CN114129575A - 一种药物组合物的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物的制备方法和应用。该药物组合物包括以下质量份的原辅料：10～40份物质A、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188和10000份水；所述物质A具有如式(I)所示的结构，或为式(I)所示结构化合物的药学上可接受的盐；所述药物组合物的制备方法包括如下步骤：将所述物质A和溶液Ⅱ’混合，在2～8℃条件下，经剪切乳化分散15～30 min，得溶液Ⅲ’，即可；其中：所述溶液Ⅱ’由所述羟丙甲纤维素、所述泊洛沙姆407、所述泊洛沙姆188和所述水组成。本发明的组合物的制备方法能够改善主要成分的溶解性、稳定性和均一性。此外，还能够进一步提高有效物质的含量。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含式(Ⅰ)所示化合物的药物组合物的制备方法，及其在制备治疗眼科疾病的药物上的应用。
背景技术
白内障属于眼睛的疾病，发生在眼球内的晶状体上，晶状体的浑浊统称为白内障。老化、遗传、代谢异常、外伤、辐射、中毒和局部营养不良等都可引起晶状体囊膜损伤，使其渗透性增加，丧失屏障作用，或导致晶状体代谢紊乱，使晶状体蛋白发生变性，形成混浊。如果眼球的晶状体从透明变成不透明、影响到眼睛接收阳光，那么就会影响眼睛的视力情况。在眼球浑浊较轻时对视力的影响较轻，随着浑浊的程度逐渐加深，视力也会随之加大，严重者会导致失明。白内障是最常见的致盲眼病之一，它是导致失明的主要因素。由于白内障形成的机制尚不明确，药物治疗至今未取得突破性进展。因此，目前唯一确定有效的治疗方法就是手术治疗。
尽管白内障手术方式的不断进步为白内障的治疗提供了巨大的帮助，但手术治疗的治愈率仍然远远低于发生率，存在发生严重并发症的可能；另一方面，白内障的手术治疗成本十分高昂，即使是发达国家，白内障也给医疗保险体系带来了巨大的负担。因此药物的防治起到举足轻重的作用。目前，临床上针对白内障的治疗药物包括：①醛糖还原酶抑制剂，如卡他林(卡他灵、卡林优、白内停)、法可林、苄达赖氨酸等；②抗氧化损伤药物，如谷胱甘肽、牛磺酸、阿司匹林等；③营养代谢类药物，如维生素类、类胡萝卜素等；④中药复方包括石斛夜光丸、杞菊地黄丸、石决明散等。而这些治疗白内障的药物经长期临床试验证实，只能延缓白内障的病情恶化，不能使病情逆转，从而治疗白内障。同时，随着我国开始步入老龄化社会，白内障患者日益增多，对于白内障药物的需求将更为迫切。因此，临床上非常需要安全、疗效好、眼内穿透力强、性质稳定的新品种眼科外用抗白内障药物。
羊毛甾醇是富集于晶状体内的两亲性分子，它是由羊毛甾醇合酶(LSS)在胆固醇合成途径中的一个关键的环化反应来合成，能够降低晶状体蛋白的异常聚集，使其重新规则排列从而恢复晶体透明。已有研究表明，在晶状体中可以检测到羊毛甾醇合酶。此外，在Shumiya白内障大鼠研究中，羊毛甾醇合酶和法尼基二磷酸法尼基转移酶1(FDFT1)的纯合突变特定组合可以减轻晶状体中胆固醇的水平，并导致白内障。同时我们最近的研究发现，羊毛甾醇在体外和细胞水平可以显著降低预形成的晶状体蛋白质聚集体。在体内水平也证实，羊毛甾醇可以使白内障的病情逆转，晶状体变的澄清透明，此结果已近期发表在Nature杂志，引起全世界广泛注意，是预防和治疗白内障的新分子。
卡林优滴眼液，是由日本参天制药珠式会社生产的，用于治疗初期老年性白内障的药物，其有效成分的结构式如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中眼科外用抗白内障药物制剂分散均匀性差的缺陷，而提供了一种药物组合物的制备方法和应用。
本发明提供了一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括以下质量份的原辅料：10～40份物质A、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188和10000份水；所述物质A为式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐；
所述药物组合物的制备方法包括下述步骤：
将所述物质A和溶液Ⅱ’混合，在2～8℃条件下，经剪切乳化分散15～30min，得溶液Ⅲ’，即可；其中：
所述溶液Ⅱ’由所述羟丙甲纤维素、所述泊洛沙姆407、所述泊洛沙姆188和所述水组成；
本发明中，优选地，所述药物组合物中包括20～40份物质A，例如20份物质A或40份物质A。
本发明中，所述物质A在所述药物组合物中的浓度优选为2～4mg/mL，例如2mg/mL、3mg/mL或4mg/mL。
本发明中，所述物质A是所述药物组合物中治疗核性白内障的有效成分。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括112～120份羟丙甲纤维素，进一步优选包括112份羟丙甲纤维素、116份羟丙甲纤维素、118份羟丙甲纤维素、119份羟丙甲纤维素或120份羟丙甲纤维素。
本发明中，所述羟丙甲纤维素可为本领域常规的羟丙甲纤维素。
本发明中，所述羟丙甲纤维素在本发明组合物中主要是作为助悬剂。本发明对羟丙甲纤维素无特殊要求，本领域常规市售产品即可。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括2051～2060份泊洛沙姆407，进一步优选包括2051份泊洛沙姆407、2055份泊洛沙姆407份泊洛沙姆407、2057份泊洛沙姆407、2058份泊洛沙姆407或2060份泊洛沙姆407。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括161～170份泊洛沙姆188，进一步优选包括161份泊洛沙姆188、163份泊洛沙姆188、166份泊洛沙姆188、167份泊洛沙姆188、168份泊洛沙姆188或170份泊洛沙姆188。
本发明中，所述泊洛沙姆407和所述泊洛沙姆188可为本领域常规的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。本发明对泊洛沙姆407和泊洛沙姆188无特殊要求，本领域常规市售产品即可。
本发明中，优选地，以质量份数计，所述药物组合物还包括0.5～0.6份苯扎氯铵，进一步优选包括0.5份苯扎氯铵、0.51份苯扎氯铵、0.52份苯扎氯铵、0.57份苯扎氯铵、0.58份苯扎氯铵或0.6份苯扎氯铵。
当所述组合物中还包括苯扎氯铵时，所述溶液Ⅱ’可采用下述方法制得：将所述羟丙甲纤维素、所述泊洛沙姆407、所述泊洛沙姆188、所述苯扎氯铵和所述水混合，搅拌，即可。
当所述组合物中还包括苯扎氯铵时，所述组合物的制备方法可包括下述步骤：
将所述物质A和溶液Ⅱ’混合，在2～8℃条件下，经剪切乳化分散15～30min，得溶液Ⅲ’，即可；其中：
所述溶液Ⅱ’由所述羟丙甲纤维素、所述泊洛沙姆407、所述泊洛沙姆188和所述水组成；
将含所述苯扎氯铵的溶液经过滤除菌得溶液Ⅳ’；
将所述溶液Ⅲ’和所述溶液Ⅳ’混合，即可。
其中，所述溶液Ⅲ’和所述溶液Ⅳ’混合的时间可为5～20min，优选为10～20min，例如10min、15min或20min。
其中，在所述物质A和溶液Ⅱ’混合之前，所述溶液Ⅱ’可经高压蒸汽灭菌。所述高压蒸汽灭菌的操作可为本领域常规的操作，例如经121℃高压蒸汽灭菌，即可。所述高压蒸汽灭菌后一般降温至4℃～8℃。
本发明对苯扎氯铵无特殊要求，本领域常规市售产品即可。
本发明中，所述水可为本领域常规的水，所述药物组合物中一般为注射用水。
