CN114129574A - 一种甾体化合物的应用、含其的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甾体化合物的应用、含其的组合物及其制备方法。本发明提供了一种甾体化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗核性白内障的药物中的应用，试验结果表明，由式I所示羊毛甾醇衍生物制备的滴眼液连续给药2个月，对食蟹猴核性白内障治疗效果显著，与自身给药前比较，晶状体核浑浊程度评分明显降低；连续给药8个月，对核性白内障的治疗效果更加明显，停药6个月后与停药前相比白内障指标无明显变化。本发明还提供一类含式I所示羊毛甾醇衍生物的组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种甾体化合物的应用、含其的组合物及其制备方法。
背景技术
白内障属于眼睛的疾病，发生在眼球内的晶状体上，晶状体的浑浊统称为白内障。老化、遗传、代谢异常、外伤、辐射、中毒和局部营养不良等都可引起晶状体囊膜损伤，使其渗透性增加，丧失屏障作用，或导致晶状体代谢紊乱，使晶状体蛋白发生变性，形成混浊。如果眼球的晶状体从透明变成不透明、影响到眼睛接收阳光，那么就会影响眼睛的视力情况。在眼球浑浊较轻时对视力的影响较轻，随着浑浊的程度逐渐加深，对视力的影响也会随之加大，严重者会导致失明。
白内障的类型和病因有多种。如外伤可以引起外伤性白内障，遗传或者发育异常可以引起先天性白内障，高度近视可以引起并发性白内障，老化还会引起年龄相关性白内障。按照晶状体浑浊形态分为点状、冠状、绕核性白内障等，按照晶状体浑浊部位分为皮质性、核性、囊膜下白内障等。
白内障是全球首位致盲眼病，目前唯一的治疗方法是手术摘除晶状体，但价格高昂、治愈率远远低于发生率，且存在严重并发症的危险；药物治疗更为理想，但只能延缓病情，迄今为止尚未有有效逆转白内障的药物问世。
羊毛甾醇是富集于晶状体内的两亲性分子，它是由羊毛甾醇合酶(LSS)在胆固醇合成途径中的一个关键的环化反应来合成，有研究表明，LSS的亚等位基因突变会降低晶体的胆固醇水平，从而引起老鼠白内障。体外细胞和在体水平均已证实，羊毛甾醇能够改善晶状体蛋白的异常聚集，使其重新规则排列从而提高晶状体透明度。羊毛甾醇有望成为预防和治疗白内障的新分子。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种甾体化合物的应用、含其的组合物及其制备方法。本发明提供的甾体化合物、及其药学上可接受的盐在制备治疗核性白内障药物的应用中取得了良好的治疗效果且安全无后遗症。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供一种甾体化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗核性白内障的药物中的应用，所述甾体化合物为如式I所示的化合物：
其中，
R为任选被0个、1个、2个或3个R'取代基取代的如下任意一种基团：
其中，各R'取代基分别独立地选自F-、Cl-、Br-、I-、NH2-、NO2-、OH-、CH3-、C2H5-、(CH3)2CH-、CF3-、CH2OH-、CN-、CH3C(＝O)O-、NH2C(＝NH)NH-。
更优选的，R为如下任意一种基团：
更进一步优选的，所述如式I所示的化合物选自以下之一的结构：
优选的，所述核性白内障为老年核性白内障。
优选的，所述核性白内障为自发核性白内障。
优选的，所述核性白内障为老年自发核性白内障。
优选的，所述治疗核性白内障的药物为眼用制剂。
优选的，所述甾体化合物在所述药物中的浓度为1～4mg/mL。
优选的，所述甾体化合物在所述药物中的浓度为2～4mg/mL。
优选的，所述药物还包含辅料，所述辅料包括助悬剂、增溶剂。
更优选的，所述辅料包括助悬剂、增溶剂和抑菌剂。
本发明提供了一种药物组合物，包括以下质量份的原辅料：10～40份甾体化合物、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188、0.5～0.6份苯扎氯铵和10000份水，其中，对所述甾体化合物的定义如前所述。
优选的，本发明提供的药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：10～40份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
优选的，本发明提供的药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：10份所述甾体化合物、118份羟丙甲纤维素、2057份泊洛沙姆407、163份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份水。
优选的，本发明提供的药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：10份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水。
优选的，本发明提供的药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：10份所述甾体化合物、112份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、168份泊洛沙姆188、0.57份苯扎氯铵和10000份水。
