CN102552186A - 泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，具体涉及泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。本发明所解决的第一个技术问题提高冻干前溶液的pH值，减少产品冻干前的杂质产生，提高稳定性。该冻干粉针剂按重量配比计，其组成包括：泮托拉唑钠1份、冻干支撑剂0-3份、依地酸钙钠0.025-0.1份、pH值调节剂适量。本发明冻干粉针剂提高冻干前溶液的pH值，有利于产品冻干前的杂质控制。同时，用依地酸钙钠作为金属离子络合剂用于泮托拉唑钠粉针剂的制备，保证产品不被金属络合的同时在药品静脉输注时不会螯合钙离子，避免产生低钙现象。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
泮托拉唑钠(Pantoprazole sodium)是一种二烷基吡啶化合物，为继奥美拉唑、兰索拉唑后的第三代为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+，K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。注射用泮托拉唑钠主要用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变、复合性胃溃疡等争性上消化道出血。
化学名称：5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠一水合物。化学结构式如下：
泮托拉唑钠的稳定性较差，由于其对光、热、氧、水都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适合制成注射液，而适合于冻干粉针剂。
在以往的文献中，已有不少有关泮托拉唑钠制成冻干粉针剂的报道，比如名称为《泮托拉唑冻干制剂及制备方法》的专利(公开号CN1235018A，公开日1999年11月17日)中披露了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂的方法，其处方中是由泮托拉唑钠1份、冻干粉支撑剂1-5份、金属络合剂0.05-2份和pH调节剂构成。名称为《泮托拉唑钠冻干粉针剂及制备方法》的专利(公开号CN1679563A，公开日2005年10月12日)中披露了一种由泮托拉唑钠1份、赋形剂0-0.125份、弱酸强碱盐0.075-0.125份、依地酸二钠0.025-0.0375份和适量无机碱制成冻干粉针剂的方法。上述报道中所用的金属离子络合剂为依地酸二钠，它可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降。上述报道中的冻干前溶液的pH值在11左右，按照说明书中临床用法，加水10ml稀释后静脉滴注，产品的pH值会下降较快，大约在9左右，此时产品的杂质会急剧产生。且冻干前控制的pH值在11左右(即2ml泮托拉唑钠溶液的pH值)，成品需加水10ml稀释制成4mg/ml泮托拉唑的溶液后进行pH值检测，结果也不符合中国药典2010年版注射用泮托拉唑钠的质量标准中的pH值范围(pH值应为9.5～11.0)。
发明内容
本发明所解决的第一个技术问题减少或避免发生因依地酸二钠引发的低钙现象。
技术上述目的，本发明提供了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量配比计，其组成包括：
泮托拉唑钠 1份
冻干支撑剂 0-3份
依地酸钙钠 0.025-0.1份
pH值调节剂 适量
其中冻干支撑剂可以选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐或乳糖中的至少一种。
本发明采用依地酸钙钠作为金属离子络合剂用于泮托拉唑钠粉针剂的制备，可保证产品不被金属络合的同时在药品静脉输注时不会螯合钙离子，避免产生低钙现象。原因如下：泮托拉唑钠具有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，稳定性受溶液中pH值、金属离子、光线、温度等多种因素的影响，溶液中的金属离子会加速泮托拉唑钠化学结构发生变化，出现聚合和变色的想象。从目前注射液的配制生产过程来分析，使用的配液罐、过滤器、管道等，一般都采用不锈钢材质，在一定适宜的条件下会被侵蚀后脱铁，因此在加入泮托拉唑钠前需加入金属离子络合剂来络合溶液中的金属离子，现有泮托拉唑钠冻干粉针剂中一般添加依地酸二钠作为金属离子络合剂使用，发明人发现由于依地酸二钠可与血液中的钙离子结合成可溶的络合物引起人体内钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降。发明人发现可采用依地酸钙钠来替代产品中的依地酸二钠，因依地酸钙钠不会螯合钙离子，故避免了因依地酸二钠引发的低钙现象。
进一步的，发明人欲提高冻干前溶液的pH值，减少产品冻干前的杂质产生，提高稳定性，实现上述目的的技术方案是冻干粉针剂在冻干前药液的pH值为11-12。
通过对比冻干前后的pH值及杂质含量可见，当冻干前药液pH值控制在11-12时，杂质含量显著降低，制剂稳定性提高。
进一步的，控制由冻干支撑剂0-3份、依地酸钙钠0.025-0.1份溶于注射用水构成的药液的pH值为11-12；pH值调节剂氢氧化钠0.01-0.1份。通过实验结果显示，在加入原料药泮托拉唑钠前先加碱冻干粉针剂的杂质含量及变化量明显小于在加入原料药泮托拉唑钠后再加碱的冻干粉针剂。如此操作可进一步减少产品冻干前的杂质产生，提高稳定性。
