CN110302147A - 一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其包括：加入全量50～70％注射用水，投入乳酸，控制温度70～75℃，乳酸溶解完全后加入盐酸伊立替康，盐酸伊立替康完全溶解后，加入山梨醇，搅拌混合溶解；降温至30℃以下，经0.45μm滤膜过滤后，使用5KD‑10KD超滤系统对药液进行超滤，超滤完毕用约20～40％处方量的注射用水冲洗超滤系统，合并滤液；调节滤液pH至3.4～3.6，0.22μm过滤器过滤，灌装，加塞，压盖，灭菌，包装，即得；上述步骤均在避光条件下操作。本发明采用超滤系统实现热源(细菌内毒素)、有关物质或色素的有效去除，并且不造成原料药的损耗，通过本发明的制备方法得到的盐酸伊立替康在加速条件下，其性状、pH、溶液澄清度、可见异物、有关物质、含量均符合规定，产品稳定。

Description

一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸伊立替康制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸伊立替康为半合成喜树碱衍生物，抗癌活性强，毒性小于喜树碱衍生物，水溶性较好。盐酸伊立替康于1994年开发上时，用于治疗肺癌、卵巢癌和宫颈癌；于1998年获得美国FDA批准，用于标准化疗方案治疗失败后转移性结直肠癌的一线治疗。目前较为常见的剂型为盐酸伊立替康注射液。
现有技术公开的盐酸伊立替康注射液制备工艺中，例如中国专利CN102885765A、CN102670500A及CN105434343A中，为了有效去除热源(细菌内毒素)、有关物质或色素，大多采用了活性炭吸附的工艺，但活性炭吸附没有选择性，也有可能吸附原料药，而且活性炭本身就是一个杂质，即使0.22um过滤后仍有残留风险。另外，2016年国家药监局药审中心发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》中也不建议使用活性炭去除热源。
因此，目前亟需一种更科学，且能有效去除热源(细菌内毒素)、有关物质或色素，且所得产品稳定性好、安全性高的制备方法。
发明内容
为了克服现有技术中所存在的缺陷，本发明提供一种盐酸伊立替康注射液及其制备方法，其通过超滤去除热源等杂质，制得的产品稳定性好。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个目的是提供一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1)加入全量50～70％注射用水，投入乳酸，控制温度70～75℃，乳酸溶解完全后加入盐酸伊立替康，盐酸伊立替康完全溶解后，加入山梨醇，搅拌混合溶解；
步骤2)降温至30℃以下，经0.45μm滤膜过滤后，使用膜包孔径为5KD-10KD的超滤系统对药液进行超滤，超滤完毕用约20～40％处方量的注射用水冲洗超滤系统，合并滤液；
步骤3)采用pH调节剂调节滤液pH至3.4～3.6，0.22μm过滤器过滤，灌装，加塞，压盖，灭菌，包装，即得所述盐酸伊立替康注射液；
其中，所述步骤1)～3)均在避光条件下操作。
为了进一步优化上述制备方法，本发明采取的技术措施还包括：
进一步地，在步骤3)中，调节pH后，取样检测含量，根据检测结果，加注射用水至全量定容，再进行过滤。所述检测结果是指含量检测结果，超滤后的药液是浓配药液，根据含量检测结果，再用注射用水定容至标示量。
进一步地，所述盐酸伊立替康注射液的制备方法具体包括：
步骤A、在配液罐中加入全量60％注射用水，投入乳酸，控制温度70～75℃，乳酸溶解完全后加入盐酸伊立替康，盐酸伊立替康完全溶解后，加入山梨醇，搅拌混合溶解；
步骤B、降温至30℃以下，经0.45μm滤膜过滤至储液罐中，使用膜包孔径为10KD的超滤系统对药液进行超滤，超滤完毕用约30％处方量的注射用水冲洗超滤系统，合并透过液于储液罐中；
步骤C、采用pH调节剂调节滤液pH至3.4～3.6，取样检测含量，根据检测结果加注射用水至全量定容，定容后的药液经0.22μm过滤器过滤，灌装，加塞，压盖，灭菌，包装，即得所述盐酸伊立替康注射液。
其中，所述步骤A～C均在避光条件下操作。
进一步地，所述100ml盐酸伊立替康注射液中含有：
盐酸伊立替康 1～2.5g
山梨醇 2～6g
乳酸 0.04～0.15g
