CN112250591B - 一种赖氨洛芬的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种赖氨洛芬的制备方法。包括以下步骤：将盐酸赖氨酸浓缩后与布洛芬反应；经活性炭脱色、乙酸乙酯析晶处理后制得。本发明制备赖氨洛芬的方法较为简单，不需要特殊设备，操作简便，工艺可控性好；且制成的成品品质好，纯度高。

Description

一种赖氨洛芬的制备方法
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种赖氨洛芬的制备方法。
背景技术
布洛芬(1buprofen)是一种高效低毒的非甾体解热镇痛药物.临床上除用于风湿性和类风湿性关节炎的长期治疗外，也用于神经痛、牙痛、头痛、感冒综合症等的急性治疗.由于该药水溶性小，临床上只有片剂和胶囊剂，无注射剂。水溶性盐，它为制备布洛芬注射剂.增加给药途径奠定了基础，同时它可据高布洛芬的生物利用度，降低消化道刺激性。
布洛芬具镇痛、抗炎、解热作用。其作用机制通过对环氧酶的抑制而减少前列腺素的合成，由此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀、降低周围神经痛觉的敏感性。它通过下丘脑体温调节中心而起解热作用。但布洛芬水溶性较差，限制了其制剂类型和临床应用。
现有技术中常将布洛芬与赖氨酸合成盐制成赖氨洛芬，使不溶于水的布洛芬则变成溶于水的赖氨洛芬，以易于患者人体吸收，耐受性强、疗效及安全性。
中国专利申请CN101265178A公开了一种右旋布洛芬的氨基酸盐及其药用组合物。该专利申请将右旋布洛芬在乙醇中与赖氨酸反应后再经乙醇洗涤，经真空干燥，制得收率较高的右旋布洛芬的氨基酸盐。
中国专利申请CN 102180785 A公开了种药物赖氨洛芬的合成及其用途。该申请将赖氨酸溶于纯净水中，得溶液A；将布洛芬溶于乙醇中，得溶液B；分别加活性炭脱色过滤，混合，放于釜中于0-80℃反应0.1-12小时，冷却至室温，补加乙醇，冷冻结晶温度为-30℃-0℃；离心，乙醇洗涤，甩干，烘干即得白色或类白色结晶赖氨洛芬。经过次方法制得了一种生物利用度较好的布洛芬，
解热镇痛速度快于布洛芬，毒副作用低，稳定性好。但其产品的收率和纯度都有待提高。
虽然现有技术中较多已制得了布洛芬氨基酸盐产品，但是常采用乙醇做溶析剂。乙醇作为溶析剂时，对布洛芬消旋体具有拆分作用，不易得到右旋布洛芬与左旋布洛芬为1:1的消旋体目标产品。
因此，研究一种能够解决乙醇作为溶析剂产品中的右旋布洛芬含量明显高于左旋布洛芬含量(右旋布洛芬含量77.916％、左旋布洛芬含量22.084％)的技术具有重要的意义。
发明内容
为克服以上技术问题，本发明提供了一种赖氨洛芬的制备方法，该方法制备简单，制得的赖氨洛芬的纯度较高，产品质量稳定。
为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：
一种赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸赖氨酸浓缩后与布洛芬反应；经活性炭脱色、乙酸乙酯析晶处理后制得。
优选地，所述盐酸赖氨酸浓缩的方法，包括以下步骤：
A.向纯化水中加入盐酸赖氨酸，加热、保温，制溶液A；
B.取阳离子交换树脂柱用纯化水冲洗，再加入溶液A进行离子交换，加纯化水洗脱除去氯离子，至流出液的氯离子含量≤5μg/ml时停止洗脱；
C.向阳离子交换树脂柱中加入解析剂，收集解析液，得到溶液B；
D.将溶液B减压浓缩，得到赖氨酸浓缩液。
优选地，步骤A中，所述纯化水的用量为盐酸赖氨酸质量的1-5倍；
优选地，步骤A中，所述加热的温度为30-70℃；
优选地，步骤A中，所述保温的时间为至溶液A为溶解澄清；
优选地，步骤B中，所述冲洗的流速为100-350ml/min；
优选地，步骤B中，所述溶液A从阳离子交换树脂柱上端加入，进行离子交换以后从阳离子交换树脂柱下端流出，控制流出速度为100-350ml/min；
优选地，步骤B中，所述流出液的氯离子含量采用比色法进行检测。
