CN112190544A - 一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用 - Google Patents

一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112190544A
CN112190544A CN202011161855.4A CN202011161855A CN112190544A CN 112190544 A CN112190544 A CN 112190544A CN 202011161855 A CN202011161855 A CN 202011161855A CN 112190544 A CN112190544 A CN 112190544A
Authority
CN
China
Prior art keywords
levetiracetam
composition
injection
sodium chloride
acetate trihydrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011161855.4A
Other languages
English (en)
Inventor
秦勇
陈远东
高瑞雪
杨懿群
朱燚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Burning Point Nanjing Biomedical Technology Co Ltd
Original Assignee
Burning Point Nanjing Biomedical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Burning Point Nanjing Biomedical Technology Co Ltd filed Critical Burning Point Nanjing Biomedical Technology Co Ltd
Priority to CN202011161855.4A priority Critical patent/CN112190544A/zh
Publication of CN112190544A publication Critical patent/CN112190544A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用，所述组合物中含有左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠、冰醋酸和注射用水，所述组合物的平均渗透压摩尔浓度在291~304mOsmol/kg。所述的左乙拉西坦、三水醋酸钠和氯化钠之间的质量份数比例为（250~500）：（1.5~4）：（0.5~12）。所述组合物的pH值为5.5±0.3。针对现有技术中的左乙拉西坦制剂无法直接进行静脉注射，患者的依从性差的缺陷，本发明提供了一种等渗的左乙拉西坦注射液制剂，满足静脉注射的渗透压要求，不需要配伍可以直接进行静脉注射。

Description

一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的涉及一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用。
背景技术
癫痫是一种常见的神经系统疾病，随着社会水平的不断发展，出现了空气污染、食品安全等问题，导致癫痫的发病率逐年升高，据相关数据显示，我国每年新增癫痫病患者达40万人。儿童属于癫痫高发群体之一，全球活动性癫痫患儿数量在1000万以上，而儿童癫痫也是临床中密切关注的热点问题。儿童由于脑功能仍然未完全发展成熟，且癫痫药物存在一定的毒副作用，对患儿的身体与心理健康存在一定不良影响，所以临床用药时必须加以重视，合理协调好疗效与毒副作用之间的平衡。
癫痫是一种慢性脑部疾病，对于病因明确的癫痫我国称为继发性癫痫，对于病因尚不明确的癫痫称为特发性癫痫，对于症状为继发性癫痫特征却不明病因的癫痫称为隐源性癫痫。其中继发性癫痫的常见病因有皮质发育障碍、脑部肿瘤、头外伤、中枢神经系统感染、脑血管疾病、寄生虫感染、遗传代谢性疾病、神经变性疾病、继发脑病、系统性红斑狼疮等。治疗癫痫的原则是完全控制患者癫痫发作，目前临床上最常用的方法是药物治疗，传统的抗癫痫药物有卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸等，而新的抗癫痫药物有左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪等。有研究表明在传统药物疗法中加用左乙拉西坦治疗癫痫病的效果十分显著。
左乙拉西坦，化学名（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式C8H14N2O2，分子量170.21，为白色或类白色结晶性粉末；溶于水、易溶于氯仿和甲醇，可溶于乙醇，微溶于乙腈，几乎不溶于正己烷。