优选的，本发明提供的药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：20份所述甾体化合物、110份羟丙甲纤维素、2058份泊洛沙姆407、167份泊洛沙姆188、0.51份苯扎氯铵和10000份水。
优选的，本发明提供的药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：20份所述甾体化合物、116份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、170份泊洛沙姆188、0.6份苯扎氯铵和10000份水。
优选的，本发明提供的药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：20份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水。
优选的，本发明提供的药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：40份所述甾体化合物、119份羟丙甲纤维素、2055份泊洛沙姆407、166份泊洛沙姆188、0.58份苯扎氯铵和10000份水。
优选的，本发明提供的药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：40份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水。
优选的，本发明提供的药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：40份所述甾体化合物、112份羟丙甲纤维素、2060份泊洛沙姆407、161份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份水。
优选的，本发明提供的药物组合物用于治疗核性白内障。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括以下质量份的原辅料：10～40份式I的甾体化合物、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188、0.5～0.6份苯扎氯铵和10000份水；并且，所述药物组合物按照以下方法制得：将式I所示化合物加入含有羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的水溶液中分散。
优选的，所述制备方法包括如下步骤：
用第一份水将羟丙甲纤维素溶解，得到溶液Ⅰ；
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入溶液Ⅰ中溶解，加入第二份水，冰浴，溶胀过夜，灭菌，得溶液Ⅱ；
将式I所示化合物加入溶液Ⅱ中分散，得溶液Ⅲ；
将苯扎氯铵加入第三份水溶解，得到溶液Ⅳ；
将溶液Ⅲ和溶液Ⅳ混合，加入余量的水，得到上述组合物；
所述第一份水为用水总质量的10％～20％；所述第二份水为用水总质量的60％～70％；所述第三份水为用水总质量的5％～10％。
优选的，所述分散的条件为：转速5000～15000r/min，时间10～30min，温度2～8℃。
本发明还提供一种组合物，其为由前述制备方法制备得到。
本发明还提供一种前述药物组合物在制备用于治疗核性白内障药物中的应用。
有益效果：
本发明提供了甾体化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗核性白内障的药物中的应用，试验结果表明，由本发明提供的甾体化合物制备的滴眼液连续给药2个月，对食蟹猴核性白内障治疗效果显著，与自身给药前比较，晶状体核浑浊程度评分明显降低；连续给药8个月，对核性白内障的治疗效果更加明显，停药6个月后与停药前相比白内障指标无明显变化。本发明还提供一类含所述甾体化合物的药物组合物及其制备方法。本发明提供的甾体化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗核性白内障药物的应用中取得了良好的治疗效果，疗效显著优于其它类型白内障，且安全无后遗症。
附图说明
图1实施例2、实施例6、实施例8的滴眼液连续给药2个月，核性白内障食蟹猴的裂隙灯照相比较；其中A列为空白对照组；B列为实施例2组；C列为实施例6组；D列为实施例8组；a为给药前；b为给药1个月；c为给药2个月；
图2实施例2、实施例6、实施例8的滴眼液连续给药2个月，核性白内障食蟹猴的Pentacam眼前段图像比较；其中A列为空白对照组；B列为实施例2组；C列为实施例6组；D列为实施例8组；a为给药前；b为给药1个月；c为给药2个月；
图3实施例6组合物滴眼液连续给药2个月，食蟹猴不同类型白内障的裂隙灯照相比较；其中，A列为核性组；B列为后囊下性组；C列为皮质性组；D列为Y字缝混浊性组；a为给药前；b为给药1个月；c为给药2个月；d为给药8个月；e为停药6个月；
图4实施例6组合物滴眼液连续给药2个月，食蟹猴不同类型白内障的Pentacam眼前段图像比较；其中，A列为核性组；B列为后囊下性组；C列为皮质性组；D列为Y字缝混浊性组；a为给药前；b为给药1个月；c为给药2个月；d为给药8个月；e为停药6个月。
具体实施方式
本发明提供了一种甾体化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗核性白内障的药物中的应用，所述甾体化合物为醇羊毛甾醇或如式I所示的化合物：
其中，
R为任选被0个、1个、2个或3个R'取代基取代的如下任意一种基团：
其中，各R'取代基分别独立地选自F-、Cl-、Br-、I-、NH2-、NO2-、OH-、CH3-、C2H5-、(CH3)2CH-、CF3-、CH2OH-、CN-、CH3C(＝O)O-、NH2C(＝NH)NH-。
