CN107468659A - 一种含乳糖的粉针剂及其制备方法 - Google Patents

一种含乳糖的粉针剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种右旋艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法。按照重量份数计，该粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份，乳糖2.0‑4.0份。本发明的右旋艾普拉唑钠粉针剂解决其中的杂质随着保存时间增加而大幅增长的技术难题，其性质稳定、符合临床治疗的要求。

Description

一种含乳糖的粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种质子泵抑制剂的粉针剂及其制备方法和用途，具体涉及了一种右旋艾普拉唑钠的粉针剂及其制备方法和用途。
背景技术
艾普拉唑钠(Ilaprazole Sodium)，化学名称为5-(1氢-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑钠盐。艾普拉唑(Ilaprazole，IY-81149，依立拉唑)是于1988年发明的新型治疗溃疡的质子泵抑制剂，已在26个国家(包括中国)获得专利授权。由于艾普拉唑的毒副反应、安全性和疗效均优于目前上市的其他4个拉唑类药物(5mg艾普拉唑的疗效相当于奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷贝拉唑20mg)，是抑酸作用最强的质子泵抑制剂。
中国专利200680001258.7公开了右旋艾普拉唑及其盐。大鼠急性胃溃疡模型药理实验表明右旋艾普拉唑跟艾普拉唑消旋体相比更加有效地抑制胃酸分泌和溃疡，但是后续没有继续研究右旋艾普拉唑运用于临床的消息，也没有右旋艾普拉唑制剂相关信息披露。
CN102038648B公开了一种艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法，其应用于不能口服的重症患者，如消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血、急性胃黏膜损害如多发性外伤等严重应激反应以及预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)和胃手术后引起的上消化道出血等情况。专利CN105982866A、CN105769777A、CN105769778A也分别公开了质量稳定的艾普拉唑钠粉针剂。
对于粉针剂的研究，最重要的是尽可能降低杂质含量。粉针剂的杂质来源有两种，一种是在原料药制备过程中由于使用反应溶剂、各种纯化方法产生的杂质，此种杂质含量在原料药制备工艺阶段就可以得到控制，一般不会对制剂成品造成很大影响；另一种是降解杂质，随着保存时间延长其含量有可能会增加，这是影响粉针剂质量稳定的重要因素。
经长期研究发现，右旋艾普拉唑钠中的降解杂质(杂质B)(见下式Ⅰ)会随着保存时间增加而含量增大从而影响粉针剂稳定性，而消旋体艾普拉唑钠中虽然有上述杂质，但是经过高温高湿实验证明其含量不会大幅度增加。而且，上述专利中涉及的粉针剂并没有解决上述问题，因此需要重新设计一个不良反应少、性质稳定、适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。
发明内容
本发明的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂对加入的辅料进行了筛选，从乳糖、甘露醇、EDTA-2Na、木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸等辅料中选出乳糖，发现乳糖的加入及加入量可以显著影响稳定性实验中右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的杂质B含量。
本发明的目的在于，提供一种性质稳定、具有良好治疗效果，能够适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。
本发明的上述目的是通过采用以下技术方案来实现的：
一种右旋艾普拉唑钠盐的冻干粉针剂，按照重量份数计，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份，乳糖2-4份。
优选地，右旋艾普拉唑钠1份，乳糖3份。
优选地，所述冻干粉针剂还包括无机碱。
在上述的粉针剂中，无需加入抗氧剂，即可得到稳定的产品。无机碱的作用是用来调整pH值的，其用量本领域的技术人员可以根据实际情况进行调整，只要能够将右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的溶液pH值维持在9.10-12.0即可。优选地，pH值维持在11.5-12.0，更有利于达到本发明的技术效果。
无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、或磷酸氢二钠等中的一种或多种。优选地，无机碱为氢氧化钠。无机酸可选择盐酸等。
在上述粉针剂中，还可以包括：木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、山梨醇或甘氨酸中一种或几种。
具体地，木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸在上述的粉针剂中的重量体积份数(g/ml)比可以为：木糖醇1.0％－2.0％；葡萄糖0.5％－3.0％；右旋糖酐1.0％－2.0％；乳糖1.0％－1.8％；蔗糖0.8％－1.2％；山梨醇0.8％－1.2％；甘氨酸1.0％－1.5％。
本发明的另一个目的在于，提供制备上述粉针剂的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将注射用水预冷至25℃以下；
(2)加入配方量的乳糖，用无机碱调节pH至9.10-12.0；
(3)加入配方量的右旋艾普拉唑钠，充分溶解后，继续加入注射用水，用无机碱调节pH至9.10-12.0；
(4)溶液经过滤膜过滤后冻干。
在上述方法的步骤(4)中，优选地，溶液经过0.2μm的滤膜过滤两次后冻干。
本发明的另一个目的在于，提供包含右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂在制备用于治疗溃疡的药物组合物中用途。所述溃疡为胃溃疡。
优选地，溃疡可以是胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血、急性胃黏膜损害。
本发明的另一个目的在于，提供包含1份艾普拉唑钠和2-4份乳糖的组合物在制备杂质B含量增幅较小的包含艾普拉唑钠的药物组合物中的用途。
经过实验证明，辅料种类及加入量可以显著影响稳定性实验中右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的降解B的含量，使用本发明的配方能够解决右旋艾普拉唑中杂质B随着保存时间增加而大幅增加的技术难题。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1：右旋艾普拉唑钠原料药的制备
将1g右旋艾普拉唑、5mL异丙醇加入50mL单口瓶，搅拌，然后加入0.33g氢氧化钠水溶液(40％)，固体逐渐溶解。减压浓缩除去溶剂，搅拌加入6mL异丙醚，析出大量白色固体，抽滤，减压干燥得0.7g白色粉末。
实施例2：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，1.5份乳糖)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入15g乳糖，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干，冻干程序与CN102038648B的实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号IY001。
实施例3：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，2份乳糖)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入20g乳糖，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干，冻干程序与CN102038648B的实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号IY002。
实施例4：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，3份乳糖)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入30g乳糖，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干，冻干程序与CN102038648B的实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号IY003。
实施例5：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，4乳糖)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入40g乳糖，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干，冻干程序与CN102038648B实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号IY004。
