CN114591389A - 一种甾体化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甾体化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法与应用。所述甾体化合物的结构式如式I’所示，式Ⅰ’中，R为二甲氨基或甲氨基。以R为二甲氨基的式I化合物(SZY1906‑P22)为活性成分的滴眼液可降低自发性老年白内障的新西兰兔的晶状体混浊度。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种甾体化合物及其制备方法与应用。
背景技术
羊毛甾醇别名异胆固醇，为白色无臭粉末，具有多种重要的生物活性和广泛的药理作用，如抗癌、降血压、治疗白血病、降血糖、缓解实验动物(实验兔和实验狗)的白内障病情等。羊毛甾醇是一种甾醇类生物合成的中间体，具有重要的生理作用，是化妆品、医药、化工行业中的一种重要原料。羊毛甾醇也是眼组织中一种内源性物质，在各组织中有一个基础浓度，有报道采用羊毛甾醇治疗白内障，但在实验过程中发现给予羊毛甾醇眼部局部给药，并未增加眼组织各部分尤其是晶状体的羊毛甾醇浓度，由此可见羊毛甾醇在眼部局部给药后药物吸收不佳。
发明内容
本发明的目的是提供一种甾体化合物及其药学上可接受的盐。
本发明所述甾体化合物，其结构式如式I’所示：
上述式Ⅰ中，R为二甲氨基、甲氨基、氨基或羟基；
进一步的，所述甾体化合物的结构式如式I所示：
上述式Ⅰ中，R为二甲氨基、甲氨基、氨基或羟基；
式I’或式I所示化合物药学上可接受的盐包括但不限于下述盐：柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐、天冬氨酸盐等。
具体的，式Ⅰ所示化合物具有代表意义的形式如下：
上述式I’或式I所示化合物药学上可接受的光学异构体也属于本发明的保护范围。
本发明还提供了上述式I’所示化合物的制备方法。
本发明所提供的式I’所示化合物制备方法，包括下述步骤：使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生酯化反应，得到I’所示化合物；
上述式Ⅲ中，R为二甲氨基、甲氨基、氨基或羟基。
上述方法中，式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比可为1:1-2；
所述酯化反应在碳二亚胺催化下进行；所述碳二亚胺具体可为EDCI；
所述酯化反应在碱性条件下进行，所述碱性条件可由DMAP(4-二甲氨基吡啶)提供，所述DMAP的用量与式Ⅱ所示化合物的摩尔比可为0.1-0.3，具体如0.2。
所述酯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷；
所述酯化反应的温度可为20-60℃，具体可为25℃；
所述酯化反应的时间可为8-15h，具体可为12h。
本发明另一个目的是提供上述式I’或式I所示化合物的应用。
本发明所提供的应用是式I’或式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗眼组织白内障药物中的应用。
以式I’或式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分制备的预防和/或治疗眼组织白内障药物也属于本发明的保护范围。
所述药物可通过滴眼液局部眼组织给药。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的溶剂、抑菌剂等。
本发明还提供了一种用于预防和/或治疗白内障的药物或药物组合物，其活性成分包括式I’或式I所示化合物或其药学上可接受的盐。
上述药物或药物组合物可以按照本领域技术人员已知的常规方法制成液体制剂，如滴眼液等剂型。
本发明还保护一种用于预防和/或治疗白内障的滴眼液。
本发明所提供的用于预防和/或治疗白内障的滴眼液，其活性成分包括式I’或式I所示化合物或其药学上可接受的盐。
所述滴眼液中还包括溶媒，所述溶媒由聚乙二醇400和质量浓度10％的甲基化-β-环糊精生理盐水溶液组成，两者的体积比为2％：98％。
其中，所述质量浓度10％的甲基化-β-环糊精生理盐水溶液的配制方法如下：称量3.0012g的甲基化-β-环糊精，加入30mL的生理盐水，振荡至溶液澄清透明。
所述滴眼液中，式I所示化合物或其药学上可接受的盐的质量含量为0.01％-5％，具体如0.03％。
由于羊毛甾醇的吸收不佳，本发明人设计系列化合物，SZY1906-P22、SZY1906-P21、SZY1906-P20，并进行眼部药代动力学实验筛选，发现具有式I所示结构特征的化合物，具有较好的脂溶性和水溶性的平衡性，在眼组织能够被良好吸收，尤其是在晶状体组织。
