CN104338122A - 一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法。本发明的蛋白琥珀酸铁口服溶液包含蛋白琥珀酸铁、山梨醇、聚赖氨酸、吐温80、碳酸氢钠、矫味剂、pH调节剂和水。本发明制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液具有质量稳定、游离铁含量低、制备工艺简单等优点。

Description

一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法。

背景技术

贫血(Anemia)是指外周血液在单位体积中的血红蛋白(Hb)浓度、红细胞(RBC)计数和(或)红细胞比容低于正常值下限的病理现象。其中，血红蛋白浓度是最重要的诊断指标。在我国，成年男性Hb＜120g/L，成年女性Hb＜110g/L，妊娠妇女Hb＜100g/L是诊断贫血的标准。缺铁性贫血(Iron Deficiency Anemia，IDA)是一种主要的贫血类型，是指因各种原因造成体内铁元素储备减少或耗竭造成红细胞生成减少、血红蛋白下降而引起的贫血。

蛋白琥珀酸铁(Iron Protein Succinylate)是一种多肽类蛋白补铁药物，自上世纪80年代开始在全球20多个国家上市销售。蛋白琥珀酸铁作为一种大分子蛋白络合铁，它在pH值小于4时呈沉淀状态，而在碱性条件下又重新变成可溶性物质。蛋白琥珀酸铁在胃内不被胃蛋白酶消化，在进入肠道后，它重新溶解并被胰蛋白酶消化。蛋白保护膜被消化后，铁在十二指肠内开始释放。蛋白琥珀酸铁中铁与蛋白质紧密螯合，服用后无铁离子的胃肠道刺激反应，并保持了酪蛋白对pH值的敏感特性，使其具有了肠靶向性。

蛋白琥珀酸铁口服溶液通常呈红棕色，为透明的粘稠状液体。随着存储时间、存储环境等因素的变化，蛋白琥珀酸铁口服溶液可能出现一系列改变。例如，蛋白溶解性能改变造成溶液粘稠度降低、pH值降低，蛋白质变性后的结构变化引起溶液颜色加深(华中科技大学硕士学位论文，蛋白琥珀酸铁原料及制剂质量和稳定性研究，周陶鸿，2007.5.1)。

蛋白琥珀酸铁是一种非离子状态的三价铁的络合物，蛋白琥珀酸铁口服溶液中游离铁的存在将影响该产品含量测定的准确性以及产品质量。特别是，蛋白琥珀酸铁口服溶液中的游离铁含量与其对胃肠道的耐受性密切相关，口服制剂中的游离铁刺激胃肠道，可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。因此，控制蛋白琥珀酸铁口服溶液制剂中的游离铁含量非常重要，如CN102671189、CN102836419、CN102838667等均将游离铁含量控制在0.1％以下。

因此，提高蛋白琥珀酸铁口服溶液稳定性，有效控制制剂中的游离铁含量，是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的、游离铁含量低的蛋白琥珀酸铁口服溶液。

为了上述目的，本发明采取了如下技术方案：

一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，包括：蛋白琥珀酸铁、山梨醇、聚赖氨酸、吐温80、碳酸氢钠、矫味剂、pH调节剂和水。

其中，考虑到蛋白琥珀酸铁口服溶液为粘稠液体，为避免调节pH值时局部过碱影响稳定性等因素，所述pH调节剂优选赖氨酸或精氨酸。

其中，所述的矫味剂优选甜菊素和橙汁香精。

具体地，本发明提供了如下蛋白琥珀酸铁口服溶液处方：

一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，其组方如下：

更具体地，本发明提供了如下四种蛋白琥珀酸铁口服溶液处方：

1)一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，其组方如下：

2)一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，其组方如下：

3)一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，其组方如下：

4)一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，其组方如下：

另外，本发明还提供了一种所述蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备方法，包括如下步骤：取70-80％纯化水，于40-60℃保温，加入山梨醇、聚赖氨酸、吐温80、碳酸氢钠溶解，再加入蛋白琥珀酸铁搅拌溶解，调pH至6.5-8.0，加水至全量，经1μm钛棒或滤膜过滤，灌装，即得。

蛋白琥珀酸铁在水中溶解困难，现有技术需要不停地、缓慢地加入氢氧化钠溶液，如果加入较快，将对主药蛋白琥珀酸铁造成破坏。本发明无需添加氢氧化钠，而是选择加入碳酸氢钠，不会破坏蛋白琥珀酸铁；而且可直接全部加入，与使用氢氧化钠溶解相比，溶解时间可缩短至20-30％。

