CN115120557B - 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法 - Google Patents

用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115120557B
CN115120557B CN202210807241.1A CN202210807241A CN115120557B CN 115120557 B CN115120557 B CN 115120557B CN 202210807241 A CN202210807241 A CN 202210807241A CN 115120557 B CN115120557 B CN 115120557B
Authority
CN
China
Prior art keywords
nanocrystals
fluticasone propionate
nanosuspension
glycerol
boric acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210807241.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115120557A (zh
Inventor
J-M·布科夫斯基
A·纳德卡尔尼
J·L·波伊尔
B·杜克斯罗瓦-查克罗恩
T·纳夫拉蒂尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nikos Eye Medicine
Original Assignee
Nikos Eye Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nikos Eye Medicine filed Critical Nikos Eye Medicine
Priority to CN202210807241.1A priority Critical patent/CN115120557B/zh
Publication of CN115120557A publication Critical patent/CN115120557A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115120557B publication Critical patent/CN115120557B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备丙酸氟替卡松A型的纳米晶体的无菌局部眼用水性纳米混悬液的改进方法。该无菌局部眼用纳米混悬液可用于治疗眼部炎性病症诸如眼睑炎、后眼睑炎、睑板腺功能不良和干眼，通过将所述纳米混悬液局部施用于眼睑、睫毛和睑缘来进行。

Description

用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松A型纳米晶体混悬液的 方法
本申请是中国专利申请202010707466.0的分案申请，原申请的申请日是2020年7月21日，名称是“用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松A型纳米晶体混悬液的方法”。
技术领域
本发明涉及制备包含在水性载体中的丙酸氟替卡松A型的纳米晶体的无菌局部眼用纳米混悬液的方法。该方法便利地适合于大规模生产的制备，并产生具有稳定的粒径分布的无菌均质水性纳米混悬液。
包含丙酸氟替卡松A型纳米晶体的无菌局部眼用水性纳米混悬液通过将该纳米混悬液(或纳米晶体混悬液)局部施用于眼睑(例如上下眼睑)、睫毛和睑缘而用于治疗眼部炎性疾病或眼部炎性病症。
背景技术
丙酸氟替卡松A型的纳米晶体为具有基本垂直于限定纳米板厚度的表面的[001]晶轴的纳米板(nanoplates)。通过WO 2013/16964中公开的抗溶剂超声结晶(sonocrystallization)方法，由商购丙酸氟替卡松多晶型物1制备丙酸氟替卡松A型纳米晶体。