本发明式I所示的化合物，具有适宜的渗透性，易于吸收，储存条件下相对稳定，经过药代实验表明在眼组织中能够检测到羊毛甾醇，并且角膜、结膜、房水中均有分布，达到较高的药物浓度，SZY1906-P22拟临床适应症为白内障，药物作用靶点为晶状体。0.0300％的SZY1906-P22新西兰兔眼部滴眼给药30min后，羊毛甾醇的含量为4948.0±959.2ng/g，约为SZY1906-P20组30分钟(2704.5±342.7ng/g)的1.83倍(见表8)。达到药物设计目标，从药代动力学角度分析，SZY1906-P22是优秀的羊毛甾醇前药。比较如下化合物的给药后眼组织各部分的羊毛甾醇浓度，SZY1906-P21、SZY1906-P20与空白对照组在晶状体中的羊毛甾醇的含量接近(羊毛甾醇是内源性物质，有体内基础浓度，与空白组相当，说明在该部位吸收极少)，在眼部的各组织中给药后的不同组别观察到不同的羊毛甾醇浓度，反应不同结构的化合物吸收分布有所不同。
发明人进行了SZY1906-P20和SZY1906-P22的新西兰兔自发白内障的药效学实验，结果表明：(SZY1906-P22)滴眼液给药2w可见晶状体混浊度降低，随着给药时间增加，到给药7w晶状体混浊度进一步降低。而(SZY1906-P20)组的晶状体混浊度变化不明显。结果提示，(SZY1906-P22)滴眼液可有效降低具有老年自发白内障的新西兰兔的晶状体混浊度。试验结论：(SZY1906-P22)滴眼液可降低自发性老年白内障的新西兰兔的晶状体混浊度。此可为(SZY1906-P22)滴眼液在治疗自发性老年白内障的临床应用提供一定的动物试验依据。
附图说明
图1为裂隙灯检测(SZY1906-P22)和(SZY1906-P20)滴眼液给药前后晶状体浑浊度的变化。
图2新西兰兔眼部分别给予0.0300％的SZY1906-P22、0.0293％的SZY1906-P21、0.0286％的SZY1906-P20，30min后眼部各组织中羊毛甾醇的平均药物浓度图。
图3为新西兰兔眼部分别给予0.0300％的SZY1906-P22、0.0293％的SZY1906-P21、0.0286％的SZY1906-P20，60min后眼部各组织中羊毛甾醇的平均药物浓度图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、化合物I-1的合成(SZY1906-P21)
具体步骤如下：
1.1、CDP-Y120-3的合成：
向1000ml圆底烧瓶中加入CDP-Y120-1(25g)，加入500mlDMF搅拌成悬浊液，加入咪唑(9.56g)，搅拌反应半小时后，分批加入TBSCl(10.6g)，加热至80℃溶清，反应8h。TLC监测至反应完毕，反应液温度降至室温，将反应液加入3000ml水中，用DCM 500ml*5萃取，有机相合并浓缩后，再次加入3000ml水洗，用DCM 500ml*5萃取，有机相合并浓缩后再重复操作一次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸，用正己烷做流动相经四次柱色谱纯化，得到白色固体约7.0g。
1.2、CDP-Y120-1的合成：
向100ml圆底烧瓶中加入CDP-Y120-3(7.0g)，加入THF 100ml溶解，分批加入TBAF.3H2O,升至80℃回流反应8h。TLC监测至反应完毕，反应液加入1000ml水洗，用EA1000ml*4萃取，干燥旋蒸，柱色谱纯化(正庚烷至正庚烷：乙酯＝3:1)得到白色固体粉末4.7g。
1.3、化合物I-1的合成：
向100ml圆底烧瓶中加入CDP-Y120-1(2.0g)，加入50ml DCM溶解，加入DMAP(110mg)搅拌反应半小时，然后加入EDCI(1.8g)、邻氨基苯甲酸(770mg)，搅拌反应12h。反应液用500ml水洗，DCM200ml*3萃取，干燥旋蒸，柱色谱纯化得到白色固体化合物I-1约0.68g。
1HNMR CDCl3δ:7.63-7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.37(t,1H),6.96-7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.82-6.87(t,1H),5.11-5.16(t,1H),4.72-4.76(q,1H),3.71-3.79(q,1H),2.00-2.13(q,5H),1.70-1.90(q,10H),1.58-1.66(q,8H),1.23-1.45(q,6H),0.92-1.06(q,16H),0.75(s,3H)
LC-MS:m/z＝560.4(M+1).
