CN106632555A - 一种抗肿瘤药物奈拉滨化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物奈拉滨化合物,属于医药技术领域。该奈拉滨化合物为晶体,使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的奈拉滨的新晶体不同于现有技术的晶型结构,通过试验验证该新晶型化合物纯度高,流动性及水溶性好,稳定性高,不易吸湿,临床应用安全可靠。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种抗肿瘤药物奈拉滨化合物。
背景技术
奈拉滨化学名为2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤,是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药,2005年已被批准上市,可用于治疗T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)。结构式如下:
奈拉滨为白色或类白色结晶性粉末,微溶于水,在水中溶解度约为8-9mg/ml(25℃,pH=4~10)。由于奈拉滨在水中的溶解性较差,这在一定程度上限制了其在医药上的应用。
“奈拉滨的合成研究进展”【梁平,尹先清,李卫佳.精细化工中间体,2008,38(5):8-10】、CN101348511A、CN101092441A均公开了一种将奈拉滨加入甲醇混合加热至回流,搅拌使物料溶解,趁热过滤,滤液浓缩,搅拌下加入无水乙醇、乙醚,冷却放置析晶的方法。
专利 CN101348511A公开了奈拉滨的合成及精制,其中奈拉滨结晶的制备方法包括:奈拉滨加入甲醇混合加热至回流,溶解后趁热过滤,滤液浓缩,搅拌下加入乙醇或乙醚,放置冷却析晶,过滤,用无水乙醇洗涤,干燥,得到奈拉滨结晶。
专利CN103172687A公开了一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法,其制备方法为:取奈拉滨粗品,投入无水甲醇中,加热至回流;奈拉滨粗品溶解后加入活性炭回流,趁热过滤,降至室温,冰盐浴降温,析晶,抽滤,冰甲醇洗涤滤饼得到奈拉滨结晶化合物。
专利CN103191051A公开了一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法,其药物活性成分为奈拉滨和氯化钠,其中,所述奈拉滨为一种奈拉滨结晶化合物,该结晶化合物采用粉末X-射线衍射测定法测定,得到的X射线粉末衍射图谱。
本领域技术人员都知道,药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品生产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择,有助于提高生物利用度,增进临床疗效,有助于药物给药途径的选择与设计,以及药物制剂工艺参数的确定,从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同,其生物利用度可能差异显著。同一种药物,某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。
本发明经过大量的研究,得到了一种不同于现有技术的奈拉滨新晶体化合物,通过试验验证,惊喜地发现该新晶体化合物纯度高,流动性及水溶性好,稳定性高,不易吸湿,临床应用安全可靠,利用该新晶体化合物制得的粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好,而且能保证生产中的分装效率、装量差异小,不良反应发生率大大降低,稳定性更好。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种抗肿瘤药物奈拉滨化合物。
为了完成本发明的目的,采用的技术方案为:
一种抗肿瘤药物奈拉滨化合物,所述奈拉滨为晶体,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明奈拉滨晶体的制备方法包括以下步骤:
(1)称取处方量的奈拉滨粗品,加入到混合溶液A中,升温至60-80℃,搅拌使全部溶解;
(2)降温至50℃,缓慢滴加丙酮,降温至-5-5℃析晶,养晶8-12小时;
(3)用少量丙酮洗涤,干燥,得到奈拉滨晶体。
本发明中,所述的奈拉滨粗品可以是采用现有技术的方法所公开的奈拉滨的合成方法制备得到的奈拉滨,也可以是市售的奈拉滨原料药。