优选地，步骤B中，所述阳离子交换树脂为磺酸基阳离子交换树脂。
优选地，步骤B中，当溶液A全部加入到阳离子交换树脂柱中加入纯化水进行洗脱；
优选地，步骤C中，所用的解析剂为氨水。
优选地，步骤D中，所述浓缩时的温度为30-70℃；
优选地，步骤D中，所述赖氨酸浓缩液的比重为1.100-1.160。
优选地，所述赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水乙醇，加入布洛芬，搅拌溶解，得布洛芬醇溶液；
(2)将布洛芬醇溶液加入到赖氨酸浓缩液中，控温、搅拌反应；得到反应液；
(3)将反应液经脱色、过滤，加入乙酸乙酯析晶、养晶，干燥，即得。
优选地，步骤(1)中，所述无水乙醇的用量为布洛芬质量的2-6倍；
优选地，步骤(2)中，所述布洛芬与赖氨酸的摩尔比为1:0.95-1.2；
优选地，步骤(2)中，所述控温温度为10-35℃；
优选地，步骤(2)中，所述搅拌反应的时间为5-30分钟；
优选地，步骤(3)中，所述脱色经活性炭脱色；脱色时间为20-45分钟。
优选地，步骤(3)中，所述乙酸乙酯的加入量为布洛芬质量的10-20倍；
优选地，步骤(3)中，所述乙酸乙酯在20-50min的时间内加完；
优选地，步骤(3)中，所述养晶的时间为5-30min；
优选地，步骤(3)中，所述养晶的温度为5-30℃。
优选地，步骤(3)中，所述干燥的温度为40-70℃。
与现有技术比，本发明的技术优势在于：
(1)本发明制备赖氨洛芬的方法较为简单，且制成的成品品质好，纯度高。
(2)使用较易获得且质量稳定的盐酸赖氨酸作为起始物料，通过离子吸附去除CL离子后得到赖氨酸溶液。
(3)制备过程使用设备简单，不需要特殊设备，操作简便，工艺可控性好。
(4)使用乙酸乙酯作为溶析剂，解决了使用乙醇作为溶析剂产品中的右旋布洛芬含量明显高于左旋布洛芬含量的问题。本发明采用乙酸乙酯进行溶析结晶，保证了产品为左旋体与右旋体为1:1的布洛芬消旋体。
(5)通过该制法制备的赖氨洛芬，以干燥品计，含布洛芬(C13H18O2)应为57.0％-60.0％，含赖氨酸(C6H14N2O2)应为40.0％-43.0％，为纯度较高的化合物的固体原料药。其分子式为C19H32N2O4 352.47(分子量)，特性为白色或类白色结晶性粉末。
(6)通过充分研究各项杂质均符合规定，达到了较高的质量水平，可广泛用于小容量或大容量注射剂的生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
盐酸赖氨酸浓缩的方法，包括以下步骤：
A.将盐酸赖氨酸加入到其1倍质量的纯化水中，加热至60℃、保温，制溶液A；
B.取阳离子交换树脂柱用纯化水冲洗，调节流速至200ml/min，将A溶液从树脂柱上端均匀加入，进行离子交换，控制树脂柱下端流出液流速为200ml/min，并加入纯化水洗脱，收集流出液进行检测；至流出液的氯离子含量≤5μg/ml时停止洗脱；
C.向阳离子交换树脂柱中加入浓度为5％的氨水进行解析，收集氨水解析液，得到溶液B；
D.将溶液B在60℃温度下减压浓缩，得到比重为1.145的赖氨酸浓缩液；
将制得的赖氨酸浓缩液用于制备赖氨洛芬；
赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
(1)将布洛芬加入2倍质量的无水乙醇，搅拌溶解，得布洛芬醇溶液；
(2)将布洛芬醇溶液加入到赖氨酸浓缩液(布洛芬与赖氨酸的摩尔比为1:1.0)中，控温25℃、搅拌至反应液澄清反应10min；得到反应液；
(3)将反应液经活性炭脱色35分钟、用滤纸过滤后滤液经聚四氟乙烯(PTFE)材质滤芯精滤后转入结晶釜中，加入布洛芬17倍质量的乙酸乙酯，控制30min加完，养晶10min，养晶期间的控温20℃，养晶结束，过滤，在60℃干燥即得。
实施例2
盐酸赖氨酸浓缩的方法，包括以下步骤：
A.将盐酸赖氨酸加入到其2倍质量的纯化水中，加热至30℃、保温，制溶液A；
B.取阳离子交换树脂柱用纯化水冲洗，调节流速至100ml/min，将A溶液从树脂柱上端均匀加入，进行离子交换，控制树脂柱下端流出液流速为100ml/min，并加入纯化水洗脱，收集流出液进行检测；至流出液的氯离子含量≤5μg/ml时停止洗脱；