实施例2、化合物I-2的合成(SZY1906-P23)
向100ml圆底烧瓶中加入CDP-Y120-1(2.8g)，加入80ml DCM溶解，加入DMAP(160mg)搅拌反应半小时，然后加入EDCI(2.5g)、邻甲氨基苯甲酸(1.2g)，搅拌反应12h。反应液用700ml水洗，DCM300*3萃取，干燥旋蒸，柱色谱纯化得到白色固体化合物I-2约0.85g。
1HNMR CDCl3δ:7.64-7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.38(t,1H),6.94-6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.88(t,1H),5.11-5.17(t,1H),4.70-4.76(q,1H),3.72-3.79(q,1H),2.85-2.95(s,3H),2.00-2.14(q,5H),1.72-1.90(q,10H),1.58-1.66(q,8H),1.27-1.47(q,6H),0.90-1.06(q,16H),0.72(s,3H)
LC-MS:m/z＝574.4(M+1).
实施例3、化合物I-3的合成(SZY1906-P22)
向100ml圆底烧瓶中加入CDP-Y120-1(2.2g)，加入80ml DCM溶解，加入DMAP(125mg)搅拌反应半小时，然后加入EDCI(1.98g)、邻二甲氨基苯甲酸(1.02g)，搅拌反应12h。反应液用500ml水洗，DCM 300ml*3萃取，干燥旋蒸，柱色谱纯化得到白色固体化合物I-3约1.9g。
1HNMR CDCl3δ:7.66-7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.39(t,1H),6.96-7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.89(t,1H),5.10-5.16(t,1H),4.72-4.78(q,1H),3.71-3.79(q,1H),2.83-2.93(s,6H),2.01-2.11(t,5H),1.72-1.92(t,10H),1.56-1.64(t,8H),1.25-1.47(t,6H),0.90-1.04(t,16H),0.72(s,3H)
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实施例4、化合物I-4的合成(SZY1906-P20)
向100ml圆底烧瓶中加入CDP-Y120-1(2.2g)，加入60ml DCM溶解，加入DMAP(126mg)搅拌反应半小时，然后加入EDCI(1.19g)、邻羟基苯甲酸(854mg)，搅拌反应12h。反应液用500ml水洗，DCM 300ml*3萃取，干燥旋蒸，柱色谱纯化得到白色固体I-4约0.76g。
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实施例5、SZY1906-P22和SZY1906-P20滴眼液对新西兰兔老年自发白内障的药效试验
一、试验目的：检测(SZY1906-P20)和(SZY1906-P22)滴眼液对新西兰兔老年自发白内障的影响，观察(SZY1906-P20)和(SZY1906-P22)滴眼液的药效作用。
二、试验方法：
1、受试物：0.03％(SZY1906-P20)和(SZY1906-P22)滴眼液
配制方法：分别称取约0.00311g的SZY1906-P20和SZY1906-P22，先加入200μL的聚乙二醇400，再加入10％的甲基化-β-环糊精生理盐水9.8ml，超声至溶液澄清透明。理化性质：本品为无色澄明液体。初步确定保存条件：避光，2-8℃保存。
2、试验分组：
具有老年自发白内障的新西兰兔11只，雌性。试验分为(SZY1906-P22)滴眼液治疗组(8只)和(SZY1906-P20)滴眼液对照组(3只)。