本发明的奈拉滨晶体的制备方法中,步骤(1)所述的混合溶液A的体积(ml)为奈拉滨粗品重量(g)的8-12倍;升温的速度为3-5℃/min;搅拌速度为100-200r/min,搅拌时间为0.5-1.5小时;混合溶液A为水饱和乙酸乙酯与乙醇的混合溶液,水饱和乙酸乙酯与乙醇的体积比为1:0.5-1。步骤(2)所述的丙酮体积(ml)是奈拉滨粗品重量(g)的25-30倍;所述丙酮的加入速度为20-30ml/min;析晶的降温速度为0.5-1.5℃/min。
本发明还提供一种以上述奈拉滨化合物和无水碳酸钠为原料制得的抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂,其组成为:奈拉滨1重量份,无水碳酸钠0.1-0.3重量份。
优选地,所述的抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂的组成为:奈拉滨1重量份,无水碳酸钠0.2重量份。
所述的抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂的制备方法包括以下步骤:
(1)按比例称取奈拉滨晶体和无水碳酸钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象,这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态,又称为物质的多晶型状态,物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的,但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”,在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效,直接影响药物的应用和临床效果。
本发明进一步通过实施例和实验例,惊喜地发现本发明的奈拉滨晶体化合物较现有技术相比提高了水溶性,且生物利用度高、稳定性好、收率高、纯度高,在一定程度上拓宽了其在医药上的应用。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明所提供的奈拉滨晶体是一种不同于现有技术的奈拉滨晶体,该晶体能显著提高奈拉滨在水中的溶解度,且流动性好,不易吸湿;
(2)本发明所提供的奈拉滨晶体具有生物利用度高、药效显著、稳定性高、收率高,纯度高等优点,有助于药物给药途径的选择设计以及药物制剂工艺参数的确定,从而提高药品生产质量;
(3)本发明所提供的奈拉滨晶体化合物的制备方法操作简便,是一种经济可行、适合工业化大生产的方法;
(4)利用奈拉滨新晶体化合物制得的粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好,而且能保证生产中的分装效率、装量差异小,不良反应发生率大大降低,稳定性更好。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的奈拉滨晶体的X-射线粉末衍射图谱;
图2为图1所示奈拉滨晶体化合物的热分析图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明,但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1:奈拉滨晶体的制备
(1)称取50g的奈拉滨粗品,加入到500ml水饱和乙酸乙酯与乙醇(体积比1:0.5)的混合溶液中,以4℃/min的速度升温至70℃,以150r/min的搅拌速度搅拌1小时使全部溶解;
(2)降温至50℃,以25ml/min的速度缓慢滴加丙酮1250ml,以1℃/min的速度降温至0℃析晶,养晶10小时;
(3)用少量丙酮洗涤,干燥,得到奈拉滨晶体49.21g,收率98.42%,纯度99.99%。
所制得的奈拉滨晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在9.1°、10.8°、12.3°、20.8°、22.0°、22.3°、23.4°、29.6°处显示有特征衍射峰,使用Cu-Kα射线测量得到如图1所示的X射线粉末衍射图谱,高效液相色谱测定其纯度为99.9%。与现有技术各晶型的X-射线粉末衍射图谱进行仔细对比,明显发现本发明奈拉滨晶型化合物不同于现有技术。
采用卡尔·费休水分测定法测定KF为0.39%,所以本发明奈拉滨晶型化合物不含结晶水。
将所制得的奈拉滨晶体化合物采用美国Perkin-Elmer 公司PE Pyris DiamondTG 热分析仪得到的热重分析图如图2所示。
实施例2:奈拉滨晶体的制备
(1)称取50g的奈拉滨粗品,加入到400ml水饱和乙酸乙酯与乙醇(体积比1:0.6)的混合溶液中,以4.5℃/min的速度升温至65℃,以120r/min的搅拌速度搅拌0.8小时使全部溶解;