优选的，所述式I所示化合物中的R为如下任意一种取代基：
更优选的，所述如式I所示的化合物选自一下之一的结构：
在本发明中，所述核性白内障优选为老年核性白内障。
在本发明中，所述核性白内障为自发核性白内障。
在本发明中，所述核性白内障为老年自发核性白内障。
在本发明中，所述治疗核性白内障的药物优选为眼用制剂，所述眼用制剂选自溶液剂、混悬剂、凝胶剂、眼膏剂、植入剂、膜剂。优选的，所述眼用制剂为温度敏感型混悬液。
在本发明中，所述甾体化合物或其药学上可接受的盐在所述药物中的浓度为1～4mg/mL，优选2～4mg/mL。进一步优选为2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL。
在本发明中，所述治疗核性白内障的药物还优选包含辅料，所述辅料包括助悬剂、增溶剂。进一步地，还包含抑菌剂。
本发明提供的甾体化合物在制备用于治疗核性白内障药物的应用中取得了良好的治疗效果，疗效显著优于其它类型白内障，且安全无后遗症。
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括以下质量份的原辅料：10～40份甾体化合物110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188和10000份水，其中，对所述甾体化合物的定义如前所述。
在本发明中，优选的，包括20～40份式I化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明中，所述甾体化合物在所述药物组合物中的浓度为1～4mg/mL，优选2～4mg/mL，进一步优选为2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL。
甾体化合物是组合物中治疗核性白内障的有效成分。
在本发明中，所述组合物包括110～120份羟丙甲纤维素，进一步优选包括120份羟丙甲纤维素。羟丙甲纤维素在本发明组合物中的作用是作为助悬剂，能够降低式I化合物在制剂中的沉降速度。本发明对羟丙甲纤维素无特殊要求，本领域常规市售产品即可。
在本发明中，所述组合物包括2050～2060份泊洛沙姆407，进一步优选包括2050份泊洛沙姆407；在本发明中，所述组合物包括160～170份泊洛沙姆188，进一步优选包括160份泊洛沙姆188。在本发明中，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188主要作用是增溶，增大式I化合物在制剂中的溶解度，进一步提高治疗效果。本发明对泊洛沙姆407和泊洛沙姆188无特殊要求，本领域常规市售产品即可。
在本发明中，所述组合物包括0.5～0.6份苯扎氯铵，进一步优选包括0.5份苯扎氯铵。苯扎氯铵的抑菌效力很强，抑菌范围广，减少了抑菌剂的用量，对角膜的损伤更少，且有效延长了药剂保质期。本发明对苯扎氯铵无特殊要求，本领域常规市售产品即可。
在本发明中，所述组合物包括10000份水，水在组合物中作为溶剂，主要用于溶解组合物中其它组分。优选采用注射用水。
在本发明中，所述治疗核性白内障的组合物选自以下原辅料重量份组合：
组合1：10～40份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合2：10份所述甾体化合物、118份羟丙甲纤维素、2057份泊洛沙姆407、163份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份水；
组合3：10份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合4：10份所述甾体化合物、112份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、168份泊洛沙姆188、0.57份苯扎氯铵和10000份水；
组合5：20份所述甾体化合物、110份羟丙甲纤维素、2058份泊洛沙姆407、167份泊洛沙姆188、0.51份苯扎氯铵和10000份水；
组合6：20份所述甾体化合物、116份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、170份泊洛沙姆188、0.6份苯扎氯铵和10000份水；
组合7：20份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合8：40份所述甾体化合物、119份羟丙甲纤维素、2055份泊洛沙姆407、166份泊洛沙姆188、0.58份苯扎氯铵和10000份水；
组合9：40份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合10：40份所述甾体化合物、112份羟丙甲纤维素、2060份泊洛沙姆407、161份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份水。
本发明提供的组合物为温度敏感型混悬液，在低温条件放置时，所述混悬液为液体状态，当在室温条件放置时，所述混悬液形成凝胶，可以延长药物在眼内的滞留时间。本发明提供的组合物能够实现温度敏感主要由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的合理配比实现，配比过高或过低会造成组合物在眼内的驻留时间过长或过低，影响治疗效果。因此，本发明提供的组合物不仅方便患者用药，而且能够适当延长药物在眼内滞留时间，延缓药物释放，可减少给药次数，提高患者依从性和治疗效果。