3给药途径、给药方法、给药剂量、给药频率、给药期限：
0.03％两组滴眼液和空白溶媒滴眼液均双眼给药，100μl/眼/次，3次/天，给药间隔约为4h，连续给药7周。
4、检测方法：裂隙灯拍照观察给药前后晶状体浑浊度的变化。
三、试验结果
图1为裂隙灯检测(SZY1906-P22)和(SZY1906-P20)滴眼液给药前后晶状体浑浊度的变化。检测结果表明：(SZY1906-P22)滴眼液给药2w可见晶状体混浊度降低，随着给药时间增加，到给药7w晶状体混浊度进一步降低。而(SZY1906-P20)组的晶状体混浊度变化不明显。结果提示，(SZY1906-P22)滴眼液可有效降低具有老年自发白内障的新西兰兔的晶状体混浊度。
四、试验结论：
(SZY1906-P22)滴眼液可降低自发性老年白内障的新西兰兔的晶状体混浊度。此可为(SZY1906-P22)滴眼液在治疗自发性老年白内障的临床应用提供一定的动物试验依据。
实施例6、SZY1906-P20/P21/P22的药代实验
比较新西兰兔眼部等摩尔剂量给药SZY1906-P20/P21/P22后，眼部各组织中活性化合物羊毛甾醇的含量，以筛选出药代特征优秀的先导化合物。
1实验材料
1.1供试品
1.1.1SZY1906-P20：分子量：546.83，白色粉末，批号：20210615，纯度：95.68％。
1.1.2SZY1906-P21：分子量：560.40，白色粉末，批号：20210621，纯度：96.56％。
1.1.3SZY1906-P22：分子量：588.5，白色粉末，批号：20210601，纯度：97.32％。
1.1.4溶媒：2％的聚乙二醇400+98％的(10％甲基化-β-环糊精生理盐水溶液)。
1.2工具药及主要试剂
1.2.1甲醇(色谱纯)：德国默克，批号：I1136107107，开封后有效期至2022.09.07。
1.2.2甲酸(色谱纯)：阿拉丁，批号：B1912070，开封后有效期至2020.12.23(已过期备用)。
1.2.3甲基化-β-环糊精：MedChem Express公司，批号：24035，有效期至2021.06.29(已过期仍可使用)。
1.2.4聚乙二醇400：Solarbio Life Sciences公司，批号：722Y013，有效期至2020.04.13(已过期仍可使用)。
1.2.5蒸馏水：广州屈臣氏食品饮料有限公司。批号：20210723，开封后有效期至2021.09.28；批号：20210723，开封后有效期至2021.10.13。
1.2.6生理盐水：石家庄四药有限公司，批号：2006283202，开封后有效期至2021.09.22。
1.2.7乙醇(色谱纯)：德国默克，批号：K51399827920，开封后有效期至2022.09.25。
1.2.8乌来糖：BBI Life Sciences公司，批号：DC08BA0021，有效期至2022.11.30
1.3实验系统
1.3.1动物种系：新西兰兔。
1.3.2动物级别：普通级。
1.3.3动物性别和数量：购入雄性新西兰兔共23只，试验中实际使用动物21只，剩余2只取空白组织样品。
1.3.4给药开始时动物日龄：方案要求3～5月龄，实际3～5月龄。
1.3.5动物体重：方案要求购买时1.5～2.0kg，实际检疫第一天动物体重为1.5～2.0kg。备注：考虑到本试验动物按只给药，给药前未实际称量体重。
1.3.6动物发证单位：北京金牧阳实验动物养殖有限责任公司，许可证编号：SCXK(京)2020-0002，接收日期：2021年09月15日，合格证编号：No.110333210100075962。
1.3.7适应性饲养：新领到的动物适应性饲养1天。其间观察动物饮水、摄食和健康状况，以及是否存在疾病和死亡征兆。
1.3.8标识：耳部标号笔编号。
2试验方法
2.1试验设计依据