左乙拉西坦注射用浓溶液是比利时UCB制药有限公司开发并于2006年3月在欧盟被批准上市，规格为500mg/5ml，商品名为Keppra；于2006年8月在美国上市，商品名为Keppra，规格为500mg/5ml；于 2010年03月23日在中国上市，商品名为“开浦兰”，规格为5ml：500mg；2014年7月在日本上市。截至2013年1月，注射剂已在40多个国家或地区获得批准。左乙拉西坦注射用浓溶液适应症主要是用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作（伴或不伴继发性全面性发作）的加用治疗。本品可在患者暂时无法应用口服制剂时替代给药。
左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药物，其作用机制可能为通过中枢神经的突触囊泡蛋白 2A 结合调控囊泡内的神经递质释放，从而阻止神经异常放电传导，口服易吸收，生物利用度高，呈线性药代动力学，代谢产物主要经肾脏通过尿液排出。左乙拉西坦注射用浓溶液液不仅具有如上优点，且其疗效优于地西泮，起效更迅速，且不良反应明显少于地西泮。一项单中心、开放性、随机分组交叉的生物等效性发现，静脉滴注乙拉西坦注射液组1h内血药浓度更快达到高峰，且比乙拉西坦片剂组具有更高的血药浓度。
左乙拉西坦注射用浓溶液所含原辅料如下：每瓶（5ml）含有左乙拉西坦500mg，氯化钠45mg，醋酸钠三水合物8.2mg，冰醋酸适量，注射用水补充至5ml。在该处方中，左乙拉西坦为主药，氯化钠为渗透压调节剂，醋酸钠三水合物和冰醋酸构成酸碱缓冲体系，注射用水为溶剂。工艺为普通注射剂制备工艺，即配液→过滤→灌封→灭菌→包装，该品种采用终端灭菌工艺，为湿热法过度杀灭工艺，121℃/15min。本领域技术人员可以轻易按上述处方工艺制备出成品。
左乙拉西坦注射用浓溶液原研制剂“开浦兰”说明书里“用法用量”中提到“本品只可静脉给药。给药时，需将推荐剂量的浓缩液稀释在100ml稀释溶剂中，再进行15分钟的静脉推注。”
申请人对左乙拉西坦注射用浓溶液原研制剂“开浦兰”进行了全方位的检测，惊奇的发现“开浦兰”的渗透压非常之高，数据如下表1：
“开浦兰”批号 17116 18029 18107 均值
渗透压 （mOsmol/kg） 964 968 984 972
据《中国药典2020版（四部）》附录0632文，正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285〜310 mOsmol/kg，故只能进行稀释后再滴注，而无法直接进行静脉注射。
而在“开浦兰”处方中，氯化钠作为渗透压调节剂，其处方量为45mg，其浓度也远远超出了常规注射剂使用的浓度。
众所周知，癫痫以脑部神经元突然和反复过度放电致使中枢神经系统间歇性功能失调为特征，其发作时患者临床表现形式多为刻板的反复性动作，具有不可预测性。而患者发作时难以进行静脉滴注，或将导致不可预知的后果。
发明内容
1. 要解决的问题
针对现有技术中的左乙拉西坦制剂无法直接进行静脉注射，患者的依从性差的缺陷，本发明旨在提供一种等渗的左乙拉西坦注射液制剂，满足静脉注射的渗透压要求，不需要配伍可以直接进行静脉注射。
2. 技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
本发明提供了一种左乙拉西坦组合物，其特征在于：所述组合物中含有左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠、冰醋酸和注射用水，所述组合物的平均渗透压摩尔浓度在291~304mOsmol/kg。
优选的，所述组合物的pH值为5.5±0.3。
优选的，所述组合物中，左乙拉西坦、三水醋酸钠和氯化钠之间的质量份数比例为（250~500）：（1.5~4）：（0.5~12）。即组合物中含有以下质量份数的物质：
左乙拉西坦 250~500份；
三水醋酸钠 1.5~4份；
氯化钠 0.5~12份。
优选的，所述组合物中左乙拉西坦、三水醋酸钠和氯化钠之间的质量份数比例为250：（1.5~4）：（0.5~12），或所述组合物中左乙拉西坦、三水醋酸钠和氯化钠之间的质量份数比例为500：（1.5~4）：（0.5~12）。
优选的，在一些实施方式中提供了一种左乙拉西坦组合物，各成分及组成如下：
左乙拉西坦250~500g
三水醋酸钠2~4 g
氯化钠0.5~12 g
冰醋酸适量
注射用水5000ml
优选的，在一些实施方式中提供了一种左乙拉西坦组合物，组成如下：
左乙拉西坦 250g
三水醋酸钠 2g
氯化钠 0.5g
冰醋酸适量
注射用水 5000ml
优选的，在一些实施方式中提供了一种左乙拉西坦组合物，组成如下：
左乙拉西坦 500g
三水醋酸钠 4g
氯化钠 12g
冰醋酸适量
注射用水 5000ml
优选的，所述左乙拉西坦组合物的制备方法，包括以下步骤：
1）称取60%-80%处方量的注射用水，持续搅拌；
2）依次加入左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠，持续搅拌至溶解完全；
3）采用稀释后的冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至全量，持续搅拌；
4）在持续搅拌的过程中分别通过0.45μm和0.22μm微孔滤膜，循环一段时间；
5）调节装量，将药液灌装至玻璃瓶内；