本发明中，所述水在所述组合物中一般用作溶剂，主要用于溶解组合物中的其他组分。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括以下的原辅料：10份式(Ⅰ)所示化合物、118份羟丙甲纤维素、2057份泊洛沙姆407、163份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份注射用水。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括以下的原辅料：10份式(Ⅰ)所示化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份注射用水。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括以下的原辅料：10份式(Ⅰ)所示化合物、112份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、168份泊洛沙姆188、0.57份苯扎氯铵和10000份注射用水。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括以下的原辅料：20份式(Ⅰ)所示化合物、110份羟丙甲纤维素、2058份泊洛沙姆407、167份泊洛沙姆188、0.51份苯扎氯铵和10000份注射用水。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括以下的原辅料：20份式(Ⅰ)所示化合物、116份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、170份泊洛沙姆188、0.6份苯扎氯铵和10000份注射用水。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括以下的原辅料：20份式(Ⅰ)所示化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份注射用水。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括以下的原辅料：40份式(Ⅰ)所示化合物、119份羟丙甲纤维素、2055份泊洛沙姆407、166份泊洛沙姆188、0.58份苯扎氯铵和10000份注射用水。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括以下的原辅料：40份式(Ⅰ)所示化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份注射用水。
本发明中，优选地，所述药物组合物包括以下的原辅料：40份式(Ⅰ)所示化合物、112份羟丙甲纤维素、2060份泊洛沙姆407、161份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份注射用水。
本发明中，所述剪切乳化分散时的温度优选为4～8℃，进一步优选为4℃。
本发明中，所述剪切乳化分散时转速优选为5000～15000r/min，进一步优选为10000r/min。
本发明中，优选地，所述剪切乳化分散的条件为：转速5000～15000r/min，时间15～30min，温度2～8℃。
本发明中，优选地，在4℃的冰浴条件下，在10000r/min的转速条件下，经剪切乳化分散15～20min，得溶液Ⅲ’。
本发明中，优选采用高剪切乳化机进行分散。采用高剪切乳化机进行分散可以减小组合物中主要成分的粒径。
本发明中，优选地，所述制备方法包括下述步骤：
(1)将所述羟丙甲纤维素和第一份水混合，得溶液Ⅰ；
(2)在2～8℃条件下，将所述泊洛沙姆407、所述泊洛沙姆188、所述溶液Ⅰ和第二份水混合，得溶液Ⅱ；
(3)在2～8℃条件下，将所述物质A和所述溶液Ⅱ混合，经剪切乳化分散15～30min(优选15min)，得溶液Ⅲ；
(4)将所述溶液Ⅲ和余量的水混合，即可；
当所述组合物中还包括苯扎氯铵时，将苯扎氯铵和第三份水混合，得到溶液Ⅳ；将所述溶液Ⅲ、所述溶液Ⅳ和余量的水混合，即可；
所述第一份水为所述水总质量的10％～20％；所述第二份水为所述水总质量的60％～70％；当所述组合物中还包括苯扎氯铵时，所述第三份水为所述水总质量的5％～10％。
其中，步骤(1)中，一般将所述羟丙甲纤维素加入到所述第一份水中。优选地，将所述羟丙甲纤维素加入到煮沸的第一份水溶解。煮沸后的水溶解羟丙甲纤维素的能力增强，溶解度增大，可降低组合物中有效成分沉降速度。
其中，步骤(1)中，所述第一份水可分为两部分，第一部分可占所述第一份水总质量的2/3，煮沸后加入所述羟丙甲纤维素；第二部分可在所述羟丙甲纤维素溶解后再加入，优选地，以冷水的形式加入，例如2～8℃的水。
其中，步骤(1)中，所述混合的方式可为本领域常规的方式，例如搅拌混合。
其中，步骤(2)中，可将所述泊洛沙姆407、所述泊洛沙姆188加入到所述溶液Ⅰ中，溶解后，再加入所述第二份水。在所述泊洛沙姆407、所述泊洛沙姆188加入到所述溶液Ⅰ的过程中，边搅拌边加入可使混合更加均匀。
在2～8℃条件下，所述第二份水是以冷水的形式加入。所述冷水一般是指2～8℃的水。
其中，步骤(2)中，所述溶液Ⅱ一般经溶胀、灭菌等后处理。
所述溶胀一般是为了保证所述泊洛沙姆407和所述泊洛沙姆188完全溶解。
所述灭菌的操作可为本领域常规的操作，例如经121℃高压蒸汽灭菌。所述灭菌后一般降温至4℃～8℃。
其中，步骤(3)中，可将所述物质A加入到所述溶液Ⅱ中，在2～8℃条件下，进行分散，得所述溶液Ⅲ。
其中，步骤(3)中，在所述物质A和所述溶液Ⅱ混合前，所述物质A可经辐照灭菌。所述辐照灭菌的条件优选为9KGy～15KGy。
其中，当所述组合物中还包括苯扎氯铵时，可将所述苯扎氯铵加入到所述第三份水混合，得到溶液Ⅳ。
其中，当所述组合物中还包括苯扎氯铵时，可将苯扎氯铵和第三份水混合搅拌溶解，得到溶液Ⅳ。
其中，所述溶液Ⅳ可经微孔滤膜过滤除菌。所述微孔滤膜的孔径可为0.22μm。
其中，所述溶液Ⅲ、所述溶液Ⅳ的混合方式可为搅拌混合。
其中，所述溶液Ⅲ、所述溶液Ⅳ的混合时间可为5～20min，优选为10～20min，例如10min、15min或20min。
其中，优选地，所述第一份水为所述水总质量的20％。
其中，优选地，所述第二份水为所述水总质量的60％。
其中，优选地，所述第三份水为所述水总质量的5％或10％。
其中，所述余量的水可以冷水的形式加入，例如4～8℃的水。
本发明，对于混合的方式无特殊要求，可以采用搅拌混合、超声混合等常规混合方式以使两种溶液混合均匀即可。
本发明，所述药物组合物为温度敏感型混悬液，在低温条件放置时，所述混悬液为液体状态，当在室温条件放置时，所述混悬液容易凝固。因此，本发明提供的组合物不仅方便患者用药，而且能够延长药物在眼内滞留时间，延缓药物释放，可减少给药次数，提高患者依从性和治疗效果。
本发明还提供了一种药物组合物，其采用上述方法制得。
其中，所述药物组合物可为用于治疗眼科疾病的药物组合物。所述眼科疾病可为核性白内障、后囊下性白内障、皮质性白内障和Y字缝混浊性白内障。所述核性白内障可为老年核性白内障、自发核性白内障或老年自发核性白内障。
本发明的一些方案中，所述药物组合物可以是用于治疗白内障的眼用制剂。
其中，所述眼用制剂可以是滴眼液。所述滴眼液可为混悬型滴眼液。
本发明的一些方案中，所述滴眼液的规格可为10mL。
本发明还提供了一种所述药物组合物在制备治疗核性白内障药物中的应用。
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括以下质量份的原辅料：10～40份甾体化合物、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188和10000份水，其中，所述甾体化合物具有式II所示结构：
其中，
R为任选被0个、1个、2个或3个R'取代基取代的如下任意一种基团：
其中，各R'取代基分别独立地选自F-、Cl-、Br-、I-、NH2-、NO2-、OH-、CH3-、C2H5-、(CH3)2CH-、CF3-、CH2OH-、CN-、CH3C(＝O)O-、NH2C(＝NH)NH-。
优选地，所述R为如下任意一种基团：
更优选地，所述式II所示结构的化合物具有以下结构之一：
在本发明中，优选的，包括20～40份式II化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明中，所述甾体化合物在所述药物组合物中的浓度为1～4mg/mL，优选2～4mg/mL，进一步优选为2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL。
甾体化合物是组合物中治疗核性白内障的有效成分。
在本发明中，所述组合物包括110～120份羟丙甲纤维素，进一步优选包括120份羟丙甲纤维素。羟丙甲纤维素在本发明组合物中的作用是作为助悬剂，能够降低式II化合物在制剂中的沉降速度。本发明对羟丙甲纤维素无特殊要求，本领域常规市售产品即可。
在本发明中，所述组合物包括2050～2060份泊洛沙姆407，进一步优选包括2050份泊洛沙姆407；在本发明中，所述组合物包括160～170份泊洛沙姆188，进一步优选包括160份泊洛沙姆188。在本发明中，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188主要作用是增溶，增大式II化合物在制剂中的溶解度，进一步提高治疗效果。本发明对泊洛沙姆407和泊洛沙姆188无特殊要求，本领域常规市售产品即可。
在本发明中，所述组合物包括0.5～0.6份苯扎氯铵，进一步优选包括0.5份苯扎氯铵。苯扎氯铵的抑菌效力很强，抑菌范围广，减少了抑菌剂的用量，对角膜的损伤更少，且有效延长了药剂保质期。本发明对苯扎氯铵无特殊要求，本领域常规市售产品即可。
在本发明中，所述组合物包括10000份水，水在组合物中作为溶剂，主要用于溶解组合物中其它组分。优选采用注射用水。