2.1.1采用标准：国家食品药品监督管理局颁布的药物非临床药代动力学研究技术指导原则。
2.2剂量与分组
2.2.1分组：21只雄性新西兰兔，随机分为7组，每组3只。
2.2.2剂量：本试验供试品选择等摩尔剂量给药，设置给药剂量为0.157μmol/只新西兰兔，即SZY1906-P20的给药剂量为0.0859mg/只新西兰兔，SZY1906-P21的给药剂量为0.0880mg/只新西兰兔，SZY1906-P22的给药剂量为0.0900mg/只新西兰兔。同时，考虑到羊毛甾醇为新西兰兔体内内源性物质，需要空白对照组，进行PK数据的比较。具体分组与给药剂量见表1。
2.3给药方法
采用与临床用药一致的给药方式，即眼部给药，兔左右眼同时给药。
表1 SZY1906各组给药剂量
2.4供试品配制和保存
10％甲基化-β-环糊精生理盐水溶液：称量3.0012g的甲基化-β-环糊精，加入30mL的生理盐水，振荡至溶液澄清透明。
0.0286％的SZY1906-P20滴眼液：称取0.00286g的SZY1906-P20，先加入200μL的聚乙二醇400，再加入10％的甲基化-β-环糊精生理盐水溶液9.8mL，超声至溶液澄清透明，即得。
0.0293％的SZY1906-P21滴眼液：称取0.00293g的SZY1906-P21，先加入200μL的聚乙二醇400，再加入10％的甲基化-β-环糊精生理盐水溶液9.8mL，超声至溶液澄清透明，即得。
0.0300％的SZY1906-P22滴眼液：称取0.00300g的SZY1906-P22，先加入200μL的聚乙二醇400，再加入10％的甲基化-β-环糊精生理盐水溶液9.8mL，超声至溶液澄清透明，即得。
2.5供试品的给予
兔左右眼同时给药，给药体积为每只眼睛50μL。采用移液枪精确给药：轻轻将兔眼睑拉低呈杯状，移液枪精确吸取滴眼液50μL滴入眼睑，兔眼被动闭合10秒。
根据目前的制剂处方，SZY1906-P20的滴眼液浓度为0.286mg/mL，SZY1906-P21的滴眼液浓度为0.293mg/mL，SZY1906-P22的滴眼液浓度为0.300mg/mL。因此采取频点的给药方式，每5min给药1次，10min内共给药3次。空白组不给予任何药物。
2.6观测的指标、时间和内容
2.6.1样品的采集
选择3次给药完成后30min、60min点进行房水、角膜、结膜、虹膜-睫状体、晶状体、玻璃体的采集。
房水的采集：处死的动物，用1mL注射器从瞳孔与虹膜交界处进针抽取房水约200μL(注意抽取房水时注射器针的切面朝下，防止房水喷出)。
角膜、虹膜-睫状体的采集：用镊子固定眼球，用弯剪剪破角膜与虹膜，沿两者交界处剪下角膜，然后再取出虹膜-睫状体。取下的角膜、虹膜-睫状体用超纯水清洗后，再用滤纸吸干表面液体，精密称量，冷冻保存。
结膜的采集：用镊子夹起上、下睑结膜，用剪刀剪离。取下的结膜用超纯水清洗后，再用滤纸吸干表面液体，精密称量，冷冻保存。
晶状体与玻璃体的采集：用镊子夹起玻璃体与晶状体，用剪刀沿分界处剪离，分别保存。
2.6.2组织样品的处理
角膜/结膜/虹膜-睫状体/晶状体匀浆液制备：首先使用小剪子把左右眼角膜/结膜/虹膜-睫状体/晶状体剪碎成小块，然后加入50％乙醇水溶液(质量体积比1:10)，使用研磨器研磨(程序为循环研磨4次，每个循环6500rpm研磨30s等待20s)，使用低速离心机4000rpm离心10min，吸取上清液，冷冻保存待测。
玻璃体匀浆液制备：取玻璃体，放入研磨小瓶中，使用研磨器研磨(程序为循环研磨4次，每个循环6500rpm研磨30s等待20s)，吸取匀浆液，冷冻保存待测。
2.7样品检测前预处理
混合空白基质：考虑到文献调研及前期试验结果显示:羊毛甾醇为内源性生物活性物质，新西兰兔眼球各组织，均含有一定量的羊毛甾醇，故此次样品分析中，选择50％乙醇溶液作为空白基质。
