CN104922080A - 治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物，属于医药技术领域。所述的组合物包括艾普拉唑钠和赋形剂。所述的赋形剂为乳糖，所述的艾普拉唑钠为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的艾普拉唑钠，经试验发现，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该艾普拉唑钠新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比无需使用稳定剂，组分简单，稳定性好，杂质含量低，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物。
背景技术
艾普拉唑是丽珠集团2007年全球首家上市的新型强效质子泵抑制肠溶片，适用于十二指肠溃疡和反流性食管炎。其抑酸活性是奥美拉唑的4倍以上，奥美拉唑肠溶制剂的日服量为40mg，艾普拉唑则只需5-10mg；半衰期长，体内作用时间长，不经过CYP2C19代谢，也很少通过CYP3A4酶代谢，对不同基因型患者无个体差异；不良反应更少。为适应消化道出血的患者，发挥艾普拉唑抑酸作用强 的特点，使胃内pH迅速达到6以上，止血因子快速起效。
艾普拉唑呈弱碱性，在光、热、水、氧、酸性条件下稳定性很差，现有的解决艾普拉唑稳定性问题的途径主要包括改变药物的晶型或改变剂型。
专利CN101687848B公开了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶剂中溶解度最低，但热动力学最稳定的一种晶型；其它四种晶型是由晶型A通过不同的方法衍生而得。晶型F与晶型A相比，更易溶于水性溶剂，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用来制备长效药物成分。其中描述了晶型A的制备方法：3％NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(6.00kg，15.0份)装入烧瓶中，调节温度至5℃(2-8℃)，加入艾普拉唑(0.400kg)，搅拌1小时，滤去滤液，滤饼用3％NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(2×0.400kg，2×1.00份)漂洗。滤饼装入烧瓶，加入0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)并在20-25℃下减压浓缩，直到没有馏出物。再向烧瓶中加入0.5％NH4OH/EtOH(1.00kg，2.50份)，以及二氯甲烷(2.40kg，6.00份)。得到的溶液在20-25℃下减压浓缩至ca.1.2L(3.00量)。再加入0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，调节至5℃(2-8℃)，搅拌45分 钟。滤去滤液后用0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，EtOH(0.200kg，0.500 份)和MTBE(2×0.200kg，2×0.500份)漂洗。滤饼干燥2小时，再在最高温度为 53℃条件下真空干燥92小时，即得外消旋艾普拉唑晶型A。
专利CN103172618A公开了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制备方法：将艾普拉唑溶解在卤代烷烃和无水甲醇的混合溶剂中，再将上述溶剂缓慢加入乙醚溶剂中，搅拌直至析出晶体，晶体析出温度为25℃，其中所述卤代烷烃为二氯 甲烷、三氯甲烷中的一种，卤代烷烃和乙醚的体积比为1:25～10，卤代烷烃和无水甲醇的体积比为1:1。
专利CN104370886A公开了艾普拉唑晶型M，其中描述了M晶型的制备方法：1)将1-2g艾普拉唑溶于5-20mL氯仿中；2)将上述溶液在30℃以下减压蒸干，蒸干后加入5-40mL乙酸乙酯，溶解， 搅拌，析晶至少20分钟；3)将晶体过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，20-35℃干燥，得到艾普拉唑M晶型。
但是上述晶型仍存在药效较低、稳定性较差等的问题。
中国专利CN102038648B 公开了一种治疗消化性溃疡的注射剂以及制备方法，所选的活性成分为艾普拉唑钠。该制剂由艾普拉唑钠、赋形剂、抗氧剂和／或金属离子螯合剂组成，有效改善了艾普拉唑钠酸性条件下稳定性差的问题，但是，该发明专利处方中加入硫代硫酸钠，增加了药物对血管刺激性的风险。中国专利CN103705476B公开了一种艾普拉唑冻干粉针剂及其制备方法以艾普拉唑或其药学上可接受的盐组成的活性成分，稳定剂、增溶剂和／或赋形剂。本发明所提供的冻干粉针剂通过加入稳定剂和增溶剂，不但解决了艾普拉唑稳定性差的问题，而且增加了艾普拉唑的溶解度，产品质量稳定、起效迅速，但是该冻干粉针剂的不溶性微粒数不是很乐观，且有关物质有待进一步降低，以提高临床用药的安全性。
根据实际生产可知，在保证药物疗效、复溶性以及产品外观的基础上，辅料的种类与用量越少越好，不但有利于降低相应的毒副作用，增加药物的安全性，还可以节约生产成本。经过试验发现利用现有技术的晶型化合物制备的冻干粉针剂的不溶性微粒数不是很乐观。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成伤害。
基于此，本发明人从原料药艾普拉唑钠入手，经过大量的试验研究，制得了一种新的艾普拉唑钠晶体化合物，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该艾普拉唑钠新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比无需使用稳定剂，组分简单，稳定性好，杂质含量低，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明一种治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物，包括艾普拉唑钠和赋形剂，其中所述的艾普拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