稳定性试验表明，与现有技术相比，本发明制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液在整个加速试验期间均呈红棕色澄明粘稠状，pH值稳定，且未检出游离铁。

本发明蛋白琥珀酸铁口服溶液的给药剂量需要根据临床医生的判断而定，例如，日剂量按铁计可以是40-80mg。

本发明制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液取得了如下技术进步：1)稳定性高；2)游离铁含量低；3)工艺简单，制备时间短。

具体实施方式

具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

实施例1～4 蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备

处方：

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					蛋白琥珀酸铁	4.5g	5.0g	5.5g	6.5g
山梨醇	8g	10g	12g	12g
					聚赖氨酸	0.2g	2g	3g	4g
吐温80	0.2g	1g	2g	2g
					碳酸氢钠	0.1g	1g	1.5g	2g
甜菊素	0.1g	0.3g	0.4g	0.5g
					橙汁香精	0.1g	0.2g	0.4g	0.5g
调pH值至	6.5	7.0	7.5	8.0
					纯化水，加至	100毫升	100毫升	100毫升	100毫升

制备工艺：

根据所述处方，取70-80％纯化水，于40-60℃保温，加入山梨醇、聚赖氨酸、吐温80、碳酸氢钠溶解，再加入蛋白琥珀酸铁搅拌溶解，用赖氨酸或精氨酸饱和溶液调pH至6.5-8.0，加水至全量，经1μm钛棒或滤膜过滤，灌装，即得。

试验例 蛋白琥珀酸铁口服溶液的稳定性研究

根据中国药典2010版二部附录XIX C稳定性试验指导原则要求，考察实施例1～4制得的蛋白琥珀酸铁口服溶液和市售制剂的稳定性。将样品各10瓶，置于75％的恒湿干燥器内，再将干燥器放入40℃恒温烘箱内，分别于1、2、3、6个月取样检测，考察各项指标并与试验初始指标进行对比，结果如下表。

游离铁含量采用如下方法：分别精密量取实施例1-4制备的样品5ml，置离心管中，滴加0.1mol/L盐酸溶液调pH值至2.0～3.0使沉淀完全，加水10ml，摇匀，以每分钟2000转离心15分钟，上清液置50ml量瓶中，用15ml水洗涤沉淀，如前方法离心，合并上清液，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取滤液10ml，置50ml量瓶中，加入醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.6)5ml，1％盐酸羟胺溶液^【注1】2.5ml，0.1％邻菲罗啉溶液^【注2】5ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取标准铁溶液(中国药典2010年版二部附录ⅧG)5ml，置50ml量瓶中，加入醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.6)5ml，1％盐酸羟胺溶液^【注1】2.5ml，0.1％邻菲罗啉溶液^【注2】5ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照液。供试品溶液与对照液各放置10min，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在510nm波长处测定吸光度，计算游离铁含量。

【注1】1％盐酸羟胺溶液配制方法：取盐酸羟胺1.0g，精密称定，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀即得。临用时配制。

【注2】0.1％邻菲罗啉溶液配制方法：取邻菲罗啉100mg，精密称定，置100ml量瓶中，先用少许乙醇溶解后，用水稀释至刻度，摇匀。临用时配制。

可见，在加速条件下，本发明实施例1-4制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液的性状、pH值非常稳定，且未检出游离铁；而市售产品在同样条件下颜色加深，粘稠度降低、pH值下降明显，游离铁含量持续升高。

Claims (6)

1.一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，包括：蛋白琥珀酸铁、山梨醇、聚赖氨酸、吐温80、碳酸氢钠、矫味剂、pH调节剂和水。

2.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液，其中所述的pH调节剂为赖氨酸或精氨酸。

3.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液，其中所述的矫味剂为甜菊素和橙汁香精。

4.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液，其组方如下：

5.权利要求1-4任一所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备方法，包括如下步骤：取70-80％水，于40-60℃保温，加入山梨醇、聚赖氨酸、吐温80、碳酸氢钠溶解，再加入蛋白琥珀酸铁搅拌溶解，调pH至6.5-8.0，加水至全量，经1μm钛棒或滤膜过滤，灌装，即得。

6.根据权利要求5所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备方法，其中调节pH步骤使用赖氨酸或精氨酸饱和溶液。