CN103877015B - 一种盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法：在浓配罐中用部分注射用水将葡萄糖溶解后，加入盐酸调节pH值至3.8～4.3之间，加入配制总体积0.01％～0.1％(g/ml)的活性炭，煮沸10～20分钟，过滤除炭，得葡萄糖浓配液；用注射用水将处方量的盐酸溴己新充分浸润后，投入葡萄糖浓配液后搅拌溶解、定容得稀配液、混合均匀后灌装、湿热灭菌，灯检、包装。相对于其他用酸或乙醇先将盐酸溴己新溶解，再加入葡萄糖浓溶液中的方法，本发明配制方法简单，盐酸溴己新溶解完全；避免乙醇的使用，可避免在临床使用中可能发生的不良反应；避免了常规方法中主药溶解不完全和用酸溶解盐酸溴己新后有关物质的增高；制备的盐酸溴己新葡萄糖注射液有关物质含量低，产品质量和稳定性均得到提高。

Description

一种盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医用注射液，具体涉及一种盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法。

背景技术

盐酸溴己新，化学名称为N～(2～氨基～3，5～二溴苄基)～N～甲基环己胺盐酸盐。微溶于水、乙醇，溶于热乙醇，不溶于丙酮、氯仿，无臭，无味，系药用植物鸭嘴花中提取出的有效成分番爵床碱合成的新型粘液溶解性祛痰剂，有较强的溶解粘痰的作用，可使痰中的粘多糖纤维素或粘蛋白裂解，降低痰液粘度；还作用于气管、支气管腺体细胞分泌粘滞性较低的小分子粘蛋白，改善分泌的流变学特性和抑制粘多糖合成，使粘痰减少，从而稀释痰液，易于咳出。临床上用于急慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿的治疗，尤其适用于粘痰咳出的困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的气急等症。

盐酸溴己新在水中极微溶解，因此常规的盐酸溴己新葡萄糖注射液生产时，在配液罐中直接投料，因为盐酸溴己新的溶解不完全，需过量加入主药、长时间搅拌，使药液主药含量达到标准规定，未溶解的主药弃去；或在不锈钢桶中放入适量注射用水，加入过量的盐酸溴己新，搅拌，取饱和溶液倒入配液罐中，不锈钢桶中未溶解的盐酸溴己新继续用注射用水溶解，在取饱和溶液倒入配液罐中，如此反复，直到药液主药含量达到标准规定。上述方法中未溶解的盐酸溴己新若过滤不完全，将直接被灌装到产品中，产品的质量得不到保证，患者用药存在风险，且生产工艺繁琐、复杂、浪费主药。

为使主药溶解完全，也有的用各种方法来促进盐酸溴己新的溶解，也存在生产工艺复杂，产品的有关物质含量增高，产品质量不能得到保证的缺点。常用方法有超声溶解、提高水温，用热乙醇、酸溶解等。

中国专利CN118493C公开了盐酸溴己新注射液及其制备方法，其方法包括取无水乙醇适量，水浴加热至近沸，加入盐酸溴己新，搅拌使溶解。该过程中需将乙醇加热，生产过程存在安全隐患，同时药液中有乙醇的存在，在临床使用过程中，盐酸溴己新注射液在与抗生素联合使用时，患者可能会出现双硫仑样反应，危害患者的健康。中国专利申请CN102293741B公开了一种盐酸溴己新注射液及其制备方法和用途，其制备方法虽不用乙醇溶解主药，但需对稀配液进行超声处理来促进盐酸溴己新的溶解，即往已经配制的等渗的葡萄糖溶液中加入盐酸溴己新，25～60HZ超声50分钟溶解后加药用炭过滤灌装。此方法在实际的生产中很难实施，大输液大生产的稀配罐的容量一般均大于4000L，最小配置量为1000L左右，在这样的容量下，很难对药液进行超声处理，同时该申请规定超声时间为50分钟，劳效较低。