其余为注射用水，注射液的pH为3.4～3.6。
进一步地，所述100ml盐酸伊立替康注射液中含有：
盐酸伊立替康 2g
山梨醇 4.5g
乳酸 0.09g
其余为注射用水，注射液的pH为3.4～3.6。
进一步地，所述pH调节剂为氢氧化钠溶液、盐酸溶液或磷酸溶液。
进一步地，所述灭菌为121℃，10～20min。
本发明的第二个目的是提供一种任一上述的制备方法制得的盐酸伊立替康注射液。
本发明采用上述技术方案，具有如下技术效果：
本发明采用超滤系统去除热源，其利用高分子薄膜的选择性与渗透性，在常温条件下，依靠一定的压力和流速，使孔径小于薄膜孔的小分子渗出，而大分子被截流，从而实现热源(细菌内毒素)、有关物质或色素的有效去除，并且不造成原料药的损耗。
通过本发明的制备方法得到的盐酸伊立替康在加速条件下，其性状、pH、溶液澄清度、可见异物、有关物质、含量均符合规定，产品稳定。该制备方法简单，操作方便，利于工业化大生产。
具体实施方式
本发明涉及一种盐酸伊立替康注射液的制备方法及其制得的盐酸伊立替康注射液，该制备方法包括以下步骤：加入全量50～70％注射用水，投入乳酸，控制温度70～75℃，乳酸溶解完全后加入盐酸伊立替康，盐酸伊立替康完全溶解后，加入山梨醇，搅拌混合溶解；降温至30℃以下，经0.45μm滤膜过滤后，使用膜包孔径为5KD-10KD的超滤系统对药液进行超滤，超滤完毕用约20～40％处方量的注射用水冲洗超滤系统，合并滤液；采用pH调节剂调节滤液pH至3.4～3.6，0.22μm过滤器过滤，灌装，加塞，压盖，灭菌，包装，即得所述盐酸伊立替康注射液；其中，上述步骤均在避光条件下操作。
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
本实施例为一较佳的盐酸伊立替康注射液的制备方法，其包括：
1.按处方量称取乳酸，盐酸伊立替康及山梨醇，其中，100ml盐酸伊立替康注射液中含有：盐酸伊立替康2g；山梨醇4.5g；乳酸0.09g；其余为注射用水；
2.在配液罐中加入处方量60％注射用水，投入乳酸溶解(此时溶液温度应控制在70～75℃)，乳酸溶解完全后加入盐酸伊立替康，待其完全溶解后加入山梨醇，搅拌混合溶解；其中各溶解步骤均采用机械搅拌，其转速优选为50～100rpm。
3.将步骤1中的溶液降温至30℃以下，经0.45μm滤膜过滤至储液罐中，然后使用膜包孔径为10KD的超滤系统对药液进行超滤，超滤完毕用约30％处方量的注射用水冲洗超滤系统，合并透过液于储液罐中；
4.调节滤液pH至3.5±0.1，取样检测含量，根据检测结果补足余量的注射用水定容；
5.将定容后的药液经0.22μm过滤器过滤至另一储液罐中，灌装，加塞压盖，灭菌(121℃，15min)，包装，即得。
上述各步骤均在避光条件下进行。
实施例2
本实施例为一较佳的盐酸伊立替康注射液的制备方法，其包括：
1.按处方量称取乳酸，盐酸伊立替康及山梨醇，其中，100ml盐酸伊立替康注射液中含有：盐酸伊立替康1g；山梨醇3.5g；乳酸0.06g；其余为注射用水；
2.按处方量称取乳酸，盐酸伊立替康及山梨醇，在配液罐中加入处方量65％注射用水，投入乳酸溶解(此时溶液温度应控制在70～75℃)，乳酸溶解完全后加入盐酸伊立替康，待其完全溶解后加入山梨醇，搅拌混合溶解；
3.将步骤1中的溶液降温至30℃以下，经0.45μm滤膜过滤至储液罐中，然后使用膜包孔径为5KD的超滤系统对药液进行超滤，超滤完毕用35％处方量的注射用水冲洗超滤系统，合并透过液于储液罐中；
4.调节滤液pH至3.5±0.1，经0.22μm过滤器过滤至另一储液罐中，灌装，加塞压盖，灭菌(121℃，15min)，包装，即得。
上述各步骤均在避光条件下进行。
实施例3
本实施例为一较佳的盐酸伊立替康注射液的制备方法，其包括：
1.按处方量称取乳酸，盐酸伊立替康及山梨醇，其中，100ml盐酸伊立替康注射液中含有：盐酸伊立替康2.5g；山梨醇6g；乳酸0.15g；其余为注射用水；
2.按处方量称取乳酸，盐酸伊立替康及山梨醇，在配液罐中加入处方量65％注射用水，投入乳酸溶解(此时溶液温度应控制在70～75℃)，乳酸溶解完全后加入盐酸伊立替康，待其完全溶解后加入山梨醇，搅拌混合溶解；
3.将步骤1中的溶液降温至30℃以下，经0.45μm滤膜过滤至储液罐中，然后使用膜包孔径为10KD的超滤系统对药液进行超滤，超滤完毕用约30％处方量的注射用水冲洗超滤系统，合并透过液于储液罐中；