房水/玻璃体样品：取50μL的房水/玻璃体，加入200μL的甲醇溶液，涡旋混合5min后，使用高速离心机12000rpm下离心10min；取上清液装入自动进样小瓶，进样5μL进行UHPLC/MS/MS分析，记录色谱图。
角膜、结膜、虹膜-睫状体、晶状体样品：取50μL的匀浆上清液，加入200μL的甲醇溶液，涡旋混合5min后，使用高速离心机12000rpm下离心10min；取上清液装入自动进样小瓶，进样5μL进行UHPLC/MS/MS分析，记录色谱图。
2.8仪器系统
液液质联用仪：AB SCIEX Exion LC/Triple Quad 5500液质联用仪，配有电喷雾离子化源(APCI源)(AB SCIEX公司)。
数据系统：Analyst 1.6.3(AB SCIEX公司)，MultiQuantTM 3.0.2(AB SCIEX公司)。
2.9新西兰兔房水、角膜、结膜、虹膜-睫状体、晶状体、玻璃体样品中羊毛甾醇UHPLC/MS/MS分析方法的建立
2.9.1色谱条件
分析柱：ACE Ultra Core 2.5SuperC18，2.1×50mm；流动相：0.1％的甲酸甲醇-0.1％甲酸水，UHPLC方法见表2。进样量：5μL，柱温：40℃。
2.9.2质谱条件
采用APCI离子源。在正离子检测方式下，选择MRM工作方式进行二级质谱分析。质谱检测工作参数见表3。
表2 UHPLC液相方法
表3质谱检测工作条件
409.500>191.200为定量离子对
2.10数据处理
以样品的峰面积进行计算。用加权(W＝1/X2)最小二乘法进行回归计算，求得二次回归方程，计算药物浓度。采用GraphPad Prism 8.0.1软件进行统计分析。
3结果
检测结果显示：每条标曲至少75％标样的浓度偏差在标示值的±15％范围内，且标曲的相关系数R大于0.99；每个批次的QC，至少2/3的浓度偏差在±15％范围内。
3.1新西兰兔房水、角膜、结膜、虹膜-睫状体、晶状体、玻璃体中羊毛甾醇浓度检测结果
对21只新西兰兔的房水、角膜、结膜、虹膜-睫状体、晶状体、玻璃体样品进行了UHPLC/MS/MS分析，测得样品中羊毛甾醇峰面积，由标准曲线方程求得不同组织中羊毛甾醇的浓度，其中“BLQ”表示低于定量下限，“—”代表该值无法计算。组织(房水及玻璃体除外)中的受试物浓度为组织匀浆液中受试物浓度值(电子版原始数据)的11倍。
结果显示：新西兰兔眼部分别给予0.0286％的SZY1906-P20、0.0293％的SZY1906-P21、0.0300％的SZY1906-P22后，结膜及房水中均能检测到一定浓度的羊毛甾醇，且高于空白组。
7组新西兰兔结膜、虹膜-睫状体、晶状体、玻璃体中均检测到一定浓度的羊毛甾醇：其中晶体中羊毛甾醇含量最高，结膜/虹膜-睫状体次之，玻璃体中含量最低。此结果与文献调研结果一致。
具体测定结果见表4-9，不同时间点眼部各组织中羊毛甾醇的平均药物浓度图见图2、图3。
4结论
SZY1906-P21、SZY1906-P20与空白对照组在晶状体中的羊毛甾醇的含量接近，在眼部的各组织中给药后的不同组别观察到不同的羊毛甾醇浓度，反应不同结构的化合物吸收分布有所不同。
SZY1906-P22拟临床适应症为白内障，药物作用靶点为晶状体。0.0300％的SZY1906-P22新西兰兔眼部滴眼给药30min后，羊毛甾醇的含量为4948.0±959.2ng/g，约为SZY1906-P20组30分钟(2704.5±342.7ng/g)的1.83倍，SZY1906-P20和SZY1906-P21组30分钟羊毛甾醇浓度与空白对照组接近。达到药物设计目标，从药代动力学角度分析，SZY1906-P22是优秀的羊毛甾醇前药。
表4新西兰兔眼部分别给予0.0300％的SZY1906-P22、0.0293％的SZY1906-P21、0.0286％的SZY1906-P20后，房水中羊毛甾醇的平均药物浓度(ng/mL)
*：离群值，不带入计算