中国专利CN1259041C公开了盐酸溴己新无菌冻干制剂及其制备方法：通过酸度调节剂把盐酸溴己新制成澄明水溶液，pH值调节至2.0～3.5、加入赋形剂后，加入用酸度调节剂调解后pH值为2.0～3.5的注射用水定容，冷冻干燥制成冻干体。在临床应用中，需要加入注射用溶媒制成符合要求的注射用制剂。问题在于：该方法是通过降低溶液的pH值来促进盐酸溴己新的溶解，注射用溶媒常有灭菌注射液用水(pH值为5.0～7.0)、葡萄糖注射液(3.2～6.5)、氯化钠注射液(4.5～7.0)等，当上述冻干分针加入到上述溶媒中时，溶媒较高的pH值势必会造成药液的pH值比制备冻干分针时的pH高，存在使盐酸溴己新析出的可能，患者用药存在一定风险。此方法用酸直接溶解主药，酸极易加入过量，必须加入碱液反调pH值，造成盐酸溴己新重新析出，同时如果用磷酸、乳酸、醋酸等其他有机酸作为酸度调节剂也会使产品的有关物质含量增高。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法，以解决现有技术存在的上述问题。

在本发明中，试验者意外发现，采用盐酸将浓度为25％-50％的葡萄糖浓溶液的pH值调至3.5～4.3，加入配制总体积体积0.01％～0.1％(g/ml)的活性炭，煮沸10～20分钟后，将处方量的盐酸溴己新浸润后投入浓配液中，能使盐酸溴己新快速溶解完全，酸的用量和主药含量易控制，避免乙醇的使用，配制方法简单且易于实施，劳效提高，同时相对于常规的配制方法，产品有关物质含量明显降低，药品的稳定性好，提高了用药安全性。

本发明提供一种盐酸溴己新注射液的制备方法，主要为：在浓配罐中用注射用水将葡萄糖溶解，形成葡萄糖浓溶液的浓度为25％-50％，加入盐酸调节pH值为3.5～4.3，加入活性炭，煮沸、过滤后加入用注射用水浸润的盐酸溴己新、搅拌溶解，定容、灌装、灭菌、包装。

进一步地，本发明盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法，包括：(1)用部分注射用水将葡萄糖溶解，形成浓度为25％-50％葡萄糖浓溶液，加一定量的盐酸调节葡萄糖浓溶液的pH值至3.5～4.3，加入配制总体积的0.01％～0.1％(g/ml)的活性炭，煮沸10～20分钟，过滤除炭；(2)将盐酸溴己新用注射用水充分浸润后投入到步骤(1)过滤后的葡萄糖浓溶液中搅拌溶解；(3)补加注射用水至全量，混合均匀，灭菌，即得。

本发明盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法，在定容之后，进行如下步骤：检测含量、可见异物，合格后过滤、灌装、灭菌。

其中，葡萄糖浓溶液的浓度为25％～50％(g/ml)，优选30％～40％(g/ml)，调节葡萄糖浓配液的pH值为3.5～4.3，优选3.9～4.1；活性炭的用量为配制总体积的0.01％～0.1％(g/ml)，优选0.03％～0.07％(g/ml)；煮沸时间为10～20分钟，优选15分钟。

上述制备方法所制备的每100ml盐酸溴己新葡萄糖注射液含盐酸溴己新3.8mg～4.2mg、含葡萄糖4.75g～5.25g。

本发明盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法为：在葡萄糖浓溶液浓配时加入盐酸调节pH值，加入适量活性炭，煮沸一定时间后，过滤，加入用注射用水浸润的盐酸溴己新，搅拌溶解，定容、灌装、灭菌、灯检、包装、本制备方法使主药溶解迅速、完全，减少生产上操作的不便和时间的浪费，提高了劳效，同时产品的质量好稳定性得到提高。

