CN103989630B - 盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法，本发明的目的在于弥补现有技术的不足，解决背景技术中成品莫西沙星含量测定结果不均一的特点，及现有工艺的复杂化问题。提供一种避免产品污染的新制备方法，以保证产品质量的安全、稳定。本发明含有基于莫西沙星的量为0.05～0.3％(w/v)的盐酸莫西沙星和0.8％～0.85％(w/v)氯化钠及注射用水，浓配体积为70％～80％、活性炭用量为0.025％～0.1％(w/v)、活性炭搅拌时间为10～30分钟，pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。工艺简单可行，生产用于治疗或预防人或动物细菌感染的药物。

Description

盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种以盐酸莫西沙星为主药的注射液及其制备方法。

技术背景：

莫西沙星是由德国拜耳公司研制的超广谱喹诺酮类药物。属于第四代喹诺酮类药物，1999年在德国上市，1999年12月通过FDA审批，商品名Avelox，目前已在世界许多国家地区用于临床。2003年4月爱尔康公司开发的莫西沙星滴眼剂也获FDA批准上市。

莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星在体内活性高。

许多文献介绍，莫西沙星与克拉霉素、头孢呋辛、左氧氟沙星临床对照，在抗感染方面具有更大的优势。莫西沙星抗革兰阳性菌的活性约比环丙沙星强4倍，具有抗厌氧菌、支原体、衣原体等作用和光敏反应低的特点，且对一些耐药性细菌也有较好的抗首效果，在有效的学术推广下，正在以较快的速度分食抗菌素市场。

根据FDA显示，莫西沙星的适应证成人社区获得性肺炎，成人皮肤或皮下组织感染，成人复杂性腹部感染，成人急性细菌性鼻窦炎，成人慢性阻塞性肺病急性发作，成人及儿童细菌性结膜炎。而在国内莫西沙星的适应证为成人(≥18岁)上呼吸道和下呼吸道感染，如：急性窦炎，慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎。

近几年，由于空气污染等多种原因，我国呼吸系统感染发病率直线上升，本品在呼吸系统领域具有显著的优势，需求量稳步上升。针对该制剂方面的专利也有不少。

专利CN1246039C曾记录盐酸莫西沙星开发过程中加入5％的市售葡萄糖或其它糖或糖醇进行等渗调节时，例如以2.5％的甘油，得到莫西沙星的不稳定溶液，不溶性微粒超过药典标准。分析原因可能是由于铁元素，被络合物形式束缚，特别在葡萄糖中，影响产品的质量保证。而用氯化钠进行等渗调节时，莫西沙星盐酸盐药物制剂对铁离子不敏感，只是当氯化钠存在下盐酸盐形式的活性化合物莫西沙星溶解性太差，通过应用窄浓度范围的活性化合物和等渗调节剂，用氯化钠进行等渗调节可以制备得到可接受的莫西沙星盐酸盐制剂。

专利CN101884613A曾公开了一种0.4g/100ml盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法。选用0.001％-3％重量/体积的弱酸、弱酸盐、磷酸、氨基酸或磷酸盐和氯化钠时，能极大提高盐酸莫西沙星在氯化铵溶液中的溶解度。辅料中弱酸盐选用醋酸钠、枸橼酸钠，氨基酸选用精氨酸，采用枸橼酸调节pH制备盐酸莫西沙星氯化钠注射液。得到的产品质量稳定，适合生产。

专利CN102688183A公开了一种盐酸莫西沙星注射剂制作方法。选用木糖醇为稳定剂，木糖醇浓度范围10～200mg/ml，而盐酸莫西沙星浓度为0.64～3.2mg/ml。

专利CN102631316A公开了一种盐酸莫西沙星注射液的制备方法，对pH调节剂进行筛选。从盐酸、醋酸、氢氧化钠中，优选盐酸，如5-10％的盐酸，0.1mol/L的盐酸。其后与0.9％的氯化钠生理盐水、10％的葡萄糖溶液、5％的葡萄糖溶液进行配伍相容性试验，进行40℃和4500±500LX强光条件的稳定性研究。