C.向阳离子交换树脂柱中加入浓度为5％的氨水进行解析，收集氨水解析液，得到溶液B；
D.将溶液B在30℃温度下减压浓缩，得到比重为1.100的赖氨酸浓缩液；
将制得的赖氨酸浓缩液用于制备赖氨洛芬；
赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
(1)将布洛芬加入4倍质量的无水乙醇，搅拌溶解，得布洛芬醇溶液；
(2)将布洛芬醇溶液加入到赖氨酸浓缩液(布洛芬与赖氨酸的摩尔比为1:1.2)中，控温至35℃、搅拌至反应液澄清反应30min；得到反应液；
(3)将反应液经活性炭脱色45分钟、用滤纸过滤后滤液经聚四氟乙烯材质滤芯精滤后转入结晶釜中，加入布洛芬10倍质量的乙酸乙酯，控制50min加完，养晶30min，养晶期间的温度控温5℃，养晶结束，过滤，在40℃干燥即得。
实施例3
盐酸赖氨酸浓缩的方法，包括以下步骤：
A.将盐酸赖氨酸加入到其5倍质量的纯化水中，加热至70℃、保温，制溶液A；
B.取阳离子交换树脂柱用纯化水冲洗，调节流速至350ml/min，将A溶液从树脂柱上端均匀加入，进行离子交换，控制树脂柱下端流出液流速为350ml/min，并加入纯化水洗脱，至流出液的氯离子含量≤5μg/ml时停止洗脱；
C.向阳离子交换树脂柱中加入浓度为5％的氨水进行解析，收集氨水解析液，得到溶液B；
D.将溶液B在70℃温度下减压浓缩，得到比重为1.160的赖氨酸浓缩液；
将制得的赖氨酸浓缩液用于制备赖氨洛芬；
赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
(1)将布洛芬加入6倍质量的无水乙醇，搅拌溶解，得布洛芬醇溶液；
(2)将布洛芬醇溶液加入到赖氨酸浓缩液(布洛芬与赖氨酸的摩尔比为1:0.95)中，控温至10℃、搅拌至反应液澄清反应5min；得到反应液；
(3)将反应液经活性炭脱色20分钟、用滤纸过滤后滤液经聚四氟乙烯材质滤芯精滤后转入结晶釜中，加入布洛芬20倍质量的乙酸乙酯，控制20min加完，养晶5min，养晶期间的温度控温30℃，养晶结束，过滤，在70℃干燥即得。
对比例1
与实施例1相比，赖氨洛芬制备过程中的溶析剂不同，用乙醇替换乙酸乙酯。
盐酸赖氨酸浓缩的方法，步骤同实施例1；将制得的赖氨酸浓缩液用于制备赖氨洛芬；
赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
(1)将布洛芬加入2倍质量的无水乙醇，搅拌溶解，得布洛芬醇溶液；
(2)将布洛芬醇溶液加入到赖氨酸浓缩液(布洛芬与赖氨酸的摩尔比为1:1.0)中，控温至25℃、搅拌至反应液澄清反应10min；得到反应液；
(3)将反应液经活性炭脱色35分钟、用滤纸过滤后滤液经聚四氟乙烯(PTFE)材质滤芯精滤后转入结晶釜中，加入布洛芬17倍质量的乙醇，控制30min加完，养晶10min，养晶期间的温度控温20℃，养晶结束，过滤，在60℃干燥即得。
对比例2
与实施例1相比，赖氨洛芬制备过程中赖氨酸浓缩液的制备方法不同。
盐酸赖氨酸浓缩的方法，包括以下步骤：
A.将盐酸赖氨酸加入到其1倍质量的纯化水中，加热至60℃、保温，制溶液A；
B.将溶液A在60℃温度下减压浓缩，得到比重为1.145的赖氨酸浓缩液；
将制得的赖氨酸浓缩液用于制备赖氨洛芬；
赖氨洛芬的制备方法，步骤同实施例1。
对比例3
与实施例1相比，结晶过程中的干燥温度不同。
盐酸赖氨酸浓缩的方法，步骤同实施例1；
将制得的赖氨酸浓缩液用于制备赖氨洛芬；
赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
(1)将布洛芬加入2倍质量的无水乙醇，搅拌溶解，得布洛芬醇溶液；
(2)将布洛芬醇溶液加入到赖氨酸浓缩液(布洛芬与赖氨酸的摩尔比为1:1.0)中，控温至25℃、搅拌至反应液澄清反应10min；得到反应液；