本发明盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法相对于传统的制备方法具有以下优势：

(1)配制方法简单，盐酸溴己新溶解完全，避免乙醇的使用，同时避免主药过量投料。

(2)使用盐酸调节药液的pH值，相对于其他酸，药液的安全性好。

(3)制备的盐酸溴己新葡萄糖注射液有关物质含量低，产品质量得到提高，稳定性好。

以下通过试验数据说明本发明的优点，需要说明的是本发明的盐酸溴己新葡萄糖注射液并不只限于此。具体实施方式

试验例1

分别称取处方量的40g葡萄糖投入到100ml注射水中，搅拌溶解，共配制9份，分别用盐酸调节pH值至2.0、2.5、3.0、3.5、3.8、4.0、4.3、4.5、5.0，加入配制总体积0.01％(g/ml)(即0.08g)的活性炭，煮沸15分钟，过滤，加入用新制注射用水浸润的盐酸溴己新0.032g，搅拌溶解，定容至800ml，搅拌均匀后灌装，灭菌，包装。

试验例2

按常规方法制备盐酸溴己新葡萄糖注射液，方法为：称取40g葡萄糖，投入到100ml注射水中，加入配制总体积0.01％(g/ml)(即0.08g)的活性炭，煮沸15分钟，过滤，加入用新制注射用水浸润的处方量的盐酸溴己新0.032g，搅拌溶解，定容至800ml，搅拌均匀后灌装，灭菌，包装。

试验例3

用超声方法制备盐酸溴己新葡萄糖注射液，方法为：称取40g葡萄糖，投入到100ml注射水中，加入配制总体积0.01％(g/ml)(即0.08g)的活性炭，煮沸15分钟，过滤。

取0.032g盐酸溴己新置于适量注射用水，搅拌分散均匀，超声15分钟后，加入葡萄糖浓溶液中，搅拌均匀，定容至800ml，搅拌均匀后灌装，灭菌，包装。

试验例4

用酸及热乙醇溶解盐酸溴己新的方法制备盐酸溴己新葡萄糖注射液，方法为：称取40g葡萄糖，投入到100ml注射水中，加入0.01％(g/ml)(即0.08g)的活性炭，煮沸15分钟，过滤。

称取0.032g盐酸溴己新置于适量注射用水，分别称取六份，搅拌均匀，分别用热乙醇、盐酸、乳酸、磷酸、乙酸、枸橼酸进行溶解盐酸溴己新溶解后，加入葡萄糖浓溶液中，搅拌均匀，定容至800ml，搅拌均匀后灌装，灭菌，包装。

对上述试验样品进行检测，结果见表1。

表1盐酸溴己新的溶解过程及产品灭菌后的检测结果

用常规制备方法和超声溶解法制备样品的过程中，主药按100％投料溶解后，液面有油花，需长时间搅拌及超声，测药液中主药含量均低于100％，说明在配制过程中还有部分盐酸溴己新未溶解，需补加原料使含量合格，这样容易造成含量不易控制，未溶解的盐酸溴己新不易处理，由于长时间高温溶解及超声处理，使产品有关物质的含量较高。而用本发明中的工艺制备的样品无此问题，同时，按发明的方法制备的产品的5-HMF含量及有关物质含量均明显低于常规制备方法和超声溶解的方法。有关物质的含量均低于用酸溶解盐酸溴己新的制备方法。从试验数据中可知，当pH值在3.5～4.3之间时，5-HMF和有关物质含量较其他pH值低，其中pH值为4.0左右时最低，故确定调节药液的pH值为3.5～4.3，优选3.9～4.1。

试验例5

称取40g葡萄糖4份，分别投入到80ml、100ml、133.3ml、160ml新制注射水中，循环搅拌溶解，用盐酸调节pH值至4.0左右，加入配制总体积的0.01％的活性炭，煮沸15分钟，过滤，加入用新制注射用水浸润的盐酸溴己新0.032g，搅拌溶解，定容至800ml，搅拌均匀后灌装，灭菌，包装。对样品进行检测，试验结果见表2。

表2葡萄糖浓度的选择

结果表明：

葡萄糖浓溶液的浓度在25％～50％之间时，各样品灭菌后有关物质含量及5-HMF含量均无明显区别，葡萄糖浓溶液的浓度优选为稀配体积的30％～40％。

试验例6

称取40g葡萄糖投入到100ml新制注射水中，循环搅拌溶解，用盐酸调节pH值至4.0左右，分为4份，分别加入配制总体积(100ml)的0.01％、0.03％、0.05％、0.07％、0.1％(g/ml)的活性炭，煮沸15分钟，过滤，加入用新制注射用水浸润的盐酸溴己新0.032g，搅拌溶解，定容至800ml，搅拌均匀后灌装，灭菌，包装。对样品进行检测，试验结果见表3。

