authority: CN
Inventors: 李琦; 杨磊
Original assignee: YUEKANG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: Shanghai Xinfeng Pharmaceutical Co., Ltd.; Yuekang Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2014-02-28
Publication date: 2016-01-27
Anticipated expiration: 2034-02-28
Also published as: CN103804396A

Abstract

本发明涉及制药领域，具体讲，涉及一种盐酸头孢吡肟化合物。所述的盐酸头孢吡肟为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。本发明的盐酸头孢吡肟化合物的纯度可达到99.95～99.98%，元素分析和差热分析得到盐酸头孢吡肟分子式为C₁₉H₂₅ClN₆O₅S₂·2HCl·H₂O。本发明的结晶方法溶剂含量微量，临床应用安全可靠。经稳定性试验证实，本发明制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物，其稳定性良好。本发明制备得到的盐酸头孢吡肟化合物的吸湿性低于现有技术，生物利用度好于现有技术，更加适于临床应用。

Description

一种盐酸头孢吡肟化合物

技术领域

本发明涉及制药领域，具体讲，涉及一种盐酸头孢吡肟化合物。

背景技术

头孢吡肟为广谱第四代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。本品对细菌染色体编码的β-内酰胺酶的亲和力低，可高度耐受多数β-内酰胺酶的水解，并可迅速渗入革兰阴性菌的细胞内。在菌体细胞内，其靶分子为青霉素结合蛋白(PBP)。分子式：C₁₉H₂₅ClN₆O₅S₂·HCl·H₂O性状：本品为白色或类白色粉末；微臭，无味。

盐酸头孢吡肟的合成（宫平等，中国药物化学杂志，2002年，12月）中公开了一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其中，当制得盐酸头孢吡肟粗品后,将其溶于去离子水中，脱色，抽滤，少量去离子水洗滤饼，在滤液中滴加10倍体积量的乙醇，冰浴冷却下搅拌1h，析晶，抽滤，乙醇洗，干燥，得盐酸头孢吡肟精制品，收率为67.2%。经元素分析和差热分析可以确定一分子盐酸头孢吡肟含有2分子盐酸和1分子结晶水。

盐酸头孢吡肟合成方法的改进（孟红等，中国抗生素杂志，2005年8月)，在该文献中公开的方法中，将在盐酸头孢吡肟结晶过程中，采用丙酮和水作为溶剂，结晶得到盐酸头孢吡肟粗品后，再经水-丙酮处理，得到纯度为99.8%(HPLC)的盐酸头孢吡肟。元素分析和差热分析得到盐酸头孢吡肟分子式为C₁₉H₂₅ClN₆O₅S₂·HCl·H₂O。

专利ZL201010568846.7公开了一种高纯度的盐酸头孢吡肟的制备方法，通过电渗析、酸碱反应、活性炭吸附和制备色谱柱的对盐酸头孢吡肟进行分离纯化，其纯度可达到99.9%，但该方法步骤复杂，对设备要求要，成本高，收率低。

专利申请201110162535.5中也公开了一种盐酸头孢吡肟的制备方法，该晶体结晶阶段采用添加丙酮进行重结晶，同时也未公开制备得到的盐酸头孢吡肟的纯度。

专利申请201110444957.1公开了一种盐酸头孢吡肟的合成方法，在该合成方法的结晶步骤中也是添加丙酮进行结晶，采用该方法制备得到的盐酸头孢吡肟纯度最高为99.7％（HPLC）。

专利ZL201010200625.4公开了一种注射用盐酸头孢吡肟组合物无菌粉末，采用乙醇和乙醚进行重结晶，制备得到松密度为0.3～0.5g/cm³的盐酸头孢吡肟晶体。

专利申请201310229537.0中公开了一种盐酸头孢吡肟化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，在该晶体的结晶过程中，将含有盐酸头孢吡肟的有机溶液加热至130～150℃，并维持1～1.5小时，由于头孢吡肟的分解温度为150℃，所以采用该方法制备的晶体其生物活性有待进一步检测。