专利CN102100666B曾公开了一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法。考察了甘露醇、山梨醇、氯化钠为溶媒的制备方式。处方为以莫西沙星计的盐酸莫西沙星0.4kg，注射用水20L，制备1000支；和专用溶媒组合使用。

专利CN102727432A公开了一种盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，称取葡萄糖、柠檬酸钠溶于注射用水中，搅拌溶解后，稀盐酸调节溶液pH值3.5～4.5，加入盐酸莫西沙星，搅拌至完全溶解，然后加入药用炭搅拌10～30分钟，再加注射用水稀释至总量，搅拌均匀。采用柠檬酸钠提高盐酸莫西沙星葡萄糖注射液的稳定性。

专利CN103356479A公开了选用碳酸钠溶液作为pH调节剂的方法，制备100ml含4.0～6.0g盐酸莫西沙星盐，所得的制剂最终的pH值为7.3～7.5。采取的方式是用80％的水溶解盐酸莫西沙星盐酸盐，用15％的水以碳酸钠溶液的形式引入，加入二氧化碳封存。

专利W02005123137公开了一种盐酸莫西沙星的注射用冻干组合物，组合物为L-精氨酸、组氨酸或赖氨酸的一种或多种。

现有技术涉及的盐酸莫西沙星注射液在处方工艺方面，除原研专利外，其它发明中多采用常规的可选的渗透压调节剂葡萄糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇，常用的pH调节剂醋酸、醋酸钠、枸橼酸钠、精氨酸等，均不存在明显的新颖性和创新性。且均未提及如何解决活性炭脱炭造成含量不均一的问题，以及实际生产过程中如何解决不均一问题的办法。

而本发明在盐酸莫西沙星氯化钠注射剂处方研究开发过程中，发现采取活性炭除热原时，活性炭对主药存在吸附现象，定容后批次之间莫西沙星的含量测定结果不均一。这点是德国拜耳的专利CN1246039C和其它文献未有报道和解决办法，即盐酸莫西沙星和氯化钠浓配脱炭定容后，最终产品的含量测定结果不匹配的工业性问题目前尚无解决办法。为了保证产品含量，常规的做法是通过减少定容体积或后期补加原料，但这样可能会对产品造成污染，同时操作工艺复杂，影响产品质量。

本发明为了解决上述弊端，保证盐酸莫西沙星氯化钠注射剂生产批次之间的含量稳定，同时避免有关物质、热原的增加带来的毒性、过敏性和刺激性等安全性方面的问题，本发明技术制备盐酸莫西沙星氯化钠注射液时，确定了活性炭的恒定用量和活性成分略微过量投料量之间对应关系，避免了后期减少定容体积或补加原料等可能造成产品污染的操作。

本发明通过对活性炭用量和莫西沙星投料量以及溶解体积的对比，得到和体积、投料相关的一组参数，从而达到减少操作步骤和污染的可能，提高批次间的均一性。提供一种能生产出安全、质量稳定产品的工艺方法，且该方法卫生、工艺简单、工业化成本低。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法。

本发明基于莫西沙星的量为0.05％～0.3％(w/v)的盐酸莫西沙星和0.8％-0.85％(w/v)的氯化钠及注射用水。

本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液，含有基于莫西沙星的量为0.05％～0.3％(w/v)的盐酸莫西沙星，优选0.15％～0.17％(w/v)，特别优选0.16％(w/v)盐酸莫西沙星(基于莫西沙星)。

本发明的盐酸莫西沙星注射液，等渗调节剂为氯化钠，浓度范围为0.8％～0.85％(w/v)。优选氯化钠含量0.8％(w/v)。

本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液，浓配溶解体积为70％～80％，优选70％。

本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液，选用的活性炭投料量范围为0.025％～0.1％(w/v)，搅拌时间为10～30分钟。优选投料量0.05％～0.1％(w/v)，搅拌时间20分钟。

本发明提供的一种盐酸莫西沙星过量投料的方式及比例，盐酸莫西沙星过量投料的比例为100％～108％，特别优选104％～108％。解决活性炭对盐酸莫西沙星的吸附作用造成的影响，保证最终产品批次之间含量稳定。

本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液，pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。