表3活性炭用量筛选

活性炭用量在稀配体积的0.01％～0.1％(g/ml)之间时，有关物质含量及5-HMF含量均较常规方法低，活性炭用量在稀配体积的0.03％～0.07％(g/ml)之间时，有关物质含量及5-HMF含量最低，故活性炭用量优选为稀配体积的0.05％(g/ml)。

试验例7

按处方量称取40g葡萄糖投入到100ml新制注射水中，循环搅拌溶解，用盐酸调节pH值至4.0左右，分为3份，加入配制总体积体积(100ml)的0.05％(g/ml)的活性炭，分别煮沸10分钟、15分钟、20分钟，过滤，加入用新制注射用水浸润的盐酸溴己新(0.032g)，搅拌溶解，定容至800ml，搅拌均匀后灌装，灭菌，包装。试验结果见表4。

表4者沸时间的筛选

由试验结果可知，煮沸时间对5-HMF含量有明显影响，煮沸10分钟和15分钟对5-HMF的含量影响不大，为增大活性炭的吸附效果，煮沸时间优选择煮沸15分钟。

三、稳定性试验结果

取试验六中煮沸15分钟的样品(本发明方法试验一制备的样品pH4.0)和按常规制备方法制备的样品，倒置、侧放于恒温恒湿箱中，在温度40℃、相对湿度20％的条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月取样检测，考察样品的稳定性。在温度为25℃、湿度为60％的条件下放置，进行长期稳定性考察，试验结果见表5、表6。

表5加速试验结果

表6长期试验结果

加速试验及长期试验结果均表明按本发明方法制备的样品的稳定性均优于常规方法。

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

(1)在浓配罐之中注入6.25L新制注射用水，加入2.5kg葡萄糖，循环搅拌溶解，调节药液的pH值为4.0，加入占生产全量万分之一(g/ml)的活性炭，煮沸15分钟，将药液过滤至稀配罐中，得葡萄糖浓溶液；

(2)另取2g盐酸溴己新用适量新制主帅用水充分浸润，投入到上述葡萄糖溶液中充分搅拌溶解，搅拌均匀。

(3)补加入注射用水至全量(50L)，循环均匀，检测含量、可见异物合格后过滤。

(4)灌装，封口，121℃，10分钟灭菌，灯检，包装。

实施例2

(1)在浓配罐之中注入8.33L新制注射用水，加入2.5kg葡萄糖，循环搅拌溶解，调节药液的pH值为3.8，加入占生产全量万分之五(g/ml)的活性炭，煮沸10分钟，将药液过滤至稀配罐中，得葡萄糖浓溶液；

(2)另取2g盐酸溴己新用适量新制主帅用水充分浸润，投入到上述葡萄糖溶液中充分搅拌溶解，搅拌均匀。

(3)补加入注射用水至全量(50L)，循环均匀，检测含量、可见异物合格后过滤。

(4)灌装，封口121℃，10分钟灭菌，灯检，包装。

实施例3

(1)在浓配罐之中注入6.25L新制注射用水，加入2.5kg葡萄糖，循环搅拌溶解，调节药液的pH值为4.3，加入占生产全量万分之十(g/ml)的活性炭，煮沸20分钟，将药液过滤至稀配罐中，得葡萄糖浓溶液；

(2)另取2g盐酸溴己新用适量新制主帅用水充分浸润，投入到上述葡萄糖溶液中充分搅拌溶解，搅拌均匀。

(3)补加入注射用水至全量(50L)，循环均匀，检测含量、可见异物合格后过滤。

(4)灌装，封口，121℃，10分钟灭菌，灯检，包装。

实施例4

(1)在浓配罐之中注入6.25L新制注射用水，加入2.5kg葡萄糖，循环搅拌溶解，调节药液的pH值为4.0，加入占生产全量万分之一(g/ml)的活性炭，煮沸15分钟，将药液过滤至稀配罐中，得葡萄糖浓溶液；