(2)降温至50℃,以23ml/min的速度缓慢滴加丙酮1500ml,以0.7℃/min的速度降温至-3℃析晶,养晶11小时;
(3)用少量丙酮洗涤,干燥,得到奈拉滨晶体49.13g,收率98.26%,纯度99.99%。
所制得的奈拉滨晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例3:奈拉滨晶体的制备
(1)称取50g的奈拉滨粗品,加入到600ml水饱和乙酸乙酯与乙醇(体积比1:0.75)的混合溶液中,以3.5℃/min的速度升温至75℃,以180r/min的搅拌速度搅拌1.2小时使全部溶解;
(2)降温至50℃,以28ml/min的速度缓慢滴加丙酮1300ml,以1.3℃/min的速度降温至2℃析晶,养晶9小时;
(3)用少量丙酮洗涤,干燥,得到奈拉滨晶体49.17g,收率98.34%,纯度99.99%。
所制得的奈拉滨晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例4:奈拉滨晶体的制备
(1)称取50g的奈拉滨粗品,加入到450ml水饱和乙酸乙酯与乙醇(体积比1:0.9)的混合溶液中,以5℃/min的速度升温至60℃,以200r/min的搅拌速度搅拌1.5小时使全部溶解;
(2)降温至50℃,以30ml/min的速度缓慢滴加丙酮1400ml,以0.5℃/min的速度降温至5℃析晶,养晶8小时;
(3)用少量丙酮洗涤,干燥,得到奈拉滨晶体49.09g,收率98.18%,纯度99.99%。
所制得的奈拉滨晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例5:奈拉滨晶体的制备
(1)称取50g的奈拉滨粗品,加入到550ml水饱和乙酸乙酯与乙醇(体积比1:1)的混合溶液中,以3℃/min的速度升温至80℃,以100r/min的搅拌速度0.5小时搅拌使全部溶解;
(2)降温至50℃,以20ml/min的速度缓慢滴加丙酮1350ml,以1.5℃/min的速度降温至-5℃析晶,养晶12小时;
(3)用少量丙酮洗涤,干燥,得到奈拉滨晶体49.12g,收率98.24%,纯度99.91%。
所制得的奈拉滨晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin-Elmer 公司PE Pyris Diamond TG 热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
制剂实施例1:奈拉滨粉针剂的制备:
组成为:本发明制备的奈拉滨晶体1重量份,无水碳酸钠0. 1重量份。
制备方法为:
(1)按比例称取奈拉滨晶体和无水碳酸钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
制剂实施例2:奈拉滨粉针剂的制备:
组成为:本发明制备的奈拉滨晶体1重量份,无水碳酸钠0.2重量份。
制备方法为:
(1)按比例称取奈拉滨晶体和无水碳酸钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
制剂实施例3:奈拉滨粉针剂的制备:
组成为:本发明制备的奈拉滨晶体1重量份,无水碳酸钠0. 3重量份。
制备方法为:
(1)按比例称取奈拉滨晶体和无水碳酸钠,充分混合;
(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
试验品1:本发明实施例1所制备的奈拉滨晶体化合物;
试验品2:本发明实施例4所制备的奈拉滨晶体化合物;
对照品1:按照CN101348511A实施例19的方法制得奈拉滨晶体化合物;
对照品2:按照CN103172687A实施例1的方法制得奈拉滨晶体化合物;
对照品3:市售奈拉滨。
实验例1:流动性试验
本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性,具体方法如下:取样品颗粒,从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中,直到得到最高的圆椎体,量取圆锥体高度H和半径R,按tanα=H/R计算休止角α,结果见表1,休止角越大,流动性越差。
表1流动性试验结果
从表1可知,与现有技术中的奈拉滨相比,本发明所制备的奈拉滨晶体化合物流动性显著提高,有利于制剂的制备,溶出度、生物利用度的提高。
实验例2:溶解性试验