本发明中，术语％(w/v)指每100毫升体积中重量单位为克的数量，即g/ml。

本发明发现，活性化合物溶解于注射液处方量70％-80％的注射用水后，再加入氯化钠浓配时可以制备得到澄清药液，并且利于后期工艺操作，可以使工业生产更有效率，具体情况见表1：

表1：浓配液体积比的考察

浓配体积	60％	70％	80％
				溶液性状	黄绿色,不澄清	黄绿色澄清液体	黄绿色澄清液体

本发明中所述注射液含有0.8％～0.85％(w/v)的氯化钠，优选0.8％(w/v)的氯化钠。

本发明对氯化钠用量进行了考察，具体情况见表2：

表2：氯化钠用量的考察

氯化钠％(w/v)	0.6	0.7	0.8	0.9	市售BXG84SZ
						渗透压(mOsmol/kg)	199	228	253	285	251
氯化物	9.9	11.5	13.6	16.4	14.0

本发明发现选用0.9％(w/v)的氯化钠时，制得的药液的渗透压为285mOsmol/kg，属于等渗溶液，但氯化物不合格。选用0.8％(w/v)的氯化钠时，氯化物合格，渗透压为253mOsmol/kg，属于低渗溶液，以常规速率给药时将导致疼痛，故需控制滴注速度。氯化物实验说明氯化钠的浓度对活性成分的影响大于生理等渗的要求，结合实际情况对氯化钠用量进行优化，最终选定渗透压调节剂氯化钠的投料量为0.8％。

本发明发现加入活性炭后，活性炭加入量越大，活性成分吸附越明显，为了保证盐酸莫西沙星氯化钠注射剂生产批次之间的含量稳定，同时避免有关物质、热原的增加带来的毒性、过敏性和刺激性等安全性方面的问题。我们对活性炭的投料量及搅拌时间进行了考察。

表3：活性炭投料量的考察

本发明发现，为了减少活性成分损失又保证产品质量，活性炭用量为0.025％～0.1％，搅拌时间为10～30分钟，我们优选0.05％的活性炭，搅拌20分钟的工艺条件。

本发明中的盐酸莫西沙星氯化钠注射液，特别优选含有基于莫西沙星约0.16％(w/v)的盐酸莫西沙星盐酸盐，由于活性炭对活性成分存在吸附的现象，为了保证产品批次间含量稳定，采取过量投料的方式避免后期减少定容体积或补加原料等可能造成产品污染的操作，我们选定过量投料的比例为100％～108％。

表4：主药过量投料比例的考察

本发明发现，当活性炭投料量为0.05％(w/v)，搅拌20分钟时，我们活性成分过量投料比例为100％～108％，优选104％～108％的比例进行过量投料，能够制备出含量、氯化物、pH值、可见异物均合格的成品，同时可以避免后期对产品造成污染的操作。

本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法是通过下面步骤实现的：

在配料罐中加入注射液总体积70％～80％的注射用水，冷却到45～55℃，加入基于莫西沙星的量为0.05％～0.3％(w/v)的盐酸莫西沙星，搅拌使其充分溶解后，投入0.8％～0.85％(w/v)的氯化钠，搅拌至溶解完全，按浓配溶液体积的0.025％～0.1％(w/v)加入注射用活性炭，在45～55℃下，搅拌10～30分钟，回滤5～10分钟，用泵经钛棒过滤器，通过一组0.45μm筒式微孔滤膜打至稀配罐，补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，检测药液pH(控制在4.1～4.6)；按中间体质量标准检测；中间体检测合格后，将稀配罐中药液通过串联的三组筒式微孔滤膜过滤至灌装机。将灌装好的样品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件为121℃高压蒸汽灭菌12～20分钟。

本发明的盐酸莫西沙星氯化钠注射液可以用于成人上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎；以及皮肤和软组织感染。

本发明提供的盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法，制备出的注射液安全、稳定、有效。

具体实施方式：

以下实施案例用于进一步阐明本发明，但不限制本发明的范围。

实施案例1：盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备(250ml：0.4g莫西沙星)