为了进一步提高盐酸头孢吡肟的纯度和稳定性，特提出本发明。

发明内容

本发明的发明目的在于提出一种盐酸头孢吡肟的化合物。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

一种盐酸头孢吡肟化合物，所述的盐酸头孢吡肟为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。

本发明的第一优选技术方案为：盐酸头孢吡肟化合物的主粒径为550～750μm，分布宽度为450～950μm；优选主粒径为650～750μm，分布宽度为500～900μm。

本发明的第二优选技术方案为：盐酸头孢吡肟化合物的制备方法为：

（1）配制盐酸头孢吡肟粗品0.5～0.6g/ml的水溶液；

（2）在频率为26～30KHz、输出功率为30～60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入5～8℃的四氢呋喃；

（3）四氢呋喃加完后将声场的频率调整为21～25KHz，继续加入1～3℃的异丙醇和环己烷的混合溶液，混合溶剂加完后撤去声场，降温至0～2℃，养晶2～6小时，洗涤、干燥，得到盐酸头孢吡肟化合物。

本发明的第三优选技术方案为：所加入四氢呋喃的体积为盐酸头孢吡肟粗品溶液的1.5～2倍。

本发明的第四优选技术方案为：所述的四氢呋喃加入速度为：v₁=M/200～M/150，其中M为四氢呋喃的体积，单位为毫升，速度v₁的单位为毫升/分钟。

本发明的第五优选技术方案为：所加入的异丙醇和环己烷混合溶剂的体积为盐酸头孢吡肟粗品溶液的2～2.5倍。

本发明的第六优选技术方案为：所述的异丙醇和环己烷的混合溶液加入速度为：v₂=N/100～N/50，其中N为异丙醇和环己烷的混合溶液的体积，单位为毫升，速度v₂的单位为毫升/分钟。

本发明的第七优选技术方案为：混合溶液加完后的降温速度为v₃=N/15～N/20，其中N为异丙醇和环己烷混合溶剂的体积，单位为升，速度v₃的单位为℃/小时。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明涉及一种盐酸头孢吡肟化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。性状为白色结晶性粉末。本发明的盐酸头孢吡肟化合物的纯度可达到99.95～99.98%，元素分析和差热分析得到盐酸头孢吡肟分子式为C₁₉H₂₅ClN₆O₅S₂·2HCl·H₂O。

本发明的结晶方法溶剂含量微量（<0.001%），临床应用安全可靠。经稳定性试验证实，本发明制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物，其稳定性良好。经过吸湿性试验证实，本发明制备得到的盐酸头孢吡肟化合物的吸湿性低于现有技术，更加适于临床应用。

经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，所述的盐酸头孢吡肟化合物的主粒径为550～750μm，分布宽度为450～950μm；优选主粒径为650～750μm，分布宽度为500～900μm。本发明的通过施加不同频率的声场，并通过精细的调控溶液体系的过饱和度，从而获得了一种盐酸头孢甲肟的新晶型。并且本发明的盐酸头孢吡肟的粒径分布集中，大小适中，便于晶体的分离和收集，从而适合大规模的工业化制备，提高收率，可达到96.8%。本发明制备得到的盐酸头孢吡肟化合物可制备成多种临床常见的剂型，如注射制剂、口服的各种剂型。本发明的盐酸头孢吡肟化合物具有很好的生物利用度，非常适合临床应用。

附图说明：

图1为专利申请201310229537.0盐酸头孢吡肟化合物的X-射线粉末衍射谱图；

图2为本发明实施例1制备得到的盐酸头孢吡肟的X-射线粉末衍射谱图；

图3为血药浓度曲线。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1

1.配制盐酸头孢吡肟粗品0.6g/ml的水溶液2L；

2.在频率为30KHz、输出功率为30W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入5℃的四氢呋喃，所加入四氢呋喃的体积为4L，加入速度20毫升/分钟；