表5新西兰兔眼部分别给予0.0300％的SZY1906-P22、0.0293％的SZY1906-P21、0.0286％的SZY1906-P20后，角膜中羊毛甾醇的平均药物含量(ng/g)
表6新西兰兔眼部分别给予0.0300％的SZY1906-P22、0.0293％的SZY1906-P21、0.0286％的SZY1906-P20后，结膜中羊毛甾醇的平均药物含量(ng/g)
表7新西兰兔眼部分别给予0.0300％的SZY1906-P22、0.0293％的SZY1906-P21、0.0286％的SZY1906-P20后，虹膜-睫状体中羊毛甾醇的平均药物含量(ng/g)
表8新西兰兔眼部分别给予0.0300％的SZY1906-P22、0.0293％的SZY1906-P21、0.0286％的SZY1906-P20后，晶状体中羊毛甾醇的平均药物含量(ng/g)
表9新西兰兔眼部分别给予0.0300％的SZY1906-P22、0.0293％的SZY1906-P21、0.0286％的SZY1906-P20后，玻璃体中羊毛甾醇的平均药物浓度(ng/mL)
Claims (10)
1.式I’所示化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体：
式Ⅰ’中，R为二甲氨基或甲氨基。
2.根据权利1所述的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体，其特征在于：式I’所示化合物为式I所示的化合物：
式Ⅰ中，R为二甲氨基或甲氨基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括下述盐：柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐、天冬氨酸盐。
4.权利要求1-3中任一项所述式I’所示化合物的制备方法，包括下述步骤：使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生酯化反应，得到式I’所示化合物；
式Ⅲ中，R为二甲氨基或甲氨基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:1-2；
所述酯化反应在碳二亚胺催化下进行；所述碳二亚胺为EDCI；
所述酯化反应在碱性条件下进行，所述碱性条件由DMAP提供，所述DMAP的用量与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为0.1-0.3；
所述酯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷；
所述酯化反应的温度为20-60℃；
所述酯化反应的时间为8-15h。
6.权利要求1-3中任一所述式I’所示化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体在制备预防和/或治疗眼组织白内障药物中的应用。
7.一种用于预防和/或治疗白内障的药物或药物组合物，其活性成分包括权利要求1-3中任一所述式I’所示化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体。
8.根据权利要求7所述的药物或药物组合物，其特征在于：所述药物或药物组合物为滴眼液。
9.根据权利要求8所述的药物或药物组合物，其特征在于：所述滴眼液中还包括溶媒，所述溶媒由聚乙二醇400和质量浓度10％的甲基化-β-环糊精生理盐水溶液组成，两者的体积比为2％：98％。
10.根据权利要求8或9所述的药物或药物组合物，其特征在于：所述滴眼液中，权利要求1-3中任一所述式I’所示化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体的质量含量为0.01％-5％。
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