4.调节滤液pH至3.5±0.1，取样检测含量，根据检测结果补足余量的注射用水定容；
5.将定容后的药液经0.22μm过滤器过滤至另一储液罐中，灌装，加塞压盖，灭菌(121℃，15min)，包装，即得。
上述各步骤均在避光条件下进行。
对实施例1～3制备的盐酸伊立替康注射液的稳定性进行验证，其结果如下：
表1稳定性数据(40℃加速)
对比例
本对比例为现有技术中制备盐酸伊立替康注射液的方法，其包括以下步骤：
1.按处方量称取乳酸，盐酸伊立替康及山梨醇，其中，100ml盐酸伊立替康注射液中含有：盐酸伊立替康2.0g；山梨醇4.5g；乳酸0.09g；其余为注射用水；
2.按处方量称取乳酸，盐酸伊立替康及山梨醇，在配液罐中加入处方量65％注射用水，投入乳酸溶解(此时溶液温度应控制在70～75℃)，乳酸溶解完全后加入盐酸伊立替康，待其完全溶解后加入山梨醇，搅拌混合溶解；
3.将步骤1中的溶液降温至30℃以下，得到的溶液中加0.1％的活性炭吸附15min后，用0.45μm金属滤芯脱炭，加注射用水至全量的95％；
4.调节滤液pH至3.5±0.1，取样检测含量，根据检测结果补足余量的注射用水定容；
5.将定容后的药液经0.22μm过滤器过滤至另一储液罐中，灌装，加塞压盖，灭菌(121℃，15min)，包装，即得。
表2实施例1与对比例所制备的盐酸伊立替康注射液的测定结果对比
由上述实施例可知，本发明制得的盐酸伊立替康在加速条件下，其性状、pH、溶液澄清度、可见异物、有关物质、含量均符合规定，产品稳定，且产品性能优于现有技术，其制备方法简单，操作方便，利于工业化大生产
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)加入全量50～70％注射用水，投入乳酸，控制温度70～75℃，乳酸溶解完全后加入盐酸伊立替康，盐酸伊立替康完全溶解后，加入山梨醇，搅拌混合溶解；
步骤2)降温至30℃以下，经0.45μm滤膜过滤后，使用膜包孔径为5KD-10KD的超滤系统对药液进行超滤，超滤完毕用约20～40％处方量的注射用水冲洗超滤系统，合并滤液；
步骤3)采用pH调节剂调节滤液pH至3.4～3.6，0.22μm过滤器过滤，灌装，加塞，压盖，灭菌，包装，即得所述盐酸伊立替康注射液；
其中，所述步骤1)～3)均在避光条件下操作。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，调节pH后，取样检测含量，根据检测结果，加注射用水至全量定容，再进行过滤。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A、在配液罐中加入全量60％注射用水，投入乳酸，控制温度70～75℃，乳酸溶解完全后加入盐酸伊立替康，盐酸伊立替康完全溶解后，加入山梨醇，搅拌混合溶解；
步骤B、降温至30℃以下，经0.45μm滤膜过滤至储液罐中，使用膜包孔径为10KD的超滤系统对药液进行超滤，超滤完毕用约30％处方量的注射用水冲洗超滤系统，合并透过液于储液罐中；
步骤C、采用pH调节剂调节滤液pH至3.4～3.6，取样检测含量，根据检测结果加注射用水至全量定容，定容后的药液经0.22μm过滤器过滤，灌装，加塞，压盖，灭菌，包装，即得所述盐酸伊立替康注射液。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于，所述100ml盐酸伊立替康注射液中含有：
盐酸伊立替康 1～2.5g
山梨醇 2～6g
乳酸 0.04～0.15g
其余为注射用水，注射液的pH为3.4～3.6。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于，所述100ml盐酸伊立替康注射液中含有：
盐酸伊立替康 2g
山梨醇 4.5g
乳酸 0.09g
其余为注射用水，注射液的pH为3.4～3.6。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠溶液、盐酸溶液或磷酸溶液。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸伊立替康注射液的制备方法，其特征在于，所述灭菌为121℃，10～20min。
8.一种由权利要求1～7中任一项所述的制备方法制得的盐酸伊立替康注射液。
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