6）湿热灭菌121℃，15min；
7）灯检后贴标，装盒，装箱，全检，即得本品。
优选的，本发明提供了一种左乙拉西坦制剂，含有所述组合物，和/或制剂包括静脉滴注液或静脉注射液。静脉注射液可以直接用于静脉注射使用，左乙拉西坦滴注液可用于静脉滴注。
作为本发明更进一步的改进，本发明提供了一种降低左乙拉西坦滴注液渗透压的方法，在左乙拉西坦滴注液的制备过程中，调整左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠三者之间的质量比例为（250~500）：（1.5~4）：（0.5~12），降低左乙拉西坦滴注液的渗透压。
3. 有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
（1）本发明的研究发现三水醋酸钠、氯化钠和原料药三者之间的配比能影响到制剂的渗透压，将三水醋酸钠、氯化钠和原料药三者的质量份数维持在一定的比例范围内，制备出等渗的左乙拉西坦注射液（平均渗透压摩尔浓度在291~304mOsmol/kg），从而实现不经过配伍或稀释即可满足注射剂渗透压的要求，降低了癫痫病人在发病时难以进行静脉滴注的缺陷，降低用药难度，本发明提供了一种新的给药方式，用药更加方便，本发明的药物组合物制备过程简单方便。
（2）本发明的左乙拉西坦组合物，针对其进行的局部耐受性实验（刺激性、过敏性和溶血性）结果表明，本发明制备的左乙拉西坦组合物（注射液）与原研制剂（左乙拉西坦注射用浓溶液）相比，具有更好的局部耐受性（刺激性、过敏性和溶血性）。
（3）本发明的左乙拉西坦组合物，与现有上市产品“开浦兰”相比，本发明具有质量更好、稳定性更高、患者依从性更好等优势。其中，影响因素实验结果显示本发明制备的左乙拉西坦组合物（等渗注射液）在光照条件下性状、总杂和含量均无较大变化；高温40℃±2℃、高温60℃±2℃条件下性状、总杂和含量均无较大变化。6月加速结果显示，本发明制备的左乙拉西坦组合物（等渗注射液）的性状及pH值均无明显变化，在异构体和总杂增长较低，稳定性较好，增长情况明显低于原研制剂“开浦兰”。
附图说明
图1为实施例1-4的产品及开浦兰的影响因素试验对比；
图2为实施例5-8的产品及开浦兰的影响因素试验对比
图3为实施例1-3的产品及开浦兰的加速试验结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。
需要说明的是，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”等用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
如本文所使用，术语“约”用于提供与给定术语、度量或值相关联的灵活性和不精确性。本领域技术人员可以容易地确定具体变量的灵活性程度。
如本文所使用，术语“......中的至少一个”旨在与“......中的一个或多个”同义。例如，“A、B和C中的至少一个”明确包括仅A、仅B、仅C以及它们各自的组合。
浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式呈现。应当理解，这样的范围格式仅是为了方便和简洁而使用，并且应当灵活地解释为不仅包括明确叙述为范围极限的数值，而且还包括涵盖在所述范围内的所有单独的数值或子范围，就如同每个数值和子范围都被明确叙述一样。例如，约1至约4.5的数值范围应当被解释为不仅包括明确叙述的1至约4.5的极限值，而且还包括单独的数字（诸如2、3、4）和子范围（诸如1至3、2至4等）。相同的原理适用于仅叙述一个数值的范围，诸如“小于约4.5”，应当将其解释为包括所有上述的值和范围。此外，无论所描述的范围或特征的广度如何，都应当适用这种解释。
任何方法或过程权利要求中所述的任何步骤可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中提出的顺序。
实施例所用原辅料均为市场购买所得。
实施例1
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
左乙拉西坦 500g
三水醋酸钠 4g
氯化钠 4g
冰醋酸 适量
注射用水 5000ml
上述组合物的制备工艺如下：
1）配制10%冰醋酸溶液，备用；
2）取3500ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠，持续搅拌至溶解完全；
3）用10%冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4）过滤，精滤，灌封在5ml玻璃瓶内；
5）121℃，15min湿热灭菌；
6）灯检后贴标，装盒，装箱，全检，即得本品。
实施例2
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
左乙拉西坦 250g
三水醋酸钠 2g
氯化钠 0.5g
冰醋酸 适量
注射用水 5000ml
上述组合物的制备工艺如下：
1）配制10%冰醋酸溶液，备用；
2）取3500ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠，持续搅拌至溶解完全；