本发明发药物组合物中添加了极低浓度的苯扎氯铵，相对于添加其他常用的杀菌剂，可以使得所述的药物组合物在长达12个月的时间保持无菌生长。
本发明提供了一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括以下质量份的原辅料：10～40份甾体化合物、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188、0.5～0.6份苯扎氯铵和10000份水，其中，所述甾体化合物如权利要求1～3任一项所述；所述药物组合物按照以下方法制得：将式I所示化合物或其药学上可接受的盐加入含有羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的水溶液(记为溶液II’)中分散得溶液Ⅲ’即可。
含有羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的水溶液能够大大提高式I化合物在水中的溶解度、均一性和稳定性，进一步提高治疗效果。
本发明中，所述分散优选经剪切乳化分散15～30min。
本发明所述制备方法优选具体包括如下步骤：
用第一份注射用水将羟丙甲纤维素溶解，得到溶液Ⅰ；
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入溶液Ⅰ中溶解，加入第二份注射用水，冰浴，溶胀过夜，灭菌，得溶液Ⅱ；
将式I所示化合物加入溶液Ⅱ中分散，得溶液Ⅲ；
将溶液Ⅲ和溶液Ⅳ混合，加入余量的注射用水，得到上述组合物；
所述溶液IV由第三份水和苯扎氯铵组成；
所述第一份注射用水为注射用水总质量的10％～20％；所述第二份注射用水为注射用水总质量的60％～70％；所述第三份注射用水为注射用水总质量的5％～10％。
优选的，所述分散的条件为：转速5000～15000r/min，时间10～30min，温度2～8℃。
本发明中水为溶剂，优选注射用水。
本发明用第一份注射用水将羟丙甲纤维素溶解，得到溶液Ⅰ。本发明优选将羟丙甲纤维素加入煮沸的注射用水中溶解，煮沸后的注射用水溶解羟丙甲纤维素的能力增强，溶解度增大，可降低组合物中有效成分沉降速度。在本发明中，所述第一份注射用水为注射用水总质量的10％～20％，进一步优选为20％。本发明所述第一份注射用水优选分成两部分用于溶解羟丙甲纤维素，第一部分优选占第一份注射用水总质量的2/3，煮沸后添加羟丙甲纤维素；第二部分在羟丙甲纤维素溶解后再加入，优选以冷注射用水加入，所述冷注射用水的温度优选为2～8℃。本发明优选使用搅拌的方式使羟丙甲纤维素完全溶解，溶解完全后，得到溶液Ⅰ。
得到溶液Ⅰ后，本发明将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入溶液Ⅰ中溶解，加入第二份注射用水，冰浴，溶胀过夜，灭菌，得溶液Ⅱ。本发明优选边搅拌边将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188分别加入溶液Ⅰ中，边搅拌边加入可使混合更加均匀。本发明加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188后，加入第二份注射用水；在本发明中，所述第二份注射用水优选以冷水方式加入，所述第二份注射用水优选为注射用水总质量的60％～70％，进一步优选为60％。本发明加入第二份注射用水后，进行冰浴，溶胀过夜，使泊洛沙姆407和泊洛沙姆188完全溶解；溶胀过夜后，本发明进行灭菌，所述灭菌的条件优选为121℃高压蒸汽灭菌，降温至4～8℃，得到溶液Ⅱ。
得到溶液Ⅱ后，本发明将式I所示化合物加入溶液Ⅱ中分散，得溶液Ⅲ。本发明优选在将式I所示化合物加入溶液Ⅱ前进行辐照灭菌，所述辐照灭菌的条件优选为9KGy～15KGy。在本发明中，所述分散的条件优选为：转速5000～15000r/min，时间10～30min，温度2～8℃；进一步优选为转速10000r/min，时间15min，温度4℃。本发明优选采用高剪切乳化机进行分散，采用高剪切乳化机进行分散可以减小制剂中主要成分的粒径。本发明将式I所示化合物加入溶液Ⅱ中分散均匀后，得到溶液Ⅲ。
本发明溶液Ⅳ为苯扎氯铵在第三份注射用水中溶解得到。在本发明中，所述第三份注射用水为注射用水总质量的5％～10％，进一步优选为5％。本发明优选以搅拌的方式溶解，溶解后优选用微孔滤膜对溶解后的苯扎氯铵溶液进行除菌，所述微孔滤膜的孔径优选为0.22μm。本发明将溶解后的苯扎氯铵溶液除菌后，得到溶液Ⅳ。
得到溶液Ⅲ后，本发明将溶液Ⅲ和溶液Ⅳ混合，加入余量的冷注射用水，得到上述组合物。本发明对混合的方式无特殊要求，可以采用搅拌混合、超声混合等常规混合方式以使两种溶液混合均匀即可。本发明对溶液III和溶液IV的配置没有特别顺序限制。
本发明还提供一种组合物，其由上述制备方法制备得到。
本发明提供一种上述药物组合物在制备用于治疗核性白内障药物中的应用。为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种治疗核性白内障的组合物及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
组合物：10g式I-A化合物、118g羟丙甲纤维素、2057g泊洛沙姆407、163g泊洛沙姆188、0.52g苯扎氯铵和10L注射用水。
组合物制备方法：
1)先用1.5L煮沸注射用水将羟丙甲纤维素溶解，然后加入0.5L的冷注射用水，搅拌使完全溶解，得溶液Ⅰ，该步骤所用注射用水的量为第一份注射用水的用量。