作为优选，以重量份计，所述组合物由0.5-1.5重量份的艾普拉唑钠、0.3-1.5重量份的赋形剂组成。
作为优选，以重量份计，所述组合物由1重量份的艾普拉唑钠、0.9重量份的赋形剂组成。
作为优选，所述赋形剂为乳糖。
作为优选，所述的组合物的制备方法包括以下步骤：
取本发明艾普拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为艾普拉唑钠重量的200倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-50℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
作为优选，所述的冷冻干燥为：先在-50℃预冻2小时，然后在-50℃—-10℃条件下减压真空干燥10小时，最后在35℃高温干燥4小时。
作为优选，所述调节PH为9.5-12.0。
本发明组合物中的艾普拉唑钠晶体的制备方法包括以下步骤：
取艾普拉唑钠原料药，加入体积为艾普拉唑钠重量的12倍的丙酮与2,4—二甲基吡啶组成的混合溶剂，其中丙酮与2,4—二甲基吡啶的体积比为4:1.5，加热至30℃；艾普拉唑钠原料药溶解后，加入活性炭脱色，过滤；滤液加热并保持温度30℃，并滴加体积为艾普拉唑钠重量7倍的四氯化碳和二氯甲烷混合溶剂，四氯化碳和二氯甲烷的体积比为1:3.5；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速为95rmp搅拌下按12℃/min速度降温至20℃，再在转速65rmp搅拌下按6.5℃/min速度降温至-5℃，静置5小时，过滤，洗涤，干燥得到结晶性粉末。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的艾普拉唑钠新晶型，该艾普拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该艾普拉唑钠新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比无需使用稳定剂，组分简单，稳定性好，杂质含量低，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的艾普拉唑钠晶体的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：艾普拉唑钠晶体的制备
取艾普拉唑钠原料药，加入体积为艾普拉唑钠重量的12倍的丙酮与2,4—二甲基吡啶组成的混合溶剂，其中丙酮与2,4—二甲基吡啶的体积比为4:1.5，加热至30℃；艾普拉唑钠原料药溶解后，加入活性炭脱色，过滤；滤液加热并保持温度30℃，并滴加体积为艾普拉唑钠重量7倍的四氯化碳和二氯甲烷混合溶剂，四氯化碳和二氯甲烷的体积比为1:3.5；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速为95rmp搅拌下按12℃/min速度降温至20℃，再在转速65rmp搅拌下按6.5℃/min速度降温至-5℃，静置5小时，过滤，洗涤，干燥得到结晶性粉末。
制备得到的艾普拉唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计，实施例1制得的艾普拉唑钠晶型化合物1份，乳糖0.3份。
取本发明艾普拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的乳糖，调节pH值为9.5-12.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为艾普拉唑钠重量的200倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-50℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：先在-50℃预冻2小时，然后在-50℃—-10℃条件下减压真空干燥10小时，最后在35℃高温干燥4小时。
实施例3：艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计，实施例1制得的艾普拉唑钠晶型化合物1份，乳糖0.9份。
取本发明艾普拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的乳糖，调节pH值为9.5-12.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为艾普拉唑钠重量的200倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-50℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：先在-50℃预冻2小时，然后在-50℃—-10℃条件下减压真空干燥10小时，最后在35℃高温干燥4小时。
实施例4：艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计，实施例1制得的艾普拉唑钠晶型化合物1份，乳糖1.5份。
取本发明艾普拉唑钠化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的乳糖，调节pH值为9.5-12.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为艾普拉唑钠重量的200倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-50℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：先在-50℃预冻2小时，然后在-50℃—-10℃条件下减压真空干燥10小时，最后在35℃高温干燥4小时。