3）用10%冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4）过滤，精滤，灌封在5ml玻璃瓶内；
5）121℃，15min湿热灭菌；
6）灯检后贴标，装盒，装箱，全检，即得本品。
实施例3
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
左乙拉西坦 500g
三水醋酸钠 4g
氯化钠 12g
冰醋酸 适量
注射用水 5000ml
上述组合物的制备工艺如下：
1）配制10%冰醋酸溶液，备用；
2）取3500ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠，持续搅拌至溶解完全；
3）用10%冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4）过滤，精滤，灌封在5ml玻璃瓶内；
5）121℃，15min湿热灭菌；
6）灯检后贴标，装盒，装箱，全检，即得本品。
实施例4
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
左乙拉西坦 400g
三水醋酸钠 1.6g
氯化钠 0.8g
冰醋酸 适量
注射用水 4000ml
上述组合物的制备工艺如下：
1）配制10%冰醋酸溶液，备用；
2）取3500ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠，持续搅拌至溶解完全；
3）用10%冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4）过滤，精滤，灌封在5ml玻璃瓶内；
5）121℃，15min湿热灭菌；
6）灯检后贴标，装盒，装箱，全检，即得本品。
实施例5
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
左乙拉西坦 500g
三水醋酸钠 4g
氯化钠 8g
冰醋酸 适量
注射用水 5000ml
上述组合物的制备工艺如下：
1）配制10%冰醋酸溶液，备用；
2）取3500ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠，持续搅拌至溶解完全；
3）用10%冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4）过滤，精滤，灌封在5ml玻璃瓶内；
5）121℃，15min湿热灭菌；
6）灯检后贴标，装盒，装箱，全检，即得本品。
实施例6
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
左乙拉西坦 250g
三水醋酸钠 1.5g
氯化钠 1.5g
冰醋酸 适量
注射用水 2500ml
上述组合物的制备工艺如下：
1）配制10%冰醋酸溶液，备用；
2）取3500ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠，持续搅拌至溶解完全；
3）用10%冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4）过滤，精滤，灌封在5ml玻璃瓶内；
5）121℃，15min湿热灭菌；
6）灯检后贴标，装盒，装箱，全检，即得本品。
实施例7
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
左乙拉西坦 500g
三水醋酸钠 2g
氯化钠 0g
冰醋酸 适量
注射用水 5000ml
上述组合物的制备工艺如下：
1）配制10%冰醋酸溶液，备用；
2）取3500ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠，持续搅拌至溶解完全；
3）用10%冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4）过滤，精滤，灌封在5ml玻璃瓶内；
5）121℃，15min湿热灭菌；
6）灯检后贴标，装盒，装箱，全检，即得本品。
实施例8
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
左乙拉西坦 500g
三水醋酸钠 4g
氯化钠 16g
冰醋酸 适量
注射用水 5000ml
上述组合物的制备工艺如下：
1）配制10%冰醋酸溶液，备用；
2）取3500ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠，持续搅拌至溶解完全；
3）用10%冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4）过滤，精滤，灌封在5ml玻璃瓶内；
5）121℃，15min湿热灭菌；
6）灯检后贴标，装盒，装箱，全检，即得本品。
针对实施例1-8制备的产品及“开浦兰”进行渗透压、pH值检测，不同样品渗透压、pH值对比数据，如表2所示。
表2 不同样品渗透压、pH值对比
实施例 开浦兰 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
pH值 5.51 5.50 5.51 5.51 5.48 5.53 5.52 5.49 5.52