2)边搅拌边分别加入上述各处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188至溶液Ⅰ中，加入第二份冷注射用水6L，冰浴，溶胀过夜，使泊洛沙姆407和泊洛沙姆188完全溶解，用121℃高压蒸汽灭菌，降温至4℃～8℃，得溶液Ⅱ。
3)将经辐照灭菌后的式I-A化合物加入溶液Ⅱ中，用高剪切乳化机以10000r/min的速度，冰浴，分散15min，分散均匀，得溶液Ⅲ。
4)称取处方量的苯扎氯铵，加入1L注射用水，搅拌溶解，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，得溶液Ⅳ。
5)将溶液Ⅲ、Ⅳ混合，加入1L冷无菌注射用水，得到上述组合物(滴眼液制剂)。
检验及分装：
检测式I-A化合物含量、pH值，式I-A化合物含量在95％～105％范围内，pH值在6.5～7.5之间即合格。合格后用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶在无菌环境中分装，每瓶5ml药液。
实施例2
组合物：10g式I-A化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例3
组合物：10g式I-A化合物、112g羟丙甲纤维素、2051g泊洛沙姆407、168g泊洛沙姆188、0.57g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例4
组合物：20g式I-A化合物、110g羟丙甲纤维素、2058g泊洛沙姆407、167g泊洛沙姆188、0.51g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例5
的组合物：20g式I-A化合物、116g羟丙甲纤维素、2051g泊洛沙姆407、170g泊洛沙姆188、0.6g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例6
组合物：20g式I-A化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例7
组合物：40g式I-A化合物、119g羟丙甲纤维素、2055g泊洛沙姆407、166g泊洛沙姆188、0.58g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例8
的组合物：40g式I-A化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例9
组合物：40g式I-A化合物、112g羟丙甲纤维素、2060g泊洛沙姆407、161g泊洛沙姆188、0.52g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例10
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，式I-A示化合物加入溶液Ⅱ中分散的时间为20min。
实施例11
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，溶液Ⅲ和溶液Ⅳ的混合后搅拌时间为10min。
实施例12
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，溶液Ⅲ和溶液Ⅳ的混合后搅拌时间为15min。
实施例13
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，溶液Ⅲ和溶液Ⅳ的混合后搅拌时间为20min。
实施例14
组合物：27g式I-A化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例15
组合物：29g式I-B化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
检验及分装：
检测式I-B化合物含量、pH值，式I-B化合物含量在95％～105％范围内，pH值在6.5～7.5之间即合格。合格后用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶在无菌环境中分装，每瓶5ml药液。
实施例16
组合物：26g式I-C化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
检验及分装：
检测式I-C化合物含量、pH值，式I-C化合物含量在95％～105％范围内，pH值在6.5～7.5之间即合格。合格后用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶在无菌环境中分装，每瓶5ml药液。
实施例17
组合物：26g式I-D化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
检验及分装：
检测式I-D化合物含量、pH值，式I-D化合物含量在95％～105％范围内，pH值在6.5～7.5之间即合格。合格后用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶在无菌环境中分装，每瓶5ml药液。
对比例1
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，式I-A所示化合物加入溶液Ⅱ中分散的时间为5min。
对比例2
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，式I-A所示化合物加入溶液Ⅱ中分散的时间为10min。
对比例3
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，溶液Ⅲ和溶液Ⅳ的混合后搅拌时间为5min。