在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水,在25℃下加入奈拉滨至不再溶解为止,启动电磁搅拌器,恒温下持续搅拌,在实验过程中体系始终处于两相共存的状态,70分钟后体系的液相中奈拉滨的浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析,取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值,取样前,为了使固液充分分离,停止搅拌后,未溶的奈拉滨沉淀到小容量瓶的底部,用注射器抽取少量上部清液,用0.45微米的滤头过滤,从滤液中取样品,通过HPLC测出奈拉滨的含量(浓度(mg/ml))。结果见表2。
表2室温下本发明奈拉滨新晶体化合物与现有技术晶型的水溶性对比
从表2可以看出,本发明奈拉滨新晶体化合物的水溶性与现有技术相比,有显著提高。
实验例3:吸湿性试验
将各样品开口置洁净培养皿中,摊成≤5mm厚的薄层,各两份,分别放入恒湿密闭容器中,在25℃分别于相对湿度75%与92.5%的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,以费歇尔法测定各样品的水分含量,试验结果与0天比较,实验结果见表3。
表3吸湿性试验结果
从上表可以看出,本发明制备的奈拉滨晶体化合物在高湿度条件下基本不吸湿,其在高湿环境下的稳定性明显优于现有技术的奈拉滨。
实验例4:影响因素试验
将试验品和对照品模拟上市包装,在高温60℃、光照4500Lx、高湿(RH90%±5%)条件下放置10天,按稳定性重点考察项目进行检测,与0天样品比较,结果见表4。
有关物质测定方法:
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性实验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.02mol/L磷酸二氢钠的水溶液:甲醇(83:17)为流动相;检测波长:210nm。奈拉滨峰理论塔板数应不低于1500。
测定:精密称取奈拉滨适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml中含奈拉滨0.125mg的溶液,作为供试品溶液。精密量取上述供试品溶液适量,加流动相制成每1ml中含1.25μg的溶液作为对照溶液;照有关物质项下的色谱条件,取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测器灵敏度,使主成份色谱峰的峰高约为满量程的15%,再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,分别记录色谱峰至主成份峰保留时间的3倍。
表4影响因素试验结果
药品质量的高低直接关系到千百万劳动人民身体的健康,也关系到我国经济建设的成效、国防的巩固和民族的兴旺发达;它已远不是医药工业企业本身范围的事,而是整个民族、世界的大事。本领域技术人员均清楚知晓,在制药技术发达的当代,药品安全标准被不断提升,所制备的药品的纯度也越来越高,有效地降低杂质含量,哪怕是零点几个百分点,也可以有效地降低不良反应的发生,因此杂质含量对药品质量和人民用药安全至关重要。药品从生产到流通过程中需要贮存和运输才能治病救人,因此,贮存和运输过程中药品的质量显得尤为重要,稳定性是决定药品质量好坏的关键,在药品贮存和运输过程中,稳定性不好,杂质变化大直接影响人民用药安全。
从上表可以看出,采用本发明的方法制得的奈拉滨晶体化合物的单杂、总杂等含量均很低,且稳定性显著优于现有技术的奈拉滨,有效地提升了药品安全性及存储的稳定性,降低了不良反应的发生。
对本发明其它实施例的奈拉滨晶体化合物也进行了上述实验例1-4,其获得的结果相似。
实验例5:粉针剂影响因素试验
制剂试验品1:本发明制剂实施例1所制备的奈拉滨粉针剂;
制剂试验品2:本发明制剂实施例2所制备的奈拉滨粉针剂;
制剂对照品1:采用本发明制备方法制备粉针剂,所不同的是将无水碳酸钠换成氯化钠;
制剂对照品2:采用本发明制备方法制备粉针剂,所不同的是采用的奈拉滨晶体为按照CN103172687A实施例1的方法制得奈拉滨晶体化合物;
制剂对照品3:采用本发明制备方法制备粉针剂,所不同的是采用的奈拉滨晶体为按照CN103172687A实施例1的方法制得奈拉滨晶体化合物,且将无水碳酸钠换成氯化钠。
将制剂试验品模拟上市包装,在高温60℃、光照4500Lx、高湿(RH90%±5%)条件下放置10天,按稳定性重点考察项目进行检测,与0天样品比较,结果见表5。
表5制剂影响因素试验结果
由以上结果发现,本发明所制备的含有该奈拉滨晶体化合物的粉针剂纯度高、杂质含量低,稳定性好。
对本发明其它制剂实施例的奈拉滨粉针剂也进行了上述试验,其获得的结果相似。
Claims (1)
1.一种抗肿瘤药物奈拉滨化合物,其特征在于:所述奈拉滨为晶体,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170510 |