平均渗透压 mOsmol/kg 972 299 291 304 293 300 297 245 376
2、影响因素实验：取实施例1-8样品，根据ChP2015附录规定，分别放置于高温40℃±2℃、高温60℃±2℃和光照5000Lx±500Lx，在10天和30天取样，检测其含量及总杂，数据如下图1和图2所示。实施例1-4的产品及开浦兰的影响因素试验对比如图1所示，实施例5-8的产品及开浦兰的影响因素试验对比如图2所示。
3、安全性试验及分析
根据GLP和《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》对本品进行局部耐受性研究，我们选择了自研制剂和开浦兰进行了相应研究，主要进行了刺激性、过敏性和溶血性考察，结果如下表3：
表3 实施例1的产品及“开浦兰”的安全性试验对比
研究项目 刺激性 过敏性 溶血性
试验系统 新西兰兔 豚鼠 新西兰兔全血
给药方法 兔耳缘静脉注射 致敏阶段：腹腔注射 激发阶段：肢静脉注射 将药物加入到红细胞（RBC）混悬液中
试验结果 开浦兰有1只兔子出现躁动；实施例1的制剂未见异常反应 受试物高剂量组和低剂量组高剂量组动物激发注射后，豚鼠均未出现过敏反应症状及其他异常症状，过敏反应为阴性。 均未见溶血现象，也未见明显的红细胞凝聚现象。
结果分析评价 开浦兰有1只出现应激性反应，实施例1的制剂未出现，说明自研制剂对兔耳血管无刺激性作用。 实施例1的制剂和开浦兰在高剂量400mg/kg 和低剂量200mg/kg 下，全身主动过敏反应均为阴性。 均未见溶血现象，也未见明显的红细胞凝聚现象。
4、实验结果分析
1）不同实施例pH值均较为接近，均在5.5±0.3范围内；
2）不同实施例渗透压有较大区别，实施例1~6的渗透压摩尔浓度在291~304mOsmol/kg，（位于285〜310 mOsmol/kg），而实施例7~ 8数据已经超过该范围；
3）影响因素实验结果显示实施例1~8在光照条件下性状、总杂和含量均无较大变化；
4）影响因素实验结果显示实施例1~6在高温40℃±2℃、高温60℃±2℃条件下性状、总杂和含量均无较大变化；
5）影响因素实验结果显示实施例7~ 8在高温40℃±2℃、高温60℃±2℃条件下性状和含量均无较大变化，但总杂呈明显上升趋势。
取实施例1-3制备的样品以及原研制剂，根据ChP2015附录规定，分别放置于加速实验条件下（40℃±2℃，RH75%±5%），分别于1月、3月和6月取样，考察其性状、含量及异构体，数据如图3所示。
6月加速结果显示，实施例1~3制备的样品性状及pH值均无明显变化，在异构体和总杂增长较低，稳定性较好，增长情况明显低于原研制剂，说明实施例1~3具有优异的稳定性。

Claims (10)

1.一种左乙拉西坦组合物，其特征在于：所述组合物中含有左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠、冰醋酸和注射用水，所述组合物的平均渗透压摩尔浓度在291~304mOsmol/kg。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦组合物，其特征在于：所述组合物中，左乙拉西坦、三水醋酸钠和氯化钠之间的质量份数比例为（250~500）：（1.5~4）：（0.5~12）。
3.根据权利要求1或2所述的左乙拉西坦组合物，其特征在于：所述组合物的pH值为5.5±0.3。
4.根据权利要求1或2所述的左乙拉西坦组合物，其特征在于：组成如下：
左乙拉西坦 250~500g
三水醋酸钠 1.5~4 g
氯化钠 0.5~12 g
冰醋酸适量
注射用水 5000ml。
5.根据权利要求4所述的左乙拉西坦组合物，其特征在于：组成如下：
左乙拉西坦 250g
三水醋酸钠 2g
氯化钠 0.5g
冰醋酸适量
注射用水 5000ml。
6.根据权利要求4所述的左乙拉西坦组合物，其特征在于：组成如下：
左乙拉西坦 500g
三水醋酸钠 4g
氯化钠 12g
冰醋酸适量
注射用水 5000ml。
7.权利要求1~6任意一项所述左乙拉西坦组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）称取60%-80%处方量的注射用水，持续搅拌；
2）依次加入左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠，持续搅拌至溶解完全；
3）采用稀释后的冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至全量，持续搅拌；
4）在持续搅拌的过程中分别通过0.45μm和0.22μm微孔滤膜，循环一段时间；
5）调节装量，湿热灭菌。
8.一种左乙拉西坦制剂，其特征在于：含有权利要求1~6任意一项所述的左乙拉西坦组合物。
9.根据权利要求8所述的左乙拉西坦制剂，其特征在于：所述制剂包括静脉滴注液或静脉注射液。
10.一种降低左乙拉西坦滴注液渗透压的方法，其特征在于：在左乙拉西坦滴注液的制备过程中，调整左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠三者之间的质量比例为（250~500）：（1.5~4）：（0.5~12）。