对比例4
治疗核性白内障的组合物：21g羊毛甾醇、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
检验及分装：
检测羊毛甾醇含量、pH值，羊毛甾醇含量在95％～105％范围内，pH值在6.5～7.5之间即合格。合格后用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶在无菌环境中分装，每瓶5ml药液。
性能评价
1长期稳定性评价
考察实施例2、实施例6和实施例8的组合物的长期稳定性性能，所有进行长期留样稳定性考察的样品均按市售包装，在温度6℃±2℃的条件下放置，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。稳定性考察项目：性状、粒度、粒度分布、黏度、pH值、可见异物、有关物质、抑菌剂含量、无菌检查、含量测定，检测结果如表1～3。
检测指标：性状应为类白色黏稠液体；pH值应为6.0～8.0；粒度应大于50μm的粒子不超过2个，不得检出大于90μm的粒子；总杂质不得大于对照溶液主成分峰面积(8.0％)；含式I-A化合物应为标示量的90.0％～110.0％；应无菌生长；粘度应为7000～10000mPa·s。
表1实施例2组合物长期稳定性试验结果
备注：“/”代表未检测
表2实施例6组合物长期稳定性试验结果
备注：“/”代表未检测
表3实施例8组合物长期稳定性试验结果
备注：“/”代表未检测
结果分析：由表1～3的结果可知，本发明组合物的稳定性结果良好，长期保存12个月，各项指标均符合标准。
鉴于年龄与白内障呈一定的相关性，为了更真实的体现式I化合物对于白内障的疗效，同时为了提高白内障猴的筛选概率，下列2、3治疗效果评价实验中所采用的不同类型白内障猴，均为自发患病的白内障猴，且均从正常饲养的老年猴中进行筛选得出，分别为核性白内障、后囊下性白内障、皮质性白内障组和Y字缝混浊性白内障四种类型。
2、式I化合物治疗核性白内障的治疗效果评价
实验方法
选取老年自发核性白内障的雌性食蟹猴12只，随机分为4组，每组3只，包括：空白对照组，给予空白溶媒滴眼液；三个给药组，分别给予实施例2、实施例6、实施例8的化合物滴眼液，各组均为双眼给药，每天4次，每眼每次约100μL，连续给药2个月。在给药前、给药1个月和给药2个月时进行裂隙灯检查和Pentacam眼前段检测，考察晶状体浑浊程度的改善情况。晶状体的浑浊程度参照LOCSⅢ标准裂隙灯图片对试验动物的晶状体核浑浊程度进行评分，评分明显降低，表明晶状体的浑浊度改善。
实验结果
裂隙灯检查结果：采用数码裂隙灯(瑞士HAAG-STREIT公司BX900型)采集晶状体数码照片后(如图1所示)。试验结果显示(表4所示)：空白对照组动物给予空白溶媒滴眼液2个月后晶状体核浑浊程度评分增大且有统计学意义(p<0.05)；给以实施例2、实施例6和实施例8的组合物滴眼液的三个给药组均可以降低晶状体核浑浊程度评分且差异具有统计学意义(p<0.05或p<0.01)，其中实施例6和实施例8的组合物滴眼液的作用较实施例2的组合物滴眼液的作用更明显，且实施例8的组合物疗效更优。
表4式I化合物滴眼液对核性白内障食蟹猴的晶状体浑浊度评分的影响(眼数n＝6)
| 组别 | 给药前 | 给药1个月 | 给药2个月 |
| 空白对照组 | 2.37±0.11 | 2.42±0.13 | 2.43±0.12▲ |
| 实施例2组 | 2.34±0.19 | 2.23±0.23▲ | 2.22±0.21#▲ |
| 实施例6组 | 2.38±0.14 | 2.20±0.14#▲▲ | 2.13±0.10##▲▲ |
| 实施例8组 | 2.43±0.34 | 2.18±0.30▲▲ | 2.08±0.22##▲▲ |
注：与空白对照组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01
Pentacam眼前段检测结果：采用德国OCULUS公司的Pentacam眼前节分析仪对核性白内障食蟹晶状体平均密度、最大密度2个参数进行测定，进而对各个试验组的晶状体混浊程度进行分析，此2个参数均与晶状体混浊程度正相关。由表5和6的结果可知，空白对照组的平均密度在给药后2个月时(P<0.05)以及最大密度在给药后1个月(P<0.01)和2个月时(P<0.01)均显著增加；实施例2化合物滴眼液给药后2个月时的平均密度和最大密度明显降低(P<0.05)；实施例6和实施例8化合物滴眼液给药1个月时的平均密度和最大密度明显降低(P<0.05)，实施例6和实施例8化合物滴眼液给药2个月时的平均密度和最大密度与各自给药前相比降低的更加明显(P<0.01)。图2为核性白内障食蟹猴的Pentacam眼前段图像比较，由图2可知，给予实施例2、实施例6和实施例8的组合物滴眼液的食蟹猴的晶状体浑浊度明显减轻，且实施例8的组合物减轻作用更强，同表5和表6反应的结果一致。
表5式I化合物滴眼液对食蟹猴核性白内障的晶状体平均密度(％)的影响(眼数n＝6)
| 组别 | 给药前 | 给药1个月 | 给药2个月 |
| 空白对照组 | 9.48±0.71 | 9.56±0.54 | 9.74±0.74▲ |
| 实施例2组 | 9.72±0.60 | 9.64±0.71 | 9.39±0.78▲ |
| 实施例6组 | 9.69±0.91 | 9.30±0.65▲ | 8.59±0.89#▲▲ |
| 实施例8组 | 9.64±0.67 | 9.19±0.87▲ | 8.45±0.80#▲▲ |