处方：

(1)按处方称量称量检测合格的盐酸莫西沙星原料、氯化钠；

(2)在配料罐中加入注射液总体积70％的注射用水，冷却到45～55℃；

(3)加入按照处方量称取的盐酸莫西沙星原料药，搅拌使其充分溶解后；

(4)投入配料量的氯化钠，搅拌至溶解完全；

(5)按浓配溶液体积的0.025％(w/v)加入注射用活性炭，在45～55℃下，搅拌10～30分钟，回滤5～10分钟，用泵经钛棒过滤器，通过一组0.45μm筒式微孔滤膜打至稀配罐；

(6)补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，按中间体质量标准检测，控制药液pH(4.1～4.6)、性状、氯化物、含量；

(7)中间体检测合格后，将稀配罐中药液通过串联的三组筒式微孔滤膜过滤至灌装机；

(8)将灌装好的样品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件为121℃高压蒸汽灭菌15分钟；

(9)将灭菌后的样品检测可见异物，剔除不合格品；

(10)全检。

实施案例2：盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备(250ml：0.4g莫西沙星)

处方：

(1)按处方称量称量检测合格的盐酸莫西沙星原料、氯化钠；

(2)在配料罐中加入注射液总体积70％的注射用水，冷却到45～55℃；

(3)加入按照处方量称取的盐酸莫西沙星原料药，搅拌使其充分溶解后；

(4)投入配料量的氯化钠，搅拌至溶解完全；

(5)按浓配溶液体积的0.05％(w/v)加入注射用活性炭，在45～55℃下，搅拌10～30分钟，回滤5～10分钟，用泵经钛棒过滤器，通过一组0.45μm筒式微孔滤膜打至稀配罐；

(6)补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，按中间体质量标准检测，控制药液pH(4.1～4.6)、性状、氯化物、含量；

(7)中间体检测合格后，将稀配罐中药液通过串联的三组筒式微孔滤膜过滤至灌装机；

(8)将灌装好的样品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件为121℃高压蒸汽灭菌15分钟；

(9)将灭菌后的样品检测可见异物，剔除不合格品；

(10)全检。

实施案例3：盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备(250ml：0.4g莫西沙星)

处方：

(1)按处方称量称量检测合格的盐酸莫西沙星原料、氯化钠；

(2)在配料罐中加入注射液总体积70％的注射用水，冷却到45～55℃；

(3)加入按照处方量称取的盐酸莫西沙星原料药，搅拌使其充分溶解后；

(4)投入配料量的氯化钠，搅拌至溶解完全；

(5)按浓配溶液体积的0.1％(w/v)加入注射用活性炭，在45～55℃下，搅拌10～30分钟，回滤5～10分钟，用泵经钛棒过滤器，通过一组0.45μm筒式微孔滤膜打至稀配罐；

(6)补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，按中间体质量标准检测，控制药液pH(4.1～4.6)、性状、氯化物、含量；

(7)中间体检测合格后，将稀配罐中药液通过串联的三组筒式微孔滤膜过滤至灌装机；

(8)将灌装好的样品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件为121℃高压蒸汽灭菌15分钟；

(9)将灭菌后的样品检测可见异物，剔除不合格品；

(10)全检。

实施案例4：盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备(250ml：0.4g莫西沙星)

(1)按处方称量称量检测合格的盐酸莫西沙星原料、氯化钠；

(2)在配料罐中加入注射液总体积70％的注射用水，冷却到45～55℃；

(3)加入按照处方量称取的盐酸莫西沙星原料药，搅拌使其充分溶解后；

(4)投入配料量的氯化钠，搅拌至溶解完全；

(5)按浓配溶液体积的0.05％(w/v)加入注射用活性炭，在45～55℃下，搅拌20分钟，回滤5～10分钟，用泵经钛棒过滤器，通过一组0.45μm筒式微孔滤膜打至稀配罐；

(6)补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，按中间体质量标准检测，控制药液pH(4.1～4.6)、性状、氯化物、含量；