实施例6：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，5份乳糖)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入50g乳糖，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干，冻干程序与CN102038648B的实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号IY005。
实施例7：冻干粉针剂稳定性试验中的杂质含量对比
批号IY001至IY005冻干粉针剂稳定性试验中杂质含量对比：
批号IY001：来自实施例2，标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，1.5份乳糖；
批号IY002；来自实施例3，标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，2份乳糖；
批号IY003；来自实施例4，标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，3份乳糖；
批号IY004：来自实施例5，标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，4份乳糖；
批号IY005：来自实施例6，标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，5份乳糖；
规格：10mg
考察条件：40℃±2℃，RH75％±5％
包装：中性硼硅管制注射剂瓶，注射用冷冻干燥无菌粉末用覆聚四氟乙烯/乙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞。
实验结果见表1。
复溶测定为：将右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂分别加入到100ml、0.9％的氯化钠注射液中，肉眼观察其溶解情况。
表1： 5批右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的稳定性试验结果
结论：复溶后，IY002、IY003、IY004的氯化钠溶液均为无色澄明液体，可见异物符合质量标准规定；IY001、IY005的氯化钠溶液均不符合质量标准规定。
各个实施例产品中杂质B的含量随着稳定性实验进行而增加，其中IY001的杂质B增加幅度较大，而IY002、IY003和IY004的杂质B的增加幅度比IY001的小。当右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂中乳糖的含量达到3份时，稳定性实验中杂质B的含量增加幅度较小；而当右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂中乳糖的含量超过4份或低于2份时，稳定性实验中杂质B的含量增加幅度大幅上升。
实施例8：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.15份依地酸二钠含量，4.6份甘露醇含量)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入1.5依地酸二钠和46g甘露醇，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干，冻干程序与CN102038648B的实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例9：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含右旋艾普拉唑钠1份，2份硫代硫酸钠，0.26份乳糖)，具体过程包括以下步骤：
1)按下述重量取料：硫代硫酸钠20.0g，乳糖2.6g，右旋艾普拉唑钠10.0g；
2)将硫代硫酸钠、乳糖用1300g，4℃注射用水溶解，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至10.5，加入右旋艾普拉唑钠，充分溶解后再用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至10.5，最后补加4℃注射用水至1500g；
3)用孔径为0.2μm的滤膜过滤2次除菌；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.5g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10mL)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干，冻干程序与CN102038648B的实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例10：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.28份依地酸二钠含量，3.2份甘露醇、1.6份木糖醇)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入2.8g依地酸二钠、32g甘露醇、16g木糖醇，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.5g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干程序与本发明实施例1相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例11：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含右旋艾普拉唑钠1份，0.26份依地酸二钠，3.2份甘露醇，1份葡萄糖)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入2.6g依地酸二钠、32g甘露醇、10g葡萄糖，然后用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/L的氢氧化钠调节pH至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.5g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干程序与本发明实施例1相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例12：冻干粉针剂的药理活性实验
SD大白鼠60只。试验前禁食24h。在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加入冰醋酸0.2ml，1.5min后用棉签蘸出冰醋酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天将动物随机分为6组，每组10只SD大白鼠：对照组(蒸馏水)，治疗组1(实施例2)、治疗组2(实施例3)、治疗组3(实施例4)、治疗组4(实施例5)；连续腹腔注射给药15d。解剖取出胃，并用甲醛固定，沿胃大弯剖开胃，平展在玻璃板上，测量溃疡横竖径d1、d2。用公式S＝π×(d1/2)×(d2/2)计算溃疡面积S(mm2)，数据均以x±S表示，采用SPSS软件进行t-检验分析。溃疡抑制率的计算方法：溃疡抑制率＝(对照组溃疡面积-治疗组溃疡面积)/对照组溃疡面积×100％。结果见下表：
表2
通过试验资料表明，治疗组1-4对溃疡有治疗效果，并且能修复溃疡面积。但是治疗组2、3和4对溃疡的治疗效果略好于治疗组1，表明实施例3-5对溃疡均有良好的治疗作用。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，按照重量份数计，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份，乳糖2-4份。
2.如权利要求1所述的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于乳糖为3份。
3.如权利要求1或2所述的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂还包括无机碱。
4.如权利要求1至3中任一项所述的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或磷酸氢二钠中的一种或多种。
5.如权利要求1至4中任一项所述的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于所述无机碱为氢氧化钠。
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将注射用水预冷至25℃以下；
(2)加入配方量的乳糖，用无机碱调节pH至9.10-12.0；
(3)加入配方量的右旋艾普拉唑钠，充分溶解后，继续加入注射用水，用无机碱调节pH至9.10-12.0；
(4)溶液经过滤膜过滤后冻干。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(2)和(3)中，所述无机碱为氢氧化钠。
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)和(3)中，用无机碱调节pH至11.5-12.0。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述溶液经过0.2μm的滤膜过滤两次后冻干。
10.权利要求1-4所述右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂在制备治疗溃疡的药物组合物中的用途，优选地，所述溃疡为胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血或急性胃黏膜损害。
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