(3)将反应液经活性炭脱色35分钟、用滤纸过滤后滤液经聚四氟乙烯材质的滤芯精滤后转入结晶釜中，加入布洛芬17倍质量的乙酸乙酯，控制30min加完，养晶10min，养晶期间的温度控温20℃，养晶结束，过滤，80℃干燥即得。
对比例4
与实施例1相比，赖氨洛芬制备过程中的养晶温度不同。
盐酸赖氨酸浓缩的方法，步骤同实施例1；
将制得的赖氨酸浓缩液用于制备赖氨洛芬；
赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
(1)将布洛芬加入2倍质量的无水乙醇，搅拌溶解，得布洛芬醇溶液；
(2)将布洛芬醇溶液加入到赖氨酸浓缩液(布洛芬与赖氨酸的摩尔比为1:1.0)中，控温至25℃、搅拌至反应液澄清反应10min；得到反应液；
(3)将反应液经活性炭脱色35分钟、用滤纸过滤后滤液经聚四氟乙烯材质的滤芯精滤后转入结晶釜中，加入布洛芬17倍质量的乙酸乙酯，控制30min加完，养晶10min，养晶期间的温度控温50℃，养晶结束，过滤，60℃干燥即得。
对比例5
与实施例1相比，反应过程中的温度不同。
盐酸赖氨酸浓缩的方法，步骤同实施例1；
将制得的赖氨酸浓缩液用于制备赖氨洛芬；
赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
(1)将布洛芬加入2倍质量的无水乙醇，搅拌溶解，得布洛芬醇溶液；
(2)将布洛芬醇溶液加入到赖氨酸浓缩液(布洛芬与赖氨酸的摩尔比为1:1.0)中，控温至60℃、搅拌至反应液澄清反应10min；得到反应液；
(3)将反应液经活性炭脱色35分钟、用滤纸过滤后滤液经聚四氟乙烯材质的滤芯精滤后转入结晶釜中，加入布洛芬17倍质量的乙酸乙酯，控制30min加完，养晶10min，养晶期间的温度控温20℃，养晶结束，过滤，60℃干燥即得。
效果例
对实施例和对比例所得产品进行产品性状、含量及总杂测试，方法如下：
溶液的澄清度与颜色：取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2020年版四部通则0902第一法)比较，不得更浓；如显色，与黄色1号标准比色液(中国药典2020年版四部通则0901第一法)比较，不得更深。
本发明实施例1-3制备的样品为白色至类白色结晶性粉末；有引湿性。在水中易溶，在无水乙醇中微溶。
赖氨酸：参照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定
供试品溶液：精密称取本品约48mg(约相当于赖氨酸20mg)，置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：精密称取盐酸赖氨酸对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含赖氨酸0.4mg的溶液。
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算。
限度：以干燥品计算，含赖氨酸(C6H14N2O2)应为40.0％-43.0％。
布洛芬：参照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
供试品溶液：取本品约255mg(约相当于布洛芬150mg)，精密称定，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：取布洛芬对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含布洛芬6mg的溶液。
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算。
限度：按干燥品计算，以布洛芬(C13H18O2)计应为57.0％-60.0％。
非对映体：取本品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含赖氨洛芬0.18mg的溶液，作为供试品溶液；照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，色谱中的出峰顺序依次为S-布洛芬、R-布洛芬，两者的分离度应不小于1.5。按面积归一化法计算，S-布洛芬及R-布洛芬的占比应为48.0％-52.0％。