WO 2013/169647公开了丙酸氟替卡松的形态(morphic)形式(A型)的纳米晶体的制备、它们的纯化、以及包含所述纳米晶体的水性混悬液的制备。
简言之，根据WO 2013/169647公开的连续超声流通式放大方法(实施例11和图38)，在超声处理下使用抗溶剂结晶，然后对纳米混悬液进行加温熟炼，制备了丙酸氟替卡松的纳米晶体；通过连续流动离心法纯化生成的纳米晶体，将纳米混悬液的载体离心分离出来，将沉淀重新分散在洗涤溶液中，再次离心分散液。将该洗涤操作重复几次以达到期望的纯化水平。然后将沉淀分散到最终制剂组合物中以获得所需剂量规格的终产品。然而，WO2013/169647没有报告与纳米混悬液的无菌测试相关的任何数据。
申请人已经发现，WO 2013/169647公开的连续超声流通方法能够制备大量的丙酸氟替卡松A型纳米晶体，但是不适合于大规模制备无菌眼用水性纳米混悬液，因为将纯化的纳米晶体(小丸)分散入最终的水性载体中(参见图38)无法生产出具有无菌性要求的终产品，所述无菌性要求必须满足眼部递送的药物制剂的要求。此外，发现在大规模制备纳米混悬液的过程中，在将纯化的纳米晶体与最终的水性载体混合的期间，纳米晶体倾向于形成难以解聚的聚集物，因此难以得到均匀的纳米混悬液。此外，即使当临时得到一些有效的解聚和均相的纳米混悬液，这些纳米混悬液也显示出一定的重新聚集并且不稳定的倾向。
正如众所周知的，由于纳米粒子具有的高表面能，其导致在纳米混悬液的制备和储存过程中会形成聚集物，因此它们具有很高的聚集倾向。
纳米粒子的聚集不仅是混悬液制造过程中的关键方面；聚集还会导致各种问题，例如给药剂量不一致和患者无依从性。特别是对于预期应用于眼睑、睫毛和睑缘的纳米混悬液，聚集可能会影响患者的耐受性和潜在的安全性。
确保药物纳米混悬液适当的物理稳定性的几种策略是众所周知的。
例如，通常使用稳定剂，然而，为某种药物选择适合的稳定剂可能具有挑战性。
US 2018/0117064公开了包含糖皮质激素化合物的纳米颗粒和分散稳定剂的水混悬液的制备方法。US 2018/0117064公开了稳定剂的主要功能在于充分润湿药物颗粒，以防止纳米混悬液的奥氏催熟法和聚集，并通过提供星型(asteric)或离子屏障形成物理上稳定的制剂。纳米混悬液中使用的稳定剂的典型例子是纤维素、泊洛沙姆、聚山梨酯、卵磷脂、聚油酸酯和聚维酮。
WO 2010/141834公开了丙酸氟替卡松的局部眼用制剂，用于治疗变应性结膜炎和/或变应性鼻结膜炎。WO 2010/141834公开了多种制剂，包括具有粒径不大于30μm的混悬液；载体的实例包含磷酸盐缓冲剂、丙二醇、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、乙二胺四乙酸二钠和苯扎氯铵(第14页，第7-15行)。
然而，WO 2010/141834没有报告任何眼用制剂的制备方法以及与眼用制剂的稳定性相关的任何实验结果。
WO 2013/025696公开了高压均化在防止在眼用制剂中形成药物聚集物的方法中的应用，所述眼用制剂包含悬浮在包含至少一种润湿剂的水性载体中的眼用药物。特别地，当药物颗粒已经以具有适合于局部应用的粒径的微粉化形式存在时，高压均化步骤可以用于防止在眼用制剂中形成药物聚集物；事实上，WO 2013/025696公开了高压均化可以应用于在润湿剂水溶液中包含预微粉化药物的混悬液中，并且高压均化不会导致粒径减小，而是稳定了已经微粉化的药物，且由此防止了药物聚集物形成。
然而，WO 2013/025696的方法暗示使用高成本的仪器，这增加了剂型的成本，此外，高压均化的应用能够导致纳米晶体降解。
超声处理通常用于将纳米材料解聚和分散在基于水的介质中，这对于改善混悬液的均匀性和稳定性是必不可少的。尽管其被广泛使用，但是在本发明的纳米混悬液的制备方法的建立过程中测试的超声处理无法有效地使丙酸氟替卡松纳米晶体解聚。
发明概述
因此，需要提供一种大规模方法，其用于制备在水性载体中包含丙酸氟替卡松A型纳米晶体的眼用纳米混悬液(纳米晶体混悬液)。