3.四氢呋喃加完后将声场的频率调整为25KHz，继续加入3℃的异丙醇和环己烷的混合溶液5L，加入速度为100毫升/分钟；混合溶剂加完后撤去声场，降温至0℃，降温速度为0.25℃/小时；养晶6小时，洗涤、干燥，得到盐酸头孢吡肟化合物。

该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率96.8%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为650～750μm，分布宽度为500～900μm。

实施例2

1.配制盐酸头孢吡肟粗品0.5g/ml的水溶液2L；

2.在频率为28KHz、输出功率为30W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入8℃的四氢呋喃；所加入四氢呋喃的体积为3L；加入速度20毫升/分钟；

3.四氢呋喃加完后将声场的频率调整为22KHz，继续加入1℃的异丙醇和环己烷的混合溶液4L，加入速度为40毫升/分钟，混合溶剂加完后撤去声场，降温至0℃，降温速度为0.2℃/小时，养晶4小时，洗涤、干燥，得到盐酸头孢吡肟化合物。

实施例3

1.配制盐酸头孢吡肟粗品0.6g/ml的水溶液2L；

2.在频率为26KHz、输出功率为40W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入6℃的四氢呋喃，所加入四氢呋喃的体积为4L，加入速度20毫升/分钟；

3.四氢呋喃加完后将声场的频率调整为21KHz，继续加入1℃的异丙醇和环己烷的混合溶液5L，加入速度为50毫升/分钟；混合溶剂加完后撤去声场，降温至0℃，降温速度为0.25℃/小时，养晶6小时，洗涤、干燥，得到盐酸头孢吡肟化合物。

实验例1：

1.高温试验

取实施例1制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

取实施例1制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

取实施例1制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

影响因素试验结果如表1所示。

表1：

注：该含量以无水盐酸头孢吡肟计。

结果表明：本发明制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的盐酸头孢吡肟晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。

实验例2：加速实验

取实施例2所得的盐酸头孢吡肟晶体化合物的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表2所示。

表2：

注：该含量以无水头孢吡肟计。

结果表明：本发明制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的盐酸头孢吡肟晶体化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。

实验例3：长期试验

取实施例3所得的盐酸头孢吡肟晶体化合物的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表3所示：

表3：

注：该含量以无水头孢吡肟计。

结果表明：本发明制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的盐酸头孢吡肟体化合物进行长期实验，得到了相同的实验结果。

实验例4：稳定性对比实验

按照以下方法制备对比例：

对比例1：按照文献：盐酸头孢吡肟的合成（宫平等，中国药物化学杂志，2002年，12月）中的方法制备；

对比例2：按照文献：盐酸头孢吡肟合成方法的改进（孟红等，中国抗生素杂志，2005年8月)中的方法制备；

对比例3：ZL201010200625.4中实施例1的制备方法制备盐酸头孢吡肟；

将上述制剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表4所示。

表4：

注：该含量以无水头孢吡肟计。

结果表明：本发明制备得到的盐酸头孢吡肟晶体化合物，经对比试验结果可知，其稳定性能好于现有技术。

实验例5：吸湿比较试验

1.仪器与试药

1.1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

1.2试药

实施例1制备得到的盐酸头孢吡肟晶体；

2.方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。

表5：在不同时间测得的吸湿率

根据上述实验可知，本发明制备的盐酸头孢吡肟晶体化合物的吸湿性较现有技术有差异，低于现有技术，提示该化合物的稳定性高于现有技术。

实验例6：生物利用度实验

1材料和方法

1.1仪器

Waters高效液相色谱仪：包括600型四元泵和2487型可见-紫外检测器(美国Waters公司)；N-2000色谱工作站(浙江大学智达信息工程有限公司)；AEL-160电子分析天平(日本岛津公司)YKH-2型液体快速混合器(江西医疗器械厂)；TGL-16B高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)；DiamonsilC18色谱柱(迪马公司)。