当注射用泮托拉唑组合物pH值调节剂采用氢氧化钠时，其优选重量配比为：
泮托拉唑钠 1份
冻干支撑剂 1份
依地酸钙钠 0.05份
氢氧化钠 0.05份
经试验，本发明的冻干支撑剂(赋形剂)优选甘露醇，本品的主药规格较小，加入甘露醇能够保证产品外观美观，便于复溶。所以更为优选的处方为(按重量配比计)：
泮托拉唑钠 1份
甘露醇 1份
依地酸钙钠 0.05份
氢氧化钠 0.05份
本发明所解决的第二个技术问题是提供了一种制备泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，
按照重量配比分别称取泮托拉唑钠1份，冻干支撑剂0-3份，依地酸钙钠0.025-0.1份，pH值调节剂适量；然后按以下步骤制备：
A、注射用水中分别加入依地酸钙钠和冻干支撑剂，搅拌使完全溶解，得药液；
B、用pH值调节剂调节药液pH值至11-12；
C、加入泮托拉唑钠搅拌使完全溶解，补加注射用水至规定体积；
D、加入药用活性炭，搅拌吸附后过滤除菌，药液pH值为11-12，灌装，冷冻干燥，即得泮托拉唑钠冻干粉。
其中，步骤A宜将依地酸钙钠、冻干支撑剂用60-90％全量的注射用水溶解；然后再在步骤C补水至全量。
步骤D过滤除菌可采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌。
其中冻干支撑剂可以选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐或乳糖中的至少一种；优选采用甘露醇。pH值调节剂用量以调节冻干前溶液pH值至11-12为准；优选采用氢氧化钠，用量约为0.01-0.1份。
本发明冻干粉针剂提高冻干前溶液的pH值，有利于产品冻干前的杂质控制。同时，用依地酸钙钠作为金属离子络合剂用于泮托拉唑钠粉针剂的制备，保证产品不被金属络合的同时在药品静脉输注时不会螯合钙离子，避免产生低钙现象。
具体实施方式
本发明泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量配比计，其组成包括：
泮托拉唑钠 1份
冻干支撑剂 0-3份
依地酸钙钠 0.025-0.1份
pH值调节剂 适量
其中冻干支撑剂可以选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐或乳糖中的至少一种。
pH值调节剂用于调节冻干前溶液pH值至11-12；优选采用氢氧化钠，其重量份为0.01-0.1份。
本发明制备方法中强调在冷冻干燥前将产品的pH值控制在11-12之间，与现有专利中所描述的pH值范围不同，作出上述改进的原因是发明人发现，泮托拉唑钠粉针剂在冷冻干燥后，产品的pH值会明显下降约0.5-1个pH值，因此提高冻干前溶液的pH值，能够更好保证产品的稳定性，冻干前后pH值对比及冻干前有关物质含量实验数据如表1：
表1
以上实验数据表明，冻干前样品溶液在pH值在11.0以下的冻干后pH值变化较大，且杂质也明显高于pH值在11.0以上的样品，说明冻干前溶液的pH值优选在11.0-12.0之间。
在上述制备步骤中，发明人对泮托拉唑冻干粉针剂的制备过程进行了优化，即在加入原料药之前先加入氢氧化钠等pH调节剂，将注射用水pH值调节在11-12之间，这样能够更好保证泮托拉唑在水中的稳定性，也能避免在泮托拉唑溶液中加入氢氧化钠，导致局部pH值过高，使得泮托拉唑钠产生新的杂质。
上述优化条件的筛选对比试验如下：
【处方量】
泮托拉唑钠 1份
甘露醇 1份
依地酸钙钠 0.05份
氢氧化钠 适量。
【制法】
分别按照先加碱和后加碱两种不同方法配制样品，即1)先加碱是指：将注射用水溶液pH值调至11-12后，再加入泮托拉唑钠溶解，2)后加碱是指：用注射用水溶解泮托拉唑钠后，再加入pH调节剂调pH值至11-12；然后补足水量，再进行冷冻干燥步骤得冻干粉针剂。检测粉针剂产品的有关物质，同时在高温60℃和光照(4500Lx)条件下考察10天，对比结果详见表2。
表2粉针剂产品的有关物质对比结果
表2数据表明，先加碱的冻干粉针剂在杂质变化上明显小于后加碱产品，而且在影响因素考察试验中，各杂质的增长也低于后加碱产品，说明先加碱冻干粉针剂的稳定性更优。
由于本品的pH值偏高，在包材上选择使用中性硼硅玻璃瓶，能够保证产品在高pH值条件下的玻璃瓶不会出现脱片、掉屑等影响澄清度的情况，能够保证产品的澄清度，避免或减少杂质的产生。
经试验，用本发明的制备工艺制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂的各项指标均符合要求。
说明：杂质A、杂质C、杂质DF的检测方法按照USP32上(泮托拉唑Pantoprazole Sodium)的质量标准进行检测。其中：
杂质A为注射用泮托拉唑钠氧化降解后的主要产物，该杂质在光照条件下也有一定的降解，结构式如下：
英文命名：5-(difluoromethoxy)-2-[[(3，4-dimethoxypyridin-2-yl)methyl]-1H-benzimidazole；中文命名：5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-磺酰基]-1H-苯并咪唑。
杂质C为泮托拉唑钠合成过程中的一中间产物，结构式如下：
英文命名：5-(difluoromethoxy)-1H-benzimidazole-2-thiol；中文名称：5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-巯基。
杂质DF为杂质D和F的混合物，为注射用泮托拉唑钠高温降解后的主要产物。杂质DF结构式如下：