在本发明中，所述治疗核性白内障的组合物选自以下原辅料重量份组合：
组合1：10～40份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合2：10份所述甾体化合物、118份羟丙甲纤维素、2057份泊洛沙姆407、163份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份水；
组合3：10份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合4：10份所述甾体化合物、112份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、168份泊洛沙姆188、0.57份苯扎氯铵和10000份水；
组合5：20份所述甾体化合物、110份羟丙甲纤维素、2058份泊洛沙姆407、167份泊洛沙姆188、0.51份苯扎氯铵和10000份水；
组合6：20份所述甾体化合物、116份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、170份泊洛沙姆188、0.6份苯扎氯铵和10000份水；
组合7：20份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合8：40份所述甾体化合物、119份羟丙甲纤维素、2055份泊洛沙姆407、166份泊洛沙姆188、0.58份苯扎氯铵和10000份水；
组合9：40份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合10：40份所述甾体化合物、112份羟丙甲纤维素、2060份泊洛沙姆407、161份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份水。
本发明提供的组合物为温度敏感型混悬液，在低温条件放置时，所述混悬液为液体状态，当在室温条件放置时，所述混悬液形成凝胶，可以延长药物在眼内的滞留时间。本发明提供的组合物能够实现温度敏感主要由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的合理配比实现，配比过高或过低会造成组合物在眼内的驻留时间过长或过低，影响治疗效果。因此，本发明提供的组合物不仅方便患者用药，而且能够适当延长药物在眼内滞留时间，延缓药物释放，可减少给药次数，提高患者依从性和治疗效果。
本发明提供了一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括以下质量份的原辅料：10～40份甾体化合物、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188、0.5～0.6份苯扎氯铵和10000份水，其中，所述甾体化合物如上所述；所述药物组合物按照以下方法制得：将式II所示甾体化合物或其药学上可接受的盐加入含有羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的水溶液(记为溶液II’)中分散得溶液Ⅲ’即可。
含有羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的水溶液能够大大提高式II化合物在水中的溶解度、均一性和稳定性，进一步提高治疗效果。
本发明中，所述分散优选经剪切乳化分散15～30min。
本发明所述制备方法优选具体包括如下步骤：
用第一份注射用水将羟丙甲纤维素溶解，得到溶液Ⅰ；
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入溶液Ⅰ中溶解，加入第二份注射用水，冰浴，溶胀过夜，灭菌，得溶液Ⅱ；
将式II所示化合物加入溶液Ⅱ中分散，得溶液Ⅲ；
将溶液Ⅲ和溶液Ⅳ混合，加入余量的注射用水，得到上述组合物；
所述溶液IV由第三份水和苯扎氯铵组成；
所述第一份注射用水为注射用水总质量的10％～20％；所述第二份注射用水为注射用水总质量的60％～70％；所述第三份注射用水为注射用水总质量的5％～10％。
优选的，所述分散的条件为：转速5000～15000r/min，时间10～30min，温度2～8℃。
本发明中水为溶剂，优选注射用水。
本发明用第一份注射用水将羟丙甲纤维素溶解，得到溶液Ⅰ。本发明优选将羟丙甲纤维素加入煮沸的注射用水中溶解，煮沸后的注射用水溶解羟丙甲纤维素的能力增强，溶解度增大，可降低组合物中有效成分沉降速度。在本发明中，所述第一份注射用水为注射用水总质量的10％～20％，进一步优选为20％。本发明所述第一份注射用水优选分成两部分用于溶解羟丙甲纤维素，第一部分优选占第一份注射用水总质量的2/3，煮沸后添加羟丙甲纤维素；第二部分在羟丙甲纤维素溶解后再加入，优选以冷注射用水加入，所述冷注射用水的温度优选为2～8℃。本发明优选使用搅拌的方式使羟丙甲纤维素完全溶解，溶解完全后，得到溶液Ⅰ。
得到溶液Ⅰ后，本发明将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入溶液Ⅰ中溶解，加入第二份注射用水，冰浴，溶胀过夜，灭菌，得溶液Ⅱ。本发明优选边搅拌边将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188分别加入溶液Ⅰ中，边搅拌边加入可使混合更加均匀。本发明加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188后，加入第二份注射用水；在本发明中，所述第二份注射用水优选以冷水方式加入，所述第二份注射用水优选为注射用水总质量的60％～70％，进一步优选为60％。本发明加入第二份注射用水后，进行冰浴，溶胀过夜，使泊洛沙姆407和泊洛沙姆188完全溶解；溶胀过夜后，本发明进行灭菌，所述灭菌的条件优选为121℃高压蒸汽灭菌，降温至4～8℃，得到溶液Ⅱ。
得到溶液Ⅱ后，本发明将式II所示化合物加入溶液Ⅱ中分散，得溶液Ⅲ。本发明优选在将式II所示化合物加入溶液Ⅱ前进行辐照灭菌，所述辐照灭菌的条件优选为9KGy～15KGy。在本发明中，所述分散的条件优选为：转速5000～15000r/min，时间10～30min，温度2～8℃；进一步优选为转速10000r/min，时间15min，温度4℃。本发明优选采用高剪切乳化机进行分散，采用高剪切乳化机进行分散可以减小制剂中主要成分的粒径。本发明将式II所示化合物加入溶液Ⅱ中分散均匀后，得到溶液Ⅲ。
本发明溶液Ⅳ为苯扎氯铵在第三份注射用水中溶解得到。在本发明中，所述第三份注射用水为注射用水总质量的5％～10％，进一步优选为5％。本发明优选以搅拌的方式溶解，溶解后优选用微孔滤膜对溶解后的苯扎氯铵溶液进行除菌，所述微孔滤膜的孔径优选为0.22μm。本发明将溶解后的苯扎氯铵溶液除菌后，得到溶液Ⅳ。
得到溶液Ⅲ后，本发明将溶液Ⅲ和溶液Ⅳ混合，加入余量的冷注射用水，得到上述组合物。本发明对混合的方式无特殊要求，可以采用搅拌混合、超声混合等常规混合方式以使两种溶液混合均匀即可。本发明对溶液III和溶液IV的配置没有特别顺序限制。
本发明还提供一种组合物，其由上述制备方法制备得到。
本发明提供一种上述药物组合物在制备用于治疗核性白内障药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和辅料，所述辅料包括“增溶剂和/或助悬剂”和溶剂；
所述物质A为式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐；
所述增溶剂为HCl、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇200(PEG200)、甘油、泊洛沙姆188、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯蓖麻油和吐温80中的一种或多种；
所述助悬剂为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)、纤维醋法酯(CAP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)中的一种或多种；
当所述增溶剂中包括羟丙基-β-环糊精时，所述增溶剂中还包括吐温80；
本发明中，所述药物组合物中，所述物质A的质量百分比为优选0.2～0.4％，例如0.2％或0.4％。
本发明中，所述HCl一般以HCl溶液的形式使用。所述HCl溶液的浓度可为0.05mol/L。
当所述增溶剂包含HCl溶液时，所述物质A的质量mg和所述HCl溶液的体积mL之比可为30.38:1.971。
本发明中，对所述聚乙二醇400无特殊要求，本领域常规市售产品即可。