总杂：供试品溶液：取成品(赖氨酸有效含量35mg)，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
布洛芬定位溶液：精密称取布洛芬对照品适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含5mg的溶液。
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别采用液相色谱仪测定。
限度：供试品溶液中，杂质总量不得过0.5％。
数据见表1所示。
表1产品测试
Figure BDA0002786468710000091
Figure BDA0002786468710000101
由此可知，本发明提供的赖氨洛芬的制备方法具有较好的产品质量水平，且盐酸赖氨酸的制备过程，溶析剂的选取、制备过程中的温度等参数均对产品质量具有较大的影响。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (8)

1.一种赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸赖氨酸浓缩，所述盐酸赖氨酸浓缩的方法，包括以下步骤：
A.向纯化水中加入盐酸赖氨酸，加热、保温，制溶液A；
B.取阳离子交换树脂柱用纯化水冲洗，再加入溶液A进行离子交换，加纯化水洗脱，至流出液中氯离子含量≤5μg/ml时停止洗脱；
C.向阳离子交换树脂柱中加入解析剂，收集解析液，得到溶液B；
D.将溶液B减压浓缩，得到赖氨酸浓缩液；
再将得到的赖氨酸浓缩液用于制备赖氨洛芬，所述赖氨洛芬的制备方法，包括以下步骤：
(1)取无水乙醇，加入布洛芬，搅拌溶解，得布洛芬醇溶液；
(2)将布洛芬醇溶液加入到赖氨酸浓缩液中，控温、搅拌反应；得到反应液；
(3)将反应液经脱色、过滤，加入乙酸乙酯析晶、养晶，过滤干燥，即得。
2.如权利要求1所述的赖氨洛芬的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述纯化水的用量为盐酸赖氨酸质量的1-5倍；所述加热的温度为30-70℃；所述保温至溶液A为溶解澄清。
3.如权利要求1所述的赖氨洛芬的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述冲洗的流速为100-350ml/min；所述溶液A从阳离子交换树脂柱上端加入，控制流出速度100-350ml/min；当溶液A全部加入到阳离子交换树脂柱中加入纯化水进行洗脱；所述流出液的氯离子含量采用比色法检测。
4.如权利要求1所述的赖氨洛芬的制备方法，其特征在于，步骤C中，所用的解析剂为氨水。
5.如权利要求1所述的赖氨洛芬的制备方法，其特征在于，步骤D中，所述浓缩时的温度为30-70℃；所述赖氨酸浓缩液的比重为1.100-1.160。
6.如权利要求1所述的赖氨洛芬的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述无水乙醇的用量为布洛芬质量的2-6倍。
7.如权利要求1所述的赖氨洛芬的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述布洛芬与赖氨酸的摩尔比为1:0.95-1.2；所述控温温度为10-35℃；所述搅拌反应的时间为5-30分钟。
8.如权利要求1所述的赖氨洛芬的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述脱色经活性炭脱色；脱色时间为20-45min；所述乙酸乙酯的加入量为布洛芬质量的10-20倍；所述乙酸乙酯在20-50min的时间内加完；所述养晶的时间为5-30min；所述养晶的温度为5-30℃；所述干燥的温度为40-70℃。
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