杂质D：R＝OCHF2，R’＝H。
英文命名：5-(difluoromethoxy)-2-[(RS)-[(3，4-dimethoxypyridin-2-yl)methyl]sulphinyl]-1-methyl-1H-benzimidazole，中文命名：5-(二氟甲氧基)-2-[(RS)-[(3，4-二甲氧基嘧啶-2-烃基)甲基]亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑。
杂质F：R＝H，R’＝OCHF2。
英文命名：6-(difluoromethoxy)-2-[(RS)-[(3，4-dimethoxypyridin-2-yl)methyl]sulphinyl]-1-methyl-1H-benzimidazole，中文名称：6-(二氟甲氧基)-2-[(RS)-[(3，4-二甲氧基嘧啶-2-烃基)甲基]亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑。
实施例1
称取甘露醇40.0g和依地酸钙钠2.0g，用75％全量的注射用水溶解后，加入氢氧化钠2.1g，调节注射用水的pH值至11-12之间，再加入泮托拉唑钠42.3g(以泮托拉唑计40.0g)，溶解完全。补水至全量。加入针用活性炭，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌。测定并计算含量，每瓶含泮托拉唑为40mg，每瓶灌装量约为2ml l(冻干前溶液的pH值在11-12之间)，分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到泮托拉唑钠冻干粉。经检验，各项指标均符合规定，特别是杂质A、C、DF的含量符合规定。
实施例2
称取葡萄糖40.0g和依地酸钙钠2.0g，用75％全量的注射用水溶解后，加入氢氧化钠1.9g，调节注射用水的pH值至11-12之间，再加入泮托拉唑钠42.3g(以泮托拉唑计40.0g)，溶解完全。补水至全量。加入针用活性炭，搅拌吸附，用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌。测定并计算含量，每瓶含泮托拉唑为40mg，每瓶灌装量约为2ml(冻干前溶液的pH值在11-12之间)，分装成1000瓶，半压胶塞，冷冻干燥，抽真空，压盖，轧铝盖，得到泮托拉唑钠冻干粉。经检验，各项指标均符合规定，特别是杂质A、C、DF的含量符合规定。
Claims (10)
1.泮托拉唑钠的冻干粉针剂，其特征在于：组成包括泮托拉唑钠、冻干支撑剂，依地酸钙钠和pH值调节剂，重量配比为：
泮托拉唑钠 1份
冻干支撑剂 0-3份
依地酸钙钠 0.025-0.1份
pH值调节剂 适量
其中，冻干支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐或乳糖中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干粉针剂在冻干前药液的pH值为11-12。
3.根据权利要求1或2所述的泮托拉唑钠的冻干粉针剂，其特征在于：由冻干支撑剂0-3份、依地酸钙钠0.025-0.1份溶于注射用水构成的药液的pH值为11-12。
4.根据权利要求1-3任一项所述的泮托拉唑钠的冻干粉针剂，其特征在于：pH值调节剂采用氢氧化钠，各组成的重量配比为：
泮托拉唑钠 1份
冻干支撑剂 0-3份
依地酸钙钠 0.025-0.1份
氢氧化钠 0.01-0.1份。
5.根据权利要求4所述的泮托拉唑钠的冻干粉针剂，其特征在于：各组成的重量配比为：
泮托拉唑钠 1份
冻干支撑剂 1份
依地酸钙钠 0.05份
氢氧化钠 0.05份。
6.根据权利要求4或5所述的泮托拉唑钠的冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干支撑剂为甘露醇。
7.权利要求1所述的泮托拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：按照重量配比分别称取泮托拉唑钠1份，冻干支撑剂0-3份，依地酸钙钠0.025-0.1份，pH值调节剂适量；然后按以下步骤制备：
A、注射用水中分别加入依地酸钙钠和冻干支撑剂，搅拌使完全溶解，得药液；
B、用pH值调节剂调节药液pH值至11-12；
C、加入泮托拉唑钠搅拌使完全溶解，补加注射用水至规定体积；
D、加入药用活性炭，搅拌吸附后过滤，药液pH值在11-12之间，灌装，冷冻干燥后即得泮托拉唑钠冻干粉。
8.根据权利要求7所述的泮托拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：步骤A中将依地酸钙钠、冻干支撑剂用60-90％全量的注射用水溶解。
9.根据权利要求7或8所述的泮托拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：冻干支撑剂为甘露醇；pH值调节剂为氢氧化钠；重量配比为：
泮托拉唑钠1份、甘露醇0-3份、依地酸钙钠0.025-0.1份、氢氧化钠0.01-0.1份；
优选重量配比为泮托拉唑钠1份、甘露醇1份、依地酸钙钠0.05份、氢氧化钠0.05份。
10.根据权利要求7-9任一项所述的泮托拉唑钠的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：灌装采用中性硼硅注射剂瓶灌装。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120711 |