注：与空白对照组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01
表6式I化合物滴眼液对食蟹猴核性白内障的晶状体最大密度的影响(眼数n＝6)
| 组别 | 给药前 | 给药1个月 | 给药2个月 |
| 空白对照组 | 28.89±4.12 | 29.51±4.17▲ | 30.31±3.64▲ |
| 实施例2组 | 29.25±2.76 | 27.76±2.60 | 27.55±2.34▲ |
| 实施例6组 | 33.16±11.04 | 28.07±7.60▲ | 23.54±5.29#▲ |
| 实施例8组 | 33.39±7.77 | 27.81±5.78▲▲ | 22.81±4.02#▲▲ |
注：与空白对照组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01
综上所述，实施例2、实施例6和实施例8的组合物滴眼液对食蟹猴核性白内障均具有治疗作用，其中实施例8的组合物治疗效果最好，其次是实施例6的组合物，实施例6和实施例8的组合物滴眼液较实施例2的组合物滴眼液的治疗作用更明显。
3、式I化合物对食蟹猴不同类型白内障的治疗效果评价
试验方法
选取老年自发白内障的雌性食蟹猴12只，根据白内障的类型分为4组，每组3只，包括：核性白内障组、后囊下性白内障组、皮质性白内障组和Y字缝混浊性白内障组；各组均给予实施例6组合物滴眼液，双眼给药，每天4次，每眼每次约100μL。连续给药2个月。在给药前、给药1个月和给药2个月时进行裂隙灯检查和Pentacam眼前段检测。核性白内障组延长给药到8个月并观察停药6个月后的变化。
实验结果
裂隙灯检查结果：采用数码裂隙灯(瑞士HAAG-STREIT公司BX900型)采集晶状体数码照片后(图3所示)，参照LOCSⅢ标准裂隙灯图片对试验动物的晶状体核浑浊程度进行评分，试验结果见表7。
由表7可知，与自身给药前相比，核性组给药1个月、2个月后晶状体核浑浊程度评分都明显降低(p<0.01)；后囊下性组在给药1个月时、Y字缝混浊性组在给药1个月和2个月时评分都明显降低(p<0.05)；皮质性组给药后的评分变化无统计学意义。
与核性组相比，后囊下性组在给药1个月时(p<0.05)和2个月时(p<0.01)晶状体核浑浊程度评分较高；Y字缝混浊性组在2个月时晶状体核浑浊程度评分较高(p<0.05)；皮质性组给药后的评分与核性组的差异无统计学意义。
核性组给药8个月后晶状体核浑浊程度评分与给药前相比显著降低(p<0.01)，之后停药6个月晶状体核浑浊程度评分与给药前相比同样显著降低(p<0.01)且与停药前(即给药8个月时)相比差异无统计学意义(p>0.05)。
表7食蟹猴不同类型白内障的晶状体浑浊度评分比较
注：与核性组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01；
“-”表示没有做过相关检测。
Pentacam眼前段检测结果：采用德国OCULUS公司的Pentacam眼前节分析仪对核性白内障食蟹晶状体平均密度、最大密度2个参数进行测定，进而对各个试验组的晶状体混浊程度进行分析，此2个参数均与晶状体混浊程度正相关。试验结果见图4、表8和9。
实验结果表明，与自身给药前相比，核性组给药1个月(p<0.05)、2个月(p<0.01)后晶状体平均密度和最大密度都明显降低；后囊下性组、Y字缝混浊性组、皮质性组给药后的平均密度和最大密度变化均无统计学意义。
与核性组相比，后囊下性组在给药2个月时(p<0.05)平均密度较大；皮质性组给药后2个月时(p<0.01)的最大密度较大；后囊下性组在给药1个月(p<0.05)和给药2个月时(p<0.01)最大密度较大；Y字缝混浊性组在给药1个月和2个月时最大密度均较高(p<0.01)。
核性组给药8个月后晶状体平均密度和最大密度与给药前相比均显著降低(p<0.01)，之后停药6个月的平均密度和最大密度与给药前相比同样显著降低(p<0.01)且与停药前(即给药8个月时)相比差异无统计学意义(p>0.05)。
表8食蟹猴不同类型白内障的晶状体平均密度的影响(眼数n＝6)
注：与空白对照组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01；
“-”表示没有做过相关检测。
表9食蟹猴不同类型白内障的晶状体最大密度的影响(眼数n＝6)
注：与空白对照组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01；
“-”表示没有做过相关检测。
综上所述，实施例6的组合物滴眼液连续给药2个月，对食蟹猴的白内障中的核性白内障的治疗效果较好于其他类型的白内障。连续给药8个月核性白内障的治疗效果更加明显，停药6个月后与停药前相比白内障指标无明显变化。
由上述实施例和性能评估的结果可知，本发明提供的式I所示化合物制备的治疗白内障中的核性白内障的药物具有良好的治疗效果且安全无后遗症。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其它实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (17)
1.一种甾体化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗核性白内障的药物中的应用，所述的甾体化合物为羊毛甾醇或如式I所示的化合物：
其中，
R为任选被0个、1个、2个或3个R'取代基取代的如下任意一种基团：