当所述增溶剂包含聚乙二醇400时，所述物质A的质量mg和所述聚乙二醇400的体积mL之比可为30.38:(0.4-0.5)，例如30.38:0.4或30.38:0.5。
当所述增溶剂包含聚乙二醇400时，所述物质A的和所述聚乙二醇400的质量之比可为1:45。
本发明中，当所述增溶剂包含甘油时，所述物质A的质量mg和所述甘油的体积mL之比可为30.38:0.08。
本发明中，当所述增溶剂包含泊洛沙姆188时，所述物质A和所述泊洛沙姆188的质量之比可为30.38:(1.9-2.0)，例如30.38:1.9或30.38:2.0。
本发明中，当所述增溶剂包含羟丙基-β-环糊精时，所述物质A和所述羟丙基-β-环糊精的质量之比可为1:(47.5-50)，例如1:47.5或1:50。
本发明中，当所述增溶剂包含聚乙烯吡咯烷酮时，所述物质A和所述聚乙烯吡咯烷酮的质量之比可为2:(5～10)，例如2:5或1:5。
本发明中，所述聚氧乙烯蓖麻油一般以聚氧乙烯蓖麻油溶液的形式使用。所述聚氧乙烯蓖麻油溶液的质量浓度可为10％。
当所述增溶剂包含聚氧乙烯蓖麻油溶液时，所述物质A的质量mg和所述聚氧乙烯蓖麻油溶液的体积mL之比可为30.38:0.8。
本发明中，所述吐温80可以吐温80溶液的形式使用，也可直接以吐温80原液(未经稀释)的形式使用。所述吐温80溶液的质量浓度可为10％。所述吐温80溶液中的溶剂可为水。
当所述增溶剂包含吐温80原液时，所述物质A的质量mg和所述吐温80的体积mL之比可为30.38:(0.04-0.3)，例如30.38:0.04或10:0.1。
当所述增溶剂包含吐温80原液时，所述物质A和所述吐温80的质量之比可为2:(5～10)，例如2:5或1:5。
当所述增溶剂包含吐温80溶液时，所述物质A的质量mg和所述吐温80溶液的体积mL之比可为30.38:0.8。
本发明中，当所述助悬剂中包括羧甲基纤维素钠时，所述物质A和所述羧甲基纤维素钠的质量之比可为1:5。
本发明中，优选地，所述增溶剂为甘油、羟丙基-β-环糊精、吐温80和聚乙二醇200。
其中，优选地，所述的药物的组合物为：5mM式(Ⅰ)化合物，01％1N HCl，3％甘油，20％peg200，3％乙醇，10％质量百分比为10％的吐温80，20％，50％HP-β-CD，43％pH 6.5硼酸缓冲液，百分比是指质量百分比。
本发明中，优选地，所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精、吐温80和聚乙烯吡咯烷酮。
本发明中，所述药物组合物中，还可包括pH调节剂和/或渗透压调节剂。
其中，所述pH调节剂可为本领域常规的pH调节剂，例如HCl溶液、Tris-HCl溶液、柠檬酸缓冲液和NaOH溶液中的一种或多种，再例如NaOH溶液。所述NaOH溶液的浓度可为5mol/L。每10mL体系中，所述NaOH溶液的用量可为11.8μL。
其中，所述pH调节剂可调节至所述组合物的pH为6.9。
其中，所述渗透压调节剂可为本领域常规的渗透压调节剂，例如磷酸盐缓冲液(PBS)、透明质酸钠、乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)和氨基酸类pH调节剂中的一种或多种，再例如透明质酸钠、乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)或乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)。
当所述渗透压调节剂中包括磷酸盐缓冲液时，所述物质A的质量mg和所述磷酸盐缓冲液的体积mL之比可为30.38:1。
所述透明质酸钠一般以透明质酸钠溶液的形式存在。所述透明质酸钠溶液的质量浓度可为0.1％。
当所述渗透压调节剂中包括透明质酸钠溶液时，所述物质A的质量mg和所述透明质酸钠溶液的体积mL之比可为30.38:(1.529-9.529)，例如30.38:1.529、30.38:4、30.38:7.570、30.38:7.818或30.38:9.529。
当所述渗透压调节剂中包括EDTA-K2时，所述物质A和所述EDTA-K2的质量之比可为30.38:1。
当所述渗透压调节剂中包括EDTA-Na2时，所述物质A和所述EDTA-Na2的质量之比可为30.38:1。
本发明中，所述药物组合物中，还可包括表面活性剂、增稠剂、保湿剂、粘合剂、分散剂和润滑剂中的一种或几种的组合。
本发明中，所述药物组合物中，所述溶剂可为水，例如注射用水。
在本发明的一些优选实施方案中，所述药物组合物为：
(1)式(Ⅰ)化合物30.38mg，0.05mol/L HCl溶液1.971mL，EDTA-Na2 1mg，10％吐温80水溶液0.808mL，5N NaOH水溶液：11.8μL，水6.421mL；
(2)式(Ⅰ)化合物30.38mg，PEG400 0.500mL，EDTA-Na2 1mg，PBS 1mL，泊洛沙姆1882.009g，水7.459mL；
(3)式(Ⅰ)化合物30.38mg，0.05mol/L HCl水溶液0.500mL，10％吐温80水溶液0.800mL，10％聚氧乙烯蓖麻油溶液0.800mL，甘油0.080mL，0.1％透明质酸钠溶液7.818mL；
(4)式(Ⅰ)化合物30.38mg，0.500mL PEG400，1.900g泊洛沙姆188，0.1％透明质酸钠溶液：7.570mL；
(5)式(Ⅰ)化合物30.38mg，0.400mL PEG400，0.040mL吐温80，1mg EDTA-K2，0.1％透明质酸钠溶液9.529mL；
(6)式(Ⅰ)化合物10mg，HP-β-CD 500mg，0.100mL吐温80，50mg PVP，水9.340mL；
(7)式(Ⅰ)化合物10mg，羧甲基纤维素钠50mg，50mg吐温80，水9.99mL；
或(8)式(Ⅰ)化合物10mg，0.45g PEG400，0.025g吐温80，PVP 0.025g，HP-β-CD0.475g，水8.515mL。
在本发明的一些优选实施方案中，所述药物组合物为：式(Ⅰ)化合物5mM，20％乙醇，20％吐温80，78％橄榄油。
本发明的一些方案中，所述药物组合物可以是用于治疗眼科疾病的药物组合物。
本发明的一些方案中，所述药物组合物可以是用于治疗白内障的眼用制剂。
其中，所述眼用制剂可以是滴眼液。所述滴眼液可为混悬型滴眼液。
本发明的一些方案中，所述滴眼液的规格可为10mL。
本发明还提供了一种所述药物组合物的制备方法，其包括下述步骤：将所述物质A分散于溶液中得溶液A，即可；
其中，所述溶液为所述增溶剂和所述助悬剂所形成的混合溶液；
当所述药物组合物中还包括pH调节剂和/或渗透压调节剂时，所述pH调节剂、所述渗透压调节剂和所述溶液混合，也可和所述溶液A混合。
其中，所述分散的方式可为本领域常规的方式，例如60℃搅拌10-20分钟(例如10min、15min或20min)、水浴超声10分钟。所述搅拌之前，还可按照本领域常规操作进行涡旋。所述涡旋的时间可为2min。
其中，所述分散的方式还可为Covaris超声破碎仪进行超声20分钟。
本发明提供了一种所述药物组合物在制备治疗眼科疾病的药物中的应用。
其中，所述眼科疾病可为核性白内障、后囊下性白内障、皮质性白内障和Y字缝混浊性白内障。所述核性白内障可为老年核性白内障、自发核性白内障或老年自发核性白内障。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括下述原辅料组分：式(Ⅰ)化合物30.38mg，HPMC E5 0.12g，泊洛沙姆P407 2.05g，泊洛沙姆P188 0.16g，水7.67mL。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的碱制备得到的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：
PEG400：聚乙二醇400；PVP：聚乙烯吡咯烷酮；HP-β-CD：羟丙基β环糊精。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的组合物的制备方法能够改善主要成分的溶解性、稳定性和均一性。此外，还能够进一步提高有效物质的含量。
(2)本发明的药物组合物中添加了极低浓度的苯扎氯铵，相对于添加其他常用的杀菌剂，可以使得所述的药物组合物在长达12个月的时间保持无菌生长。
附图说明
图1：实施例2、实施例6、实施例8的滴眼液连续给药2个月，核性白内障食蟹猴的裂隙灯照相比较；其中A列为空白对照组；B列为实施例2组；C列为实施例6组；D列为实施例8组；a为给药前；b为给药1个月；c为给药2个月；
图2：实施例2、实施例6、实施例8的滴眼液连续给药2个月，核性白内障食蟹猴的Pentacam眼前段图像比较；其中A列为空白对照组；B列为实施例2组；C列为实施例6组；D列为实施例8组；a为给药前；b为给药1个月；c为给药2个月；