实验例1：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的艾普拉唑钠化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使艾普拉唑钠化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出艾普拉唑钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ），实验结果如下表所示。
流动性实验结果
从实验结果分析，本发明实施例1制备得到的艾普拉唑钠化合物的流动性很好。
实验例2：稳定性对比试验
本发明：采用本发明实施例3制备的冻干粉针剂；
对比例1：按照专利CN102038648B实施例2的方法制备的冻干粉针剂；
对比例2：按照专利CN103705476B实施例1的方法制备的冻干粉针剂；
模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80% RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，试验结果如下表所示。
对比试验结果
对比试验结果表明，利用本发明晶型化合物制备的冻干粉针剂，不仅组分简单，而且稳定性好，有关物质含量低。经6个月加速试验，本发明有关物质含量略微增加，而对比例1、对比例2有关物质含量则变化明显。
实验例3：
该试验例用于考察艾普拉唑钠冻干粉针剂在4种输液中不溶性微粒的变化。
1、试验样品及试剂、实验条件
样品：
①试验药：本发明实施例3制得的艾普拉唑钠冻干粉针剂；
②对照药1：按照专利CN102038648B实施例2的方法制备的冻干粉针剂；
③对照药2：按照专利CN103705476B实施例1的方法制备的冻干粉针剂；
配伍注射液：
①注射用水；
②0.9%氯化钠注射液；
③5％葡萄糖注射液；
④5％葡萄糖氯化钠注射液。
供试品溶液：分别以上述各种配伍注射液100mL为溶媒，分别加入40mg上述三种艾普拉唑钠冻干粉针剂样品，配成浓度为0.4g/L的溶液一瓶。
实验条件：在室温条件（25℃）日光下进行。
考察项目：与输液配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。
2、方法及结果
按照上述方法配制供试品溶液，按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0-4h后的各溶液进行不溶性微粒测定，结果见下表。
艾普拉唑钠冻干粉针剂样品与注射用水配伍后不溶性微粒测定结果：
艾普拉唑钠冻干粉针剂样品与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果：
艾普拉唑钠冻干粉针剂样品与5％葡萄糖注射液配伍后不溶性微粒测定结果：
艾普拉唑钠冻干粉针剂样品与5％葡萄糖氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果：
从上述结果可以看出，对照药1和对照药2与上述四种注射液配伍后不溶性微粒变化比较大，而本发明的试验药与上述四种注射液配伍后放置4h后不溶性微粒数量较少，且变化较小。
对本发明其他制剂实施例所制备的冻干粉针剂也进行了相似的比较试验，其获得的结果相似。
上述试验表明本发明新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，该艾普拉唑钠新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比无需使用稳定剂，组分简单，稳定性好，杂质含量低，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
Claims (7)
1.一种治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物，包括艾普拉唑钠和赋形剂，其特征在于：所述的艾普拉唑钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物，其特征在于：以重量份计，由1重量份的艾普拉唑钠、0.3-1.5重量份的赋形剂组成。
3.根据权利要求2所述的治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物，其特征在于：以重量份计，由1重量份的艾普拉唑钠、0.9重量份的赋形剂组成。
4.根据权利要求1-3任一所述的治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物，其特征在于：所述赋形剂为乳糖。
5.一种制备根据权利要求1所述的治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物的方法，其特征在于包括以下步骤：取上述艾普拉唑钠，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为艾普拉唑钠重量的200倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-50℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
6.根据权利要求5所述的治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物的制备方法，其特征在于：所述的冷冻干燥为：先在-50℃预冻2小时，然后在-50℃—-10℃条件下减压真空干燥10小时，最后在35℃高温干燥4小时。
7.根据权利要求5所述的治疗消化系统疾病的药物艾普拉唑钠冻干粉针剂组合物的制备方法，其特征在于：所述调节pH为9.5-12.0。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20150923 |