其中，各R'取代基分别独立地选自F-、Cl-、Br-、I-、NH2-、NO2-、OH-、CH3-、C2H5-、(CH3)2CH-、CF3-、CH2OH-、CN-、CH3C(＝O)O-、NH2C(＝NH)NH-。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R为如下任意一种基团：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述如式I所示的化合物具有以下之一的结构：
4.根据权利要求1～3任意一项所述的应用，其特征在于，所述核性白内障为老年核性白内障或为自发核性白内障。
5.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述核性白内障为老年自发核性白内障。
6.根据权利要求1～3任意一项所述的应用，其特征在于，所述治疗核性白内障的药物为眼用制剂。
7.根据权利要求1～3任意一项所述的应用，其特征在于，所述甾体化合物在所述药物中的浓度为1～4mg/mL。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述甾体化合物在所述药物中的浓度为2～4mg/mL。
9.根据权利要求1～3任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物还包含辅料，所述辅料包括助悬剂、增溶剂和抑菌剂。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括以下质量份的原辅料：10～40份甾体化合物、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188、0.5～0.6份苯扎氯铵和10000份水，其中，所述甾体化合物如权利要求1～3任一项所述。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：
组合1：10～40份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合2：10份所述甾体化合物、118份羟丙甲纤维素、2057份泊洛沙姆407、163份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份水；
组合3：10份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合4：10份所述甾体化合物、112份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、168份泊洛沙姆188、0.57份苯扎氯铵和10000份水；
组合5：20份所述甾体化合物、110份羟丙甲纤维素、2058份泊洛沙姆407、167份泊洛沙姆188、0.51份苯扎氯铵和10000份水；
组合6：20份所述甾体化合物、116份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、170份泊洛沙姆188、0.6份苯扎氯铵和10000份水；
组合7：20份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合8：40份所述甾体化合物、119份羟丙甲纤维素、2055份泊洛沙姆407、166份泊洛沙姆188、0.58份苯扎氯铵和10000份水；
组合9：40份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合10：40份所述甾体化合物、112份羟丙甲纤维素、2060份泊洛沙姆407、161份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份水。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治疗核性白内障。
13.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物包括以下质量份的原辅料：10～40份甾体化合物、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188、0.5～0.6份苯扎氯铵和10000份水，其中，所述甾体化合物如权利要求1～3任一项所述；并且，所述药物组合物按照以下方法制得：将式I化合物加入含有羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的水溶液中分散。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
用第一份水将羟丙甲纤维素溶解，得到溶液Ⅰ；
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入溶液Ⅰ中溶解，加入第二份水，冰浴，溶胀过夜，灭菌，得溶液Ⅱ；
将式I所示化合物加入溶液Ⅱ中分散，得溶液Ⅲ；
将溶液Ⅲ和溶液Ⅳ混合，加入余量的水，得到上述组合物；
所述溶液IV由苯扎氯铵和第三份水组成；
所述第一份水为用水总质量的10％～20％；所述第二份水为用水总质量的60％～70％；所述第三份水为用水总质量的5％～10％。
15.权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述分散的条件为：转速5000～15000r/min，时间10～30min，温度2～8℃。
16.一种药物组合物，其由权利要求13～15任意一项所述制备方法制备得到。
17.一种如权利要求10～12和16中任一项所述药物组合物在制备用于治疗核性白内障药物中的应用。
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