(2)另取2g盐酸溴己新用适量新制注射用水充分浸润，投入到上述葡萄糖溶液中充分搅拌溶解，搅拌均匀。

(3)补加入注射用水至全量(50L)，循环均匀，检测含量、可见异物合格后过滤。

(4)灌装，封口，115℃，30分钟灭菌，灯检，包装。

实施例5

(1)在浓配罐之中注入8.33L新制注射用水，加入2.5kg葡萄糖，循环搅拌溶解，加入占生产全量万分之一(g/ml)的活性炭，煮沸15分钟，将药液过滤至稀配罐中，得葡萄糖浓溶液；

(2)另取1mol/L冰醋酸5ml，加入2g盐酸溴己新，使之充分浸润，加入热注射用水4000ml，充分搅拌溶解，得盐酸溴己新浓溶液。

(3)将盐酸溴己新浓溶液投入到稀配罐内中，与葡萄糖浓溶液搅拌均匀，补加入注射用水至全量(50L)，循环均匀，调pH值于3.8～4.3之间。

(4)检测含量、可见异物合格后过滤。

(5)灌装，封口，115℃，30分钟灭菌，灯检，包装。

实施例6

(1)在浓配罐之中注入8.33L新制注射用水，加入2.5kg葡萄糖，循环搅拌溶解，调节药液的pH值为3.8，加入占生产全量万分之七(g/ml)的活性炭，煮沸15分钟，将药液过滤至稀配罐中，得葡萄糖浓溶液；

(2)另取2g盐酸溴己新用适量新制注射用水充分浸润，投入到上述葡萄糖溶液中充分搅拌溶解，搅拌均匀。

(3)补加入注射用水至全量(50L)，循环均匀，检测含量、可见异物合格后过滤。

(4)灌装，封口115℃，30分钟灭菌，灯检，包装。

实施例7

(1)在浓配罐之中注入6.25L新制注射用水，加入2.5kg葡萄糖，循环搅拌溶解，调节药液的pH值为4.1，加入占生产全量万分之五(g/ml)的活性炭，煮沸20分钟，将药液过滤至稀配罐中，得葡萄糖浓溶液；

(2)另取2g盐酸溴己新用适量新制注射用水用水充分浸润，投入到上述葡萄糖溶液中充分搅拌溶解，搅拌均匀。

(3)补加入注射用水至全量(50L)，循环均匀，检测含量、可见异物合格后过滤。

(4)灌装，封口，115℃，30分钟灭菌，灯检，包装。

Claims (4)

1.一种盐酸溴己新葡萄糖注射液的制备方法，其制备步骤如下：(1)用部分注射用水将葡萄糖溶解，形成浓度为30％～40％g/ml葡萄糖浓溶液，加一定量的盐酸调节葡萄糖浓溶液的pH值至3.9～4.1，加入配制总体积的0.01％～0.1％g/ml的活性炭，煮沸10～20分钟，过滤除炭；(2)将盐酸溴己新用注射用水充分浸润后投入到步骤(1)过滤后的葡萄糖浓溶液中搅拌溶解；(3)补加注射用水至全量，混合均匀，灭菌，即得。

2.根据权利要求1所述的制备方法，活性炭的用量为配制总体积的0.03%~0.07%g/ml；煮沸时间为15分钟。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中所制备的每100ml盐酸溴己新葡萄糖注射液含盐酸溴己新3.8mg～4.2mg、含葡萄糖4.75g～5.25g。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：(1)在浓配罐之中注入6.25L新制注射用水，加入2.5kg葡萄糖，循环搅拌溶解，调节药液的pH值为4.0，加入占生产全量万分之一g/ml的活性炭，煮沸15分钟，将药液过滤至稀配罐中，得葡萄糖浓溶液；

(2)另取2g盐酸溴己新用适量新制注射用水充分浸润，投入到上述葡萄糖溶液中充分搅拌溶解，搅拌均匀；

(3)补加入注射用水至全量50L，循环均匀，检测含量、可见异物合格后过滤；

(4)灌装，封口，121℃，10分钟灭菌，灯检，包装。