CN202011161855.4A 2020-10-27 2020-10-27 一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用 Pending CN112190544A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011161855.4A CN112190544A (zh) 2020-10-27 2020-10-27 一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011161855.4A CN112190544A (zh) 2020-10-27 2020-10-27 一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112190544A true CN112190544A (zh) 2021-01-08

Family

ID=74012410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011161855.4A Pending CN112190544A (zh) 2020-10-27 2020-10-27 一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112190544A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103550143A (zh) * 2013-10-19 2014-02-05 浙江华海药业股份有限公司 一种左乙拉西坦注射液的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103550143A (zh) * 2013-10-19 2014-02-05 浙江华海药业股份有限公司 一种左乙拉西坦注射液的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114129574A (zh) 一种甾体化合物的应用、含其的组合物及其制备方法
CN106074568A (zh) 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法
CN114129575A (zh) 一种药物组合物的制备方法和应用
KR102427225B1 (ko) Sglt-2 억제제를 포함하는 당뇨병성 안질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN112402371B (zh) 一种瑞德西韦注射液及其制备方法
CN115919896B (zh) 一种微量元素组合物、其制备方法和用途
CN104856946B (zh) 一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备工艺
CN102145164B (zh) 一种更加稳定的iapp类似物注射剂
CN112190544A (zh) 一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用
CN100386078C (zh) 尼莫地平乳注射液及制备方法
CN109758423A (zh) 使用维生素k1脂肪乳注射液治疗凝血功能障碍的方法
CN106880589B (zh) 一种紫杉醇注射液及其制备方法
CN115990262A (zh) 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法
RU2359669C1 (ru) Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая церебровазодилатирующей и ноотропной активностью, и способ ее получения
JP4718443B2 (ja) Ｒａｄｉｘｎｏｔｏｇｉｎｓｈｅｎのサポニンファミリー静脈内注射液およびその調製方法
CN113786380A (zh) 一种硝酸毛果芸香碱眼用凝胶及其制备方法
CN116407493A (zh) 地西泮注射液及其制备方法
CN106860446A (zh) 小儿复方氨基酸注射液19aa‑i 组合物及降低其氧含量的方法
CN111544384A (zh) 一种儿童用布洛芬非处方药工艺及其制备方法
CN105726471A (zh) 一种含维生素c药物组合物及其制备方法
CN110934828A (zh) 一种细辛脑口服乳剂及其制备方法
CN105935443A (zh) 一种治疗糖尿病性白内障的药物组合物
CN109806226A (zh) 维生素k1脂肪乳注射液的用途
EP4364722A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetic eye disease comprising sglt-2 inhibitor
CN115337263B (zh) 一种盐酸洛美沙星滴眼液

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210108