作为解决上述问题而进行的研究的结果，令人惊讶地发现，在高剪切、高速条件下将丙酸氟替卡松A型的纳米晶体与包含甘油(甘油)和硼酸的水性载体混合可以使纳米晶体稳定。不希望受到任何理论束缚，认为甘油和硼酸形成充当纳米晶体稳定剂的复合物；硼酸/甘油复合物在制备纳米混悬液的过程中防止纳米晶体聚集物形成，并且还在存储过程中稳定了纳米混悬液。研究结果还显示，将丙酸氟替卡松A型的纳米晶体添加到包含预先形成的硼酸/甘油复合物的最终载体中会导致残留聚集，这在根据本发明的方法制备纳米混悬液时未观察到，其中在丙酸氟替卡松的纳米晶体悬浮在包含硼酸、但不含甘油的载体中并在该载体中解聚后添加甘油。当丙酸氟替卡松的纳米晶体直接悬浮在包含预先形成的硼酸/甘油复合物的最终载体中并在其中解聚时，稳定作用丧失，并且纳米晶体的解聚更难以在存储过程中实现和维持。
硼酸与多羟基化合物的复合物(硼酸盐-多元醇复合物)是众所周知的，并且众所周知，硼酸盐-多元醇复合物在眼用组合物中的用途在于增强抗微生物活性。
WO 93/21903公开了硼酸盐-多元醇复合物，例如甘露糖醇、甘油和丙二醇作为接触镜消毒液中的辅助消毒剂。
WO 2010/148190公开了包含两种不同的多元醇的硼酸盐-多元醇复合物，以改善多剂量眼用组合物的保存性。
本发明涉及一种制备包含丙酸氟替卡松A型纳米晶体的无菌局部眼用水性混悬液的方法，该混悬液易于适合于大规模制备以用于商业生产并产生具有均匀的可再现粒度分布的稳定纳米混悬液。
对于本发明，“丙酸氟替卡松A型纳米晶体”是指丙酸氟替卡松A型纳米晶体，其具有：100nm-1000nm的平均粒径；X射线粉末衍射图包括在约7.8、15.7、20.8、23.7、24.5和32.5度2e的峰，进一步包括在约9.9、13.0、14.6、16.0、16.9、18.1和34.3度2θ的峰，并且其中所述纳米晶体为具有基本垂直于限定纳米板厚度的表面的[001]晶轴的纳米板。
附图说明
图1：丙酸氟替卡松A型纳米晶体的XRPD图案。
图2：在40℃在T＝1周时的粒径分布示意图；包含预先形成的1％w/w硼酸/0.25％w/w甘油复合物(对比例)的载体中0.25％的丙酸氟替卡松A型纳米晶体。
图3：在40℃在T＝1周时的粒径分布示意图；包含预先形成的1％w/w硼酸1％w/w甘油(对比例)的载体中0.25％的丙酸氟替卡松A型纳米晶体。
图4：在40℃在T＝1周时的粒径分布示意图；在40℃下初步分析后在5℃冷藏20小时储存；在具有0.25％w/w甘油(对比例)的载体中0.25％w/w的丙酸氟替卡松A型纳米晶体。
发明内容
本发明涉及用于制备无菌局部眼用水性纳米混悬液的方法，所述混悬液包含具有100nm-1000nm的平均粒径的丙酸氟替卡松A型纳米晶体，且丙酸氟替卡松的浓度为0.001％w/w-1％w/w，所述方法包含：
a)制备水性载体1，其包含：0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和至100％w/w的水；
b)混合一定量的具有100nm-1000nm的平均粒径的丙酸氟替卡松纳米晶体A型与一定量的水性载体1得到包含2％w/w的丙酸氟替卡松浓度的浆液；
c)将高剪切高速混合施加于步骤b)的浆液至少10分钟；
d)制备水性载体2，其包含：1.8％w/w甘油、0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和适量至100％w/w的水；
e)将水性载体2的等分部分添加到步骤c)的浆液中，得到约1％w/w的丙酸氟替卡松浓度；
f)将高剪切、高速混合施加于步骤e)的浆液，直至得到目标平均粒径；
g)通过高压灭菌给步骤f)的纳米混悬液灭菌；
h)制备水性载体3，其包含：0.9％w/w甘油、0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和适量至100％w/w的水；并且通过过滤给水性载体3灭菌；
i)向步骤g)的灭菌纳米混悬液中无菌添加无菌水性载体3的等分部分，以制备包含目标浓度的丙酸氟替卡松纳米晶体A型的无菌局部眼用水性纳米混悬液；
其中丙酸氟替卡松A型的纳米晶体具有所述纳米晶体的X-射线粉末衍射图，其包括在约7.8、15.7、20.8、23.7、24.5和32.5度2θ的峰，进一步包括在约9.9、13.0、14.6、16.0、16.9、18.1和34.3度2θ的峰，并且其中所述纳米晶体为具有基本上垂直于限定纳米板厚度的表面的[001]晶轴的纳米板。