图3：实施例6组合物滴眼液连续给药2个月，食蟹猴不同类型白内障的裂隙灯照相比较；其中，A列为核性组；B列为后囊下性组；C列为皮质性组；D列为Y字缝混浊性组；a为给药前；b为给药1个月；c为给药2个月；d为给药8个月；e为停药6个月。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
组合物：10g式I化合物、118g羟丙甲纤维素、2057g泊洛沙姆407、163g泊洛沙姆188、0.52g苯扎氯铵和10L注射用水。
组合物制备方法：
1)先用1.5L煮沸注射水将羟丙甲纤维素溶解，然后加入0.5L的冷注射水，搅拌使完全溶解，得溶液Ⅰ，该步骤所用注射水的量为第一份注射水的用量。
2)边搅拌边分别加入上述各处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188至溶液Ⅰ中，加入第二份冷注射用水6L，冰浴，溶胀过夜，使泊洛沙姆407和泊洛沙姆188完全溶解，用121℃高压蒸汽灭菌，降温至4℃～8℃，得溶液Ⅱ。
3)将经辐照灭菌后的式I化合物加入溶液Ⅱ中，用高剪切乳化机以10000r/min的速度，2～8℃(冰浴)，分散15min，分散均匀，得溶液Ⅲ。
4)称取处方量的苯扎氯铵，加入1L注射用水，搅拌溶解，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，得溶液Ⅳ。
5)将溶液Ⅲ、Ⅳ混合，加入1L冷无菌注射用水，得到上述组合物(滴眼液制剂)。
检验及分装：
检测式I化合物含量、pH值，式I化合物含量在95％～105％范围内，pH值在6.5～7.5之间即合格。合格后用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶在无菌环境中分装，每瓶5ml药液。
实施例2
组合物：10g式I化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例3
组合物：10g式I化合物、112g羟丙甲纤维素、2051g泊洛沙姆407、168g泊洛沙姆188、0.57g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例4
组合物：20g式I化合物、110g羟丙甲纤维素、2058g泊洛沙姆407、167g泊洛沙姆188、0.51g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例5
组合物：20g式I化合物、116g羟丙甲纤维素、2051g泊洛沙姆407、170g泊洛沙姆188、0.6g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例6
组合物：20g式I化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例7
的组合物：40g式I化合物、119g羟丙甲纤维素、2055g泊洛沙姆407、166g泊洛沙姆188、0.58g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例8
组合物：40g式I化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例9
组合物：40g式I化合物、112g羟丙甲纤维素、2060g泊洛沙姆407、161g泊洛沙姆188、0.52g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例10
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，步骤3)式I所示化合物加入溶液Ⅱ中分散的时间为20min。
实施例11
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，步骤5)中溶液Ⅲ和溶液Ⅳ的混合时间为10min。
实施例12
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，步骤5)中溶液Ⅲ和溶液Ⅳ的混合时间为15min。
实施例13
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，步骤5)中溶液Ⅲ和溶液Ⅳ的混合时间为20min。
实施例14
组合物：27g式I化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
制备方法、检验及分装同实施例1。
实施例15
组合物：29g式I-B化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
检验及分装：
检测式I-B化合物含量、pH值，式I-B化合物含量在95％～105％范围内，pH值在6.5～7.5之间即合格。合格后用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶在无菌环境中分装，每瓶5ml药液。
实施例16
组合物：26g式I-C化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
检验及分装：
检测式I-C化合物含量、pH值，式I-C化合物含量在95％～105％范围内，pH值在6.5～7.5之间即合格。合格后用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶在无菌环境中分装，每瓶5ml药液。
实施例17
组合物：26g式I-D化合物、120g羟丙甲纤维素、2050g泊洛沙姆407、160g泊洛沙姆188、0.5g苯扎氯铵和10L注射用水。
检验及分装：
检测式I-D化合物含量、pH值，式I-D化合物含量在95％～105％范围内，pH值在6.5～7.5之间即合格。合格后用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶在无菌环境中分装，每瓶5ml药液。
对比例1
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，步骤3)中式I所示化合物加入溶液Ⅱ中分散的时间为5min。
对比例2
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，步骤3)中式I所示化合物加入溶液Ⅱ中分散的时间为10min。
实施例14
组合物与实施例6相同。
制备方法、检验及分装同实施例1，不同之处在于，步骤5)中溶液Ⅲ和溶液Ⅳ的混合时间为5min。
性能评价
1组合物长期稳定性评价
考察实施例2、实施例6和实施例8的组合物的长期稳定性性能，所有进行长期留样稳定性考察的样品均按市售包装，在温度6℃±2℃的条件下放置，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。稳定性考察项目：性状、粒度、粒度分布、黏度、pH值、可见异物、有关物质、抑菌剂含量、无菌检查、含量测定，检测结果如表1-表3。
检测指标：性状应为类白色黏稠液体；pH值应为6.0～8.0；粒度应大于50μm的粒子不超过2个，不得检出大于90μm的粒子；总杂质不得大于对照溶液主成分峰面积(8.0％)；含式I化合物应为标示量的90.0％～110.0％；应无菌生长；粘度应为7000～10000mPa·s。
表1实施例2组合物长期稳定性试验结果
备注：“/”代表未检测。
表2实施例6组合物长期稳定性试验结果
备注：“/”代表未检测。
表3实施例8组合物长期稳定性试验结果
备注：“/”代表未检测。
结果分析：由表1-表3的结果可知，本发明组合物的稳定性结果良好，长期保存12个月，各项指标均符合标准。
2不同工艺条件对组合物性能的影响
2.1乳化分散时间对组合物均一性的影响
分别检测实施例6、实施例10，对比例1～2所述组合物的粒径，以考察不同组合物的均一性，粒度要求为大于50μm的粒子不超过2个，不得检出大于90μm的粒子。检测结果见表4。
表4乳化分散时间对组合物均一性的影响
结果分析：由表4可知，对比例1～2中粒径不达标，90μm以上的颗粒物质存在较多；实施例6和实施例10中粒径合格，说明乳化分散的时间对粒径的影响较大，乳化分散的时间过短，不利于药剂的均一性。
2.2混合时间对有效物质含量的影响
分别考察不同搅拌时间对实施例11～14所述组合物的有效成分含量的影响，其中，含式I化合物含量应为标示量的90.0％～110.0％。检测结果见表5。
表5药液搅拌时间对有效物质含量的影响
结果分析：由表5可知，药液搅拌时间在10～20min时，有效成分的含量达到可接受范围；搅拌时间在15～20min时药液的含量没有明显变化，说明搅拌时间在15min时已经混合均匀，大生产时将搅拌时间控制在15min以上更加合适。下列体实验中的不同类型白内障猴均从正常饲养的老年猴中进行筛选得出，分别为核性白内障、后囊下性白内障、皮质性白内障组和Y字缝混浊性白内障四种类型。