1.2药品和试剂

实验品：实施例1制备得到的盐酸头孢吡肟晶体按照常规方法制备冻干粉针；

对照品：盐酸头孢吡肟(含量93%，中国药品生物制品检定所)；

内标物：阿司匹林(含量99.9%，山东新华制药股份有限公司)；

实验试剂：乙腈(色谱纯)，其余试剂均为分析纯。

1.3试验者选择

40例健康男性志愿者，平均年龄（23.3±1.9）岁，体重（61.8±5.5）kg；试验前经病史询问和体格检查，心电图、胸部X线片、肝功能、肾功能、血常规、尿常规等均为正常，且试验前2周及试验期间未服用任何药物并禁用烟酒及其他含咖啡因、可可碱、茶碱的饮料，避免剧烈运动。试验经医院医学伦理委员会审查批准备案，所有志愿者均明确本试验的目的与要求，并在试验前自愿签署知情同意书。

1.4给药方案和血样采集

受试者分两组，分别应用对比例注射对照品药物，实验例注射实施例1的药物，试验前进食清淡晚餐后禁食12h过夜，试验当日晨空腹采用静脉滴注给药，将1.0g注射用盐酸头孢吡肟添加于100mL0.9%氯化钠注射液内，30min内恒速滴注完毕。给药后4和10h进食统一标准餐，试验期间避免剧烈活动。分别于静脉滴注前(0h)，滴注开始后10、30min，停止滴注后5、15、30min，1、1.5、2、4、6、8、10h由前臂静脉取血4ml，置肝素抗凝管中，3000r/min离心10min，分离血浆，-25℃冷冻保存待测。

1.5血药浓度测定

1.5.1色谱条件色谱柱:DiamonsilC18柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：20mmol/L醋酸铵溶液(用冰醋酸调pH至5.0)-乙腈(90:10)；流速为1.0mL/min；检测波长254nm；进样量20μL；柱温为室温。

1.5.2血浆样品处理取血浆0.2ml，加200μg/ml的内标溶液50μl，10%高氯酸150μl,涡旋混合1min，1.5×10⁴r/min离心(离心半径为3.2cm)10min，取上清液20μl进样。

2.2血药浓度-时间曲线受试者单次静脉滴注1.0g盐酸头孢吡肟后的平均血药浓度-时间曲线见图3。由图3可以看出，本发明制备得到的盐酸头孢吡肟晶体的最大血药浓度C_max大于对比药物，并且血药浓度曲线下面积AUC值大于对比药物。说明本发明制备的盐酸头孢吡肟晶体的生物利用度高于现有技术。

Claims

1.一种盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢吡肟为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示。

2.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢吡肟化合物的主粒径为550～750μm，分布宽度为450～950μm。

3.根据权利要求2所述的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢吡肟化合物的主粒径为650～750μm，分布宽度为500～900μm。

4.一种如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟化合物的制备方法，其特征在于：

(1)配制盐酸头孢吡肟粗品0.5～0.6g/ml的水溶液；

(2)在频率为26～30KHz、输出功率为30～60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入5～8℃的四氢呋喃；

(3)四氢呋喃加完后将声场的频率调整为21～25KHz，继续加入1～3℃的异丙醇和环己烷的混合溶液，混合溶剂加完后撤去声场，降温至0～2℃，养晶2～6小时，洗涤、干燥，得到盐酸头孢吡肟化合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所加入四氢呋喃的体积为盐酸头孢吡肟粗品溶液的1.5～2倍。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述四氢呋喃加入速度为：v₁＝M/200～M/150，其中M为四氢呋喃的体积，单位为毫升，速度v₁的单位为毫升/分钟。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所加入的异丙醇和环己烷混合溶剂的体积为盐酸头孢吡肟粗品溶液的2～2.5倍。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的异丙醇和环己烷的混合溶液加入速度为：v₂＝N/100～N/50，其中N为异丙醇和环己烷的混合溶液的体积，单位为毫升，速度v₂的单位为毫升/分钟。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，混合溶液加完后的降温速度为v₃＝N/15～N/20，其中N为异丙醇和环己烷混合溶剂的体积，单位为升，速度v₃的单位为℃/小时。