在步骤c)中，对包含丙酸氟替卡松A型纳米晶体的浆液和不含甘油的水性载体1进行高剪切、高速混合，以确保丙酸氟替卡松纳米晶体的均匀分布，从而改善最终纳米混悬液的均质性。
优选地，在步骤c)和步骤f)中，高剪切、高速混合优选在6000RPM下进行。
优选地，将步骤f)的高剪切、高速混合施加至少10分钟。
优选地，通过将纳米混悬液在玻璃瓶中于约122℃高压灭菌约40分钟，对包含1％w/w丙酸氟替卡松浓度的步骤f)的纳米混悬液进行步骤g)的灭菌。
优选地，分别在步骤b)和步骤e)中使用之前，将水性载体1和2通过0.2μm滤器过滤。
任选地，可以通过下列步骤制备包含甘油1.8％w/w的水性载体2：将通过向0.2μm滤器过滤的载体1的等分部分中添加一定量的甘油，得到甘油的终浓度为1.8％w/w。
优选地，在根据本发明方法制备的最终无菌局部眼用水性纳米混悬液中，丙酸氟替卡松的浓度为0.001％-0.5％w/w；更优选地，丙酸氟替卡松的浓度为0.5％w/w、0.25％w/w、0.20％w/w、0.10％w/w、0.05％w/w、0.03％w/w、0.01％w/w或0.005％w/w；最优选地，丙酸氟替卡松的浓度为0.20％w/w或0.10％w/w或0.05％w/w。
或者，可以在完全无菌制造条件下，使用灭菌的丙酸氟替卡松A型纳米晶体和灭菌的载体1-3实施本发明的方法，因此，本发明的另一个实施方案涉及用于制备无菌局部眼用水性纳米混悬液的方法，所述纳米混悬液包含具有平均粒径100nm-1000nm的丙酸氟替卡松A型纳米晶体，且丙酸氟替卡松浓度为0.001％w/w-1％w/w，该方法包含：
a-1)给具有平均粒径100nm-1000nm的丙酸氟替卡松A型纳米晶体灭菌；
b-1)制备水性载体1，其包含：0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和适量至100％w/w的水；并且通过过滤给所述水性载体1灭菌；
c-1)以无菌方式混合一定量的灭菌的丙酸氟替卡松纳米晶体A型与一定量的灭菌的水性载体1得到包含2％w/w的浓度的丙酸氟替卡松的浆液；
d-1)向步骤c-1)的浆液施加高剪切、高速混合至少10分钟；
e-1)制备水性载体2，其包含：1.8％w/w甘油、0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和适量至100％w/w的水；并且通过过滤给所述水性载体2灭菌；
f-1)向步骤d-1)的浆液中以无菌方式添加灭菌的水性载体2的等分部分，得到约1％w/w的浓度的丙酸氟替卡松；
g-1)向步骤f-1)的浆液施加高剪切、高速混合，直至得到目标平均粒径；
h-1)制备水性载体3，其包含：0.9％w/w甘油、0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和适量至100％w/w的水；并且通过过滤给所述水性载体3灭菌；
i-1)向步骤该g-1)的纳米混悬液中以无菌方式添加灭菌的水性载体3的等分部分，以制备包含终浓度的丙酸氟替卡松纳米晶体A型的无菌局部眼用水性纳米混悬液；
其中丙酸氟替卡松A型的纳米晶体具有X-射线粉末衍射图，包括在约7.8、15.7、20.8、23.7、24.5和32.5度2θ的峰，进一步包括在约9.9、13.0、14.6、16.0、16.9、18.1和34.3度2θ的峰，并且其中纳米晶体为具有基本上垂直于限定纳米板厚度的表面的[001]晶轴的纳米板。
优选地，通过对丙酸氟替卡松A型纳米晶体在注射用水中的具有丙酸氟替卡松2％-20％w/w浓度的混悬液高压灭菌给步骤a-1)中使用的丙酸氟替卡松A型纳米晶体灭菌；优选地，将丙酸氟替卡松A型纳米晶体在水中的混悬液在约122℃高压灭菌约30分钟。
优选地，在步骤d-1)和步骤g-1)中，以6000RPM进行高剪切、高速混合。
优选地，将步骤g-1)的高剪切、高速混合施加至少10分钟。
优选地，在根据本发明方法制备的无菌局部眼用水性纳米混悬液中，丙酸氟替卡松的浓度为0.001％-0.5％w/w；更优选地，丙酸氟替卡松的浓度为0.5％w/w、0.25％w/w、0.20％w/w、0.10％w/w、0.05％w/w、0.03％w/w、0.01％w/w或0.005％w/w；最优选地，0.20％w/w或0.10％w/w或0.05％w/w。