3.组合物治疗老年自发性核性白内障的治疗效果评价
实验方法
选取老年自发核性白内障的雌性食蟹猴12只，随机分为4组，每组3只，包括：空白，连续给药2个月。在给药前、给药1个月和给药2个月时进对照组，给予空白溶媒滴眼液；三个给药组，分别给予实施例2、实施例6、实施例8的组合物滴眼液，各组均为双眼给药，每天4次，每眼每次约100μL行裂隙灯检查和Pentacam眼前段检测，考察晶状体浑浊程度的改善情况。晶状体的浑浊程度参照LOCSⅢ标准裂隙灯图片对试验动物的晶状体核浑浊程度进行评分，评分明显降低，表明晶状体的浑浊度改善。
实验结果
裂隙灯检查结果：采用数码裂隙灯(瑞士HAAG-STREIT公司BX900型)采集晶状体数码照片后(如图1所示)。试验结果显示(表6所示)：空白对照组动物给予空白溶媒滴眼液2个月后晶状体核浑浊程度评分增大且有统计学意义(p<0.05)；给以实施例2、实施例6和实施例8的组合物滴眼液的三个给药组均可以降低晶状体核浑浊程度评分且差异具有统计学意义(p<0.05或p<0.01)，其中实施例6和实施例8的组合物滴眼液的作用较实施例1的组合物滴眼液的作用更明显，且实施例8的组合物疗效更优。
表6实施例2、6、8组合物滴眼液对老年自发核性白内障食蟹猴的晶状体浑浊度评分的影响(眼数n＝6)
| 组别 | 给药前 | 给药1个月 | 给药2个月 |
| 空白对照组 | 2.37±0.11 | 2.42±0.13 | 2.43±0.12▲ |
| 实施例2组 | 2.34±0.19 | 2.23±0.23▲ | 2.22±0.21#▲ |
| 实施例6组 | 2.38±0.14 | 2.20±0.14# | 2.13±0.10##▲ |
| 实施例8组 | 2.43±0.34 | 2.18±0.30▲ | 2.08±0.22##▲▲ |
注：与空白对照组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01
Pentacam眼前段检测结果：采用德国OCULUS公司的Pentacam眼前节分析仪对老年自发核性白内障食蟹晶状体平均密度、最大密度2个参数进行测定，进而对各个试验组的晶状体混浊程度进行分析，此2个参数均与晶状体混浊程度正相关。由表7和8的结果可知，空白对照组的平均密度在给药后2个月时(P<0.05)以及最大密度在给药后1个月(P<0.01)和2个月时(P<0.01)均显著增加；实施例2组合物滴眼液给药后2个月时的平均密度和最大密度明显降低(P<0.05)；实施例6和实施例8组合物滴眼液给药1个月时的平均密度和最大密度明显降低(P<0.05)，实施例6和实施例8组合物滴眼液给药2个月时的平均密度和最大密度与各自给药前相比降低的更加明显(P<0.01)。图2为老年自发性核性白内障食蟹猴的Pentacam眼前段图像比较，由图2可知，给予实施例2、实施例6和实施例8的组合物滴眼液的食蟹猴的晶状体浑浊度明显减轻，且实施例8的组合物减轻作用更强，同表7和表8反应的结果一致。
表7实施例2、实施例6和实施例8组合物滴眼液对食蟹猴老年自发核性白内障的晶状体平均密度(％)的影响(眼数n＝6)
| 组别 | 给药前 | 给药1个月 | 给药2个月 |
| 空白对照组 | 9.48±0.71 | 9.56±0.54 | 9.74±0.74▲ |
| 实施例2组 | 9.72±0.60 | 9.64±0.71 | 9.39±0.78▲ |
| 实施例6组 | 9.69±0.91 | 9.30±0.65▲ | 8.59±0.89#▲▲ |
| 实施例8组 | 9.64±0.67 | 9.19±0.87▲ | 8.45±0.80#▲▲ |
注：与空白对照组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01
表8实施例2、实施例6和实施例8组合物滴眼液对食蟹猴老年自发核性白内障的晶状体最大密度的影响(眼数n＝6)
| 组别 | 给药前 | 给药1个月 | 给药2个月 |
| 空白对照组 | 28.89±4.12 | 29.51±4.17▲ | 30.31±3.64▲ |
| 实施例2组 | 29.25±2.76 | 27.76±2.60 | 27.55±2.34▲ |
| 实施例6组 | 33.16±11.04 | 28.07±7.60▲ | 23.54±5.29#▲ |
| 实施例8组 | 33.39±7.77 | 27.81±5.78▲▲ | 22.81±4.02#▲▲ |
注：与空白对照组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01
综上所述，实施例2、实施例6和实施例8的组合物滴眼液对食蟹猴老年自发核性白内障均具有治疗作用，其中实施例8的组合物治疗效果最好，其次是实施例6的组合物，实施例6和实施例8的组合物滴眼液较实施例2的组合物滴眼液的治疗作用更明显。
4、组合物对食蟹猴不同类型白内障的治疗效果评价
试验方法
选取具有白内障的雌性食蟹猴12只，根据白内障的类型分为4组，每组3只，包括：核性白内障组、后囊下性白内障组、皮质性白内障组和Y字缝混浊性白内障组；各组均给予实施例6组合物滴眼液，双眼给药，每天4次，每眼每次约100μL。连续给药2个月。在给药前、给药1个月和给药2个月时进行裂隙灯检查和Pentacam眼前段检测。核性白内障组延长给药到8个月并观察停药6个月后的变化。
实验结果
裂隙灯检查结果：采用数码裂隙灯(瑞士HAAG-STREIT公司BX900型)采集晶状体数码照片后(图3所示)，参照LOCSⅢ标准裂隙灯图片对试验动物的晶状体核浑浊程度进行评分，试验结果见表9。
由表9可知，与自身给药前相比，核性组给药1个月、2个月后晶状体核浑浊程度评分都明显降低(p<0.01)；后囊下性组在给药1个月时、Y字缝混浊性组在给药1个月和2个月时评分都明显降低(p<0.05)；皮质性组给药后的评分变化无统计学意义。
与核性组相比，后囊下性组在给药1个月时(p<0.05)和2个月时(p<0.01)晶状体核浑浊程度评分较高；Y字缝混浊性组在2个月时晶状体核浑浊程度评分较高(p<0.05)；皮质性组给药后的评分与核性组的差异无统计学意义。
核性组给药8个月后晶状体核浑浊程度评分与给药前相比显著降低(p<0.01)，之后停药6个月晶状体核浑浊程度评分与给药前相比同样显著降低(p<0.01)且与停药前(即给药8个月时)相比差异无统计学意义(p>0.05)。
表9食蟹猴不同类型白内障的晶状体浑浊度评分比较
| 组别 | 给药前 | 给药1个月 | 给药2个月 | 给药8个月 | 停药6个月 |
| 核性组 | 2.37±0.19 | 2.20±0.16▲ | 2.07±0.12▲ | 1.93±0.10▲ | 1.95±0.08▲ |
| 皮质性组 | 2.39±0.22 | 2.39±0.27 | 2.34±0.30 | - | - |
| 后囊下性组 | 2.38±0.14 | 2.40±0.14# | 2.49±0.12## | - | - |
| Y字缝混浊性组 | 2.51±0.41 | 2.63±0.50▲ | 2.63±0.50#▲ | - | - |
注：与核性组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01；
“-”表示没有做过相关检测。
Pentacam眼前段检测结果：采用德国OCULUS公司的Pentacam眼前节分析仪对核性白内障食蟹晶状体平均密度、最大密度2个参数进行测定，进而对各个试验组的晶状体混浊程度进行分析，此2个参数均与晶状体混浊程度正相关。试验结果见表10-和11。
实验结果表明，与自身给药前相比，核性组给药1个月(p<0.05)、2个月(p<0.01)后晶状体平均密度和最大密度都明显降低；后囊下性组、Y字缝混浊性组、皮质性组给药后的平均密度和最大密度变化均无统计学意义。
与核性组相比，后囊下性组在给药2个月时(p<0.05)平均密度较大；皮质性组给药后2个月时(p<0.01)的最大密度较大；后囊下性组在给药1个月(p<0.05)和给药2个月时(p<0.01)最大密度较大；Y字缝混浊性组在给药1个月和2个月时最大密度均较高(p<0.01)。
核性组给药8个月后晶状体平均密度和最大密度与给药前相比均显著降低(p<0.01)，之后停药6个月的平均密度和最大密度与给药前相比同样显著降低(p<0.01)且与停药前(即给药8个月时)相比差异无统计学意义(p>0.05)。
表10食蟹猴不同类型白内障的晶状体平均密度的影响(眼数n＝6)
| 组别 | 给药前 | 给药1个月 | 给药2个月 | 给药8个月 | 停药6个月 |
| 核性组 | 9.62±0.72 | 9.03±1.06 | 8.64±0.85▲▲ | 8.46±0.82▲ | 8.42±0.81▲ |