(7)中间体检测合格后，将稀配罐中药液通过串联的三组筒式微孔滤膜过滤至灌装机；

(8)将灌装好的样品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件为121℃高压蒸汽灭菌15分钟；

(9)将灭菌后的样品检测可见异物，剔除不合格品；

(10)全检。

实施案例5：参照药物稳定性指导原则，我们对按实施方案4制备的盐酸莫西沙星氯化钠注射液进行了影响因素考察试验，在温度60℃和光照4500lx的条件下分别进行5天、10天的初步影响因素试验，并对样品进行检测，结果见表5与表6。

表5：盐酸莫西沙星氯化钠注射液影响因素试验结果(60℃)

表6：盐酸莫西沙星氯化钠注射液影响因素试验结果(4500lx±500lx)

试验结果显示：自制药品各项检测指标与0天均无明显变化，且有关物质优于市售制剂，表明本品具有良好的稳定性。

实施案例6：盐酸莫西沙星氯化钠注射液与市售拜耳生产的盐酸莫西沙星氯化钠注射液对比研究-低温冻融试验

根据化学药物制剂研究技术指导原则，对本品进行了冻融试验。参考指导原则，试验设计为，取1批按实施案例4制得的样品与市售拜耳盐酸莫西沙星氯化钠注射液，做三次冻融循环，循环条件为置于-20℃条件下放置2天，紧接着在40℃条件下放置2天，此为一个循环，于3次循环结束后取样检验。并将试验结果与0天比较。检测结果见表7。

表7：盐酸莫西沙星氯化钠注射液冻融试验结果

结论证明：按实施案例4的处方及工艺进行制作，自制及市售的盐酸莫西沙星氯化钠注射液，外观颜色无明显变化，有关物质、含量基本未变，本品在低温循环试验条件下具有一定的放置稳定性，说明本品在运输和使用过程中具有较好的稳定性。可以认为本发明的制剂是稳定的，且有关物质优于市售制剂，提高了本发明制剂的上市安全性。

Claims (4)

1.一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液，其特征在于：由基于莫西沙星的量为0.05％～0.3％(w/v)的盐酸莫西沙星和0.8％～0.85％(w/v)的氯化钠及注射用水组成；所述盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法如下：在配料罐中加入注射液总体积70％～80％的注射用水，冷却到45～55℃，加入基于莫西沙星的量为0.05％～0.3％(w/v)的盐酸莫西沙星，所述盐酸莫西沙星采用过量投料方式，过量投料的比例为104％～108％，搅拌使其充分溶解后，投入0.8％～0.85％(w/v)的氯化钠，搅拌至溶解完全，按浓配溶液体积的0.025％～0.1％(w/v)加入注射用活性炭，在45～55℃下，搅拌10～30分钟，回滤5～10分钟，用泵经钛棒过滤器，通过一组0.45μm筒式微孔滤膜打至稀配罐，补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，检测药液pH，控制在4.1～4.6；按中间体质量标准检测；中间体检测合格后，将稀配罐中药液通过串联的三组筒式微孔滤膜过滤至灌装机，将灌装好的样品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件为121℃高压蒸汽灭菌12～20分钟。

2.根据权利要求1所述注射液，其特征在于其含有基于莫西沙星的0.15％～0.17％(w/v)的盐酸莫西沙星。

3.根据权利要求1所述注射液，其特征在于pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。

4.制备权利要求1的盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备方法，在配料罐中加入注射液总体积70％～80％的注射用水，冷却到45～55℃，加入基于莫西沙星的量为0.05％～0.3％(w/v)的盐酸莫西沙星，所述盐酸莫西沙星采用过量投料方式，过量投料的比例为104％～108％，搅拌使其充分溶解后，投入0.8％～0.85％(w/v)的氯化钠，搅拌至溶解完全，按浓配溶液体积的0.025％～0.1％(w/v)加入注射用活性炭，在45～55℃下，搅拌10～30分钟，回滤5～10分钟，用泵经钛棒过滤器，通过一组0.45μm筒式微孔滤膜打至稀配罐，补加注射用水至批量刻度，搅拌5～10分钟后，检测药液pH，控制在4.1～4.6；按中间体质量标准检测；中间体检测合格后，将稀配罐中药液通过串联的三组筒式微孔滤膜过滤至灌装机，将灌装好的样品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件为121℃高压蒸汽灭菌12～20分钟。