| 皮质性组 | 9.92±0.70 | 9.92±0.40 | 9.41±0.22 | - | - |
| 后囊下性组 | 9.98±0.24 | 10.06±0.76 | 9.93±1.08# | - | - |
| Y字缝混浊组 | 9.76±1.00 | 9.69±1.20 | 9.54±1.11 | - | - |
注：与空白对照组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01；
“-”表示没有做过相关检测。
表11食蟹猴不同类型白内障的晶状体最大密度的影响(眼数n＝6)
注：与空白对照组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与自身给药前相比：▲表示P<0.05，▲▲表示P<0.01；
“-”表示没有做过相关检测。
综上所述，实施例6的组合物滴眼液连续给药2个月，对食蟹猴的白内障中的核性白内障的治疗效果较好于其他类型的白内障。连续给药8个月核性白内障的治疗效果更加明显，停药6个月后与停药前相比白内障指标无明显变化。
由上述实施例和性能评估的结果可知，本发明提供的式I所示化合物制备的治疗白内障中的核性白内障的药物具有良好的治疗效果且安全无后遗症。
Claims (22)
1.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物包括以下质量份的原辅料：10～40份物质A、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188和10000份水；所述物质A具有如式(I)所示的结构，或为式(I)所示结构化合物的药学上可接受的盐；
所述药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在2～8℃条件下，将所述物质A和溶液Ⅱ’混合，经剪切乳化分散15～30min，得溶液Ⅲ’，即可；其中：
所述溶液Ⅱ’由所述羟丙甲纤维素、所述泊洛沙姆407、所述泊洛沙姆188和所述水组成；
2.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物中包括20～40份物质A，优选20份物质A或40份物质A；
和/或，所述药物组合物包括112～120份羟丙甲纤维素，优选包括112份羟丙甲纤维素、116份羟丙甲纤维素、118份羟丙甲纤维素、119份羟丙甲纤维素或120份羟丙甲纤维素；
和/或，所述药物组合物包括2051～2060份泊洛沙姆407，优选包括2051份泊洛沙姆407、2055份泊洛沙姆407、2057份泊洛沙姆407、2058份泊洛沙姆407或2060份泊洛沙姆407；
和/或，所述药物组合物包括161～170份泊洛沙姆188，优选包括161份泊洛沙姆188、163份泊洛沙姆188、166份泊洛沙姆188、167份泊洛沙姆188、168份泊洛沙姆188或170份泊洛沙姆188；
和/或，以质量份数计，所述药物组合物还包括0.5～0.6份苯扎氯铵，优选包括0.5份苯扎氯铵、0.51份苯扎氯铵、0.52份苯扎氯铵、0.57份苯扎氯铵、0.58份苯扎氯铵或0.6份苯扎氯铵；当所述组合物中还包括苯扎氯铵时，所述组合物的制备方法包括如下步骤：将含所述苯扎氯铵的溶液经过滤除菌得溶液Ⅳ’；将所述溶液Ⅲ’和所述溶液Ⅳ’混合，即可；其中，所述溶液Ⅲ’和所述溶液Ⅳ’混合的时间为5～20min，优选为10～20min，进一步优选10min、15min或20min；在所述物质A和溶液Ⅱ’混合之前，所述溶液Ⅱ’经高压蒸汽灭菌；
和/或，所述水为注射用水；
和/或，所述剪切乳化分散时的温度为4～8℃，优选为4℃；
和/或，所述剪切乳化分散时转速为5000～15000r/min，优选为10000r/min。
3.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将所述羟丙甲纤维素和第一份水混合，得溶液Ⅰ；
(2)在2～8℃条件下，将所述泊洛沙姆407、所述泊洛沙姆188、所述溶液Ⅰ和第二份水混合，得溶液Ⅱ；
(3)在2～8℃条件下，将所述物质A和所述溶液Ⅱ混合，经剪切乳化分散15～30min，优选15min，得溶液Ⅲ；
(4)将所述溶液Ⅲ和余量的水混合，即可；
当所述组合物中还包括苯扎氯铵时，将苯扎氯铵和第三份水混合，得到溶液Ⅳ；将所述溶液Ⅲ、所述溶液Ⅳ和余量的水混合，即可；
所述第一份水为所述水总质量的10％～20％；所述第二份水为所述水总质量的60％～70％；当所述组合物中还包括苯扎氯铵时，所述第三份水为所述水总质量的5％～10％。
4.如权利要求3中所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将所述羟丙甲纤维素加入到所述第一份水中；优选地，将所述羟丙甲纤维素加入到煮沸的第一份水溶解；进一步优选地，所述第一份水分为两部分，第一部分占所述第一份水总质量的2/3，煮沸后加入所述羟丙甲纤维素，第二部分在所述羟丙甲纤维素溶解后再加入；
和/或，步骤(1)中，所述混合的方式为搅拌混合；
和/或，步骤(2)中，将所述泊洛沙姆407、所述泊洛沙姆188加入到所述溶液Ⅰ中，溶解后，再加入所述第二份水；
和/或，步骤(2)中，所述溶液Ⅱ经灭菌处理；所述灭菌处理为经121℃高压蒸汽灭菌；
和/或，步骤(3)中，在2～8℃条件下，将所述物质A加入到所述溶液Ⅱ中，进行分散，得所述溶液Ⅲ；
和/或，步骤(3)中，在所述物质A和所述溶液Ⅱ混合前，所述物质A经辐照灭菌；所述辐照灭菌的条件优选为9KGy～15KGy；
和/或，当所述组合物中还包括苯扎氯铵时，将所述苯扎氯铵加入到所述第三份水混合，得到溶液Ⅳ；
和/或，所述溶液Ⅳ经微孔滤膜过滤除菌，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm；
和/或，所述溶液Ⅲ、所述溶液Ⅳ的混合方式均为搅拌混合；
和/或，所述溶液Ⅲ、所述溶液Ⅳ的混合时间各自独立地为5～20min，优选为10～20min，进一步优选10min、15min或20min；
和/或，所述第一份水为所述水总质量的20％；
和/或，所述第二份水为所述水总质量的60％；
和/或，所述第三份水为所述水总质量的5％或10％。
5.一种采用如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物的制备方法制得的药物组合物在制备治疗眼科疾病的药物中的应用；其中：
所述眼科疾病为核性白内障、后囊下性白内障、皮质性白内障或Y字缝混浊性白内障，所述核性白内障为老年核性白内障、自发核性白内障或老年自发核性白内障；
所述药物组合物为眼用制剂，所述眼用制剂为滴眼液，所述滴眼液为混悬型滴眼液。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括以下质量份的原辅料：10～40份甾体化合物、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188、0.5～0.6份苯扎氯铵和10000份水，其中，所述甾体化合物具有式II所示结构：
其中，
R为任选被0个、1个、2个或3个R'取代基取代的如下任意一种基团：
其中，各R'取代基分别独立地选自F-、Cl-、Br-、I-、NH2-、NO2-、OH-、CH3-、C2H5-、(CH3)2CH-、CF3-、CH2OH-、CN-、CH3C(＝O)O-、NH2C(＝NH)NH-。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，R为如下任意一种基团：
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述式II所示结构的化合物具有以下之一结构：
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自包括以下质量份的原辅料的组合：
组合1：10～40份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合2：10份所述甾体化合物、118份羟丙甲纤维素、2057份泊洛沙姆407、163份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份水；
组合3：10份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合4：10份所述甾体化合物、112份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、168份泊洛沙姆188、0.57份苯扎氯铵和10000份水；
组合5：20份所述甾体化合物、110份羟丙甲纤维素、2058份泊洛沙姆407、167份泊洛沙姆188、0.51份苯扎氯铵和10000份水；
组合6：20份所述甾体化合物、116份羟丙甲纤维素、2051份泊洛沙姆407、170份泊洛沙姆188、0.6份苯扎氯铵和10000份水；
组合7：20份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合8：40份所述甾体化合物、119份羟丙甲纤维素、2055份泊洛沙姆407、166份泊洛沙姆188、0.58份苯扎氯铵和10000份水；
组合9：40份所述甾体化合物、120份羟丙甲纤维素、2050份泊洛沙姆407、160份泊洛沙姆188、0.5份苯扎氯铵和10000份水；
组合10：40份所述甾体化合物、112份羟丙甲纤维素、2060份泊洛沙姆407、161份泊洛沙姆188、0.52份苯扎氯铵和10000份水。
10.根据权利要求6～9任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治疗核性白内障。
11.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物包括以下质量份的原辅料：10～40份甾体化合物、110～120份羟丙甲纤维素、2050～2060份泊洛沙姆407、160～170份泊洛沙姆188、0.5～0.6份苯扎氯铵和10000份水，其中，所述甾体化合物如权利要求6～8中的任一项所述；并且，所述药物组合物按照以下方法制得：将所述甾体化合物加入含有羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的水溶液中分散。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
用第一份水将羟丙甲纤维素溶解，得到溶液Ⅰ；
将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入溶液Ⅰ中溶解，加入第二份水，冰浴，溶胀过夜，灭菌，得溶液Ⅱ；
将甾体化合物加入溶液Ⅱ中分散，得溶液Ⅲ；
将溶液Ⅲ和溶液Ⅳ混合，加入余量的水，得到上述组合物；
所述溶液IV由苯扎氯铵和第三份水组成；
所述第一份水为用水总质量的10％～20％；所述第二份水为用水总质量的60％～70％；所述第三份水为用水总质量的5％～10％。
13.权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述分散的条件为：转速5000～15000r/min，时间10～30min，温度2～8℃。
14.一种药物组合物，其由权利要求11～13任意一项所述制备方法制备得到。
15.一种如权利要求6～10或14中任一项所述药物组合物在制备用于治疗核性白内障药物中的应用。
16.一种药物的组合物在制备治疗眼科疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物的组合物包含物质A和辅料，所述辅料包括“增溶剂和/或助悬剂”和溶剂；
所述眼科疾病为核性白内障、后囊下性白内障、皮质性白内障或Y字缝混浊性白内障，所述核性白内障为老年核性白内障、自发核性白内障或老年自发核性白内障；
所述物质A具有如式(I)所示的结构，或为式(I)所示结构化合物的药学上可接受的盐；
所述增溶剂为HCl、聚乙二醇400、聚乙二醇200、甘油、泊洛沙姆188、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油和吐温80中的一种或多种；
所述助悬剂为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、纤维醋法酯和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；
当所述增溶剂中包括羟丙基-β-环糊精时，所述增溶剂中还包括吐温80；
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中，所述物质A的质量百分比为0.2～0.4％，优选0.2％或0.4％；
和/或，所述HCl以HCl溶液的形式应用；当所述增溶剂包含HCl溶液时，所述物质A的质量mg和所述HCl溶液的体积mL之比为30.38:1.971；
和/或，当所述增溶剂包含聚乙二醇400时，所述物质A的质量mg和所述聚乙二醇400的体积mL之比为30.38:(0.4-0.5)，优选30.38:0.4或30.38:0.5；
和/或，当所述增溶剂包含聚乙二醇400时，所述物质A和所述聚乙二醇400的质量之比为1:45；
和/或，当所述增溶剂包含甘油时，所述物质A的质量mg和所述甘油的体积mL之比为30.38:0.08；
和/或，当所述增溶剂包含泊洛沙姆188时，所述物质A和所述泊洛沙姆188的质量之比为30.38:(1.9-2.0)，优选30.38:1.9或30.38:2.0；
和/或，当所述增溶剂包含羟丙基-β-环糊精时，所述物质A和所述羟丙基-β-环糊精的质量之比为1:(47.5-50)，优选1:47.5或1:50；
和/或，当所述增溶剂包含聚乙烯吡咯烷酮时，所述物质A和所述聚乙烯吡咯烷酮的质量之比为2:(5-10)，优选2:5或1:5；
和/或，所述聚氧乙烯蓖麻油以聚氧乙烯蓖麻油溶液的形式应用；所述聚氧乙烯蓖麻油溶液的质量浓度为10％；当所述增溶剂包含聚氧乙烯蓖麻油溶液时，所述物质A的质量mg和所述聚氧乙烯蓖麻油溶液的体积mL之比为30.38:0.8；
和/或，所述吐温80以吐温80溶液的形式或吐温80的原液的形式应用；当所述增溶剂包含吐温80原液时，所述物质A的质量mg和所述吐温80的体积mL之比为30.38:(0.04-0.3)，优选30.38:0.04或10:0.1；当所述增溶剂包含吐温80原液时，所述物质A和所述吐温80的质量之比为2:(5～10)，优选2:5或1:5；当所述增溶剂包含吐温80溶液时，所述物质A的质量mg和所述吐温80溶液的体积mL之比为30.38:0.8；
和/或，当所述助悬剂中包括羧甲基纤维素钠时，所述物质A和所述羧甲基纤维素钠的质量之比为1:5。
18.如权利要求16或17所述的应用，其特征在于，所述增溶剂为甘油、羟丙基-β-环糊精、吐温80和聚乙二醇200；
和/或，所述药物组合物中，还包括pH调节剂和/或渗透压调节剂。
19.如权利要求18所述的应用，其特征在于，其中，所述pH调节剂为HCl溶液、Tris-HCl溶液、柠檬酸缓冲液和NaOH溶液中的一种或多种，更优选NaOH溶液；所述NaOH溶液的浓度为5mol/L；
和/或，所述渗透压调节剂为磷酸盐缓冲液、透明质酸钠、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠和氨基酸类pH调节剂中的一种或多种，优选透明质酸钠、乙二胺四乙酸二钾或乙二胺四乙酸二钠。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，当所述渗透压调节剂中包括磷酸盐缓冲液时，所述物质A的质量mg和所述磷酸盐缓冲液的体积mL之比为30.38:1；
和/或，所述透明质酸钠以透明质酸钠溶液的形式应用；所述透明质酸钠溶液的质量浓度为0.1％；当所述渗透压调节剂中包括透明质酸钠溶液时，所述物质A的质量mg和所述透明质酸钠溶液的体积mL之比为30.38:(1.529-9.529)，优选30.38:1.529、30.38:4、30.38:7.570、30.38:7.818或30.38:9.529；
和/或，当所述渗透压调节剂中包括EDTA-K2时，所述物质A和所述EDTA-K2的质量之比为30.38:1；
和/或，当所述渗透压调节剂中包括EDTA-Na2时，所述物质A和所述EDTA-Na2的质量之比为30.38:1。
21.如权利要求16-20中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的制备方法包括下述步骤：将所述物质A分散于溶液中得溶液A，即可；
其中，所述溶液为所述增溶剂和/或所述助悬剂所形成的混合溶液；
当所述药物组合物中还包括pH调节剂和/或渗透压调节剂时，所述pH调节剂、所述渗透压调节剂和所述溶液混合，或和所述溶液A混合。
22.一种药物组合物在制备治疗眼科疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括下述原辅料组分：式(Ⅰ)化合物30.38mg，HPMC E5 0.12g，泊洛沙姆P407 2.05g，泊洛沙姆P188 0.16g，水7.67mL；
所述眼科疾病为核性白内障、后囊下性白内障、皮质性白内障或Y字缝混浊性白内障，所述核性白内障为老年核性白内障、自发核性白内障或老年自发核性白内障。
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