优选地，本发明方法中使用的丙酸氟替卡松A型纳米晶体根据下文报告的一般方法制备，该方法包含下列步骤：
1)制备相I溶液，其包含：0.45％w/w丙酸氟替卡松多晶型物1、23，2％w/w聚乙二醇400(PEG 400)、68.8％w/w聚乙二醇400(PPG 400)和7.6％w/w聚山梨酯80(Tween 80)；并且通过0.8/0.2μm聚醚砜(PES)滤器过滤相I溶液；
2)制备相II溶液，其包含：0.01％w/w苯扎氯铵、0.40％w/w甲基纤维素15cP、0.1％w/w聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG-40硬脂酸酯)、至pH 3.4-3.8的柠檬酸盐缓冲液和水适量至100％w/w；并且通过0.8/0.2μm聚醚砜(PES)滤器过滤相II溶液；
3)将过滤的相I和相II溶液冷却至0-4℃的温度；
4)在配备超声波换能器(例如QSonica Q2000超声波换能器)的反应器中混合相I和相II溶液，得到纳米晶体的相III混悬液，其中：
-将相I溶液和相II溶液分别以600ml/min(相I溶液)和2400ml/min(相II溶液)的流速连续泵入反应器中，得到相III混悬液；
-相I和相II体积比为1∶4；
-在混合过程中用60％的输出功率施加超声处理；
-相III混悬液的平均温度约为11℃；
5)以足以生成涡旋的速度、在室温下在没有超声处理存在下低剪切混合步骤4)的相III混悬液最少30分钟；
6)在40℃在不少于16小时时间期限内使相III混悬液退火(annealing)；
7)制备缓冲溶液，其包含：0.2％w/w聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG-40硬脂酸酯)、0.2％w/w聚山梨酯80(Tween 80)、0.001％w/w苯扎氯铵、0.05％w/w磷酸二氢钠一水合物、0.02％w/w磷酸氢二钠二水合物和水适量至100％w/w，具有pH 6.3±0.2；并且通过0.8/0.2μm聚醚砜(PES)滤器过滤该缓冲溶液；
8)用过滤的缓冲溶液稀释步骤6)的相III混悬液，其中缓冲溶液与相III的体积比为1∶1；
9)离心稀释的相III混悬液以回收丙酸氟替卡松纳米晶体A型并且洗涤回收的纳米晶体；
10)用注射用水洗涤收集的纳米晶体。
当在完全无菌的制造条件下实施本发明的方法时，将步骤10)的洗涤的纳米晶体在用于制备无菌局部眼用水性纳米混悬液之前进行灭菌；例如，将洗涤的纳米晶体悬浮于注射用水中，使得丙酸氟替卡松的浓度为2％-20％w/w，并且在约122℃高压灭菌30分钟。
本发明的另一个实施方案涉及可局部施用于眼睑、睫毛或睑缘的眼用水性纳米混悬液，由如下成分组成：
(a)0.001％-1％w/w丙酸氟替卡松A型纳米晶体；
(b)0.50％w/w甲基纤维素4000cp；
(c)0.2％w/w聚山梨酯80；
(d)0.10％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物；
(e)1.0％w/w硼酸；
(f)0.9％w/w甘油；
(g)0.01％w/w苯扎氯铵；
(h)0.055％w/w氯化钠；
(i)作为调节剂足以达到pH 7.3-7.5的用量的盐酸(1N)和/或氢氧化钠(1N)；
和
(j)水适量至100％w/w，
其中所述丙酸氟替卡松A型的纳米晶体具有100nm-1000nm的平均粒径和X-射线粉末衍射图，包括在约7.8、15.7、20.8、23.7、24.5和32.5度2θ的峰，进一步包括在约9.9、13.0、14.6、16.0、16.9、18.1和34.3度2θ的峰，并且其中纳米晶体为具有基本上垂直于限定纳米板厚度的表面的[001]晶轴的纳米板。
优选地，在局部眼用水性纳米混悬液中，丙酸氟替卡松的浓度为0.001％-0.5％w/w，更优选地，丙酸氟替卡松的浓度为0.5％w/w、0.25％w/w、0.20％w/w、0.1％w/w、0.05％w/w、0.03％w/w、0.01％w/w或0.005％w/w。最优选地，在局部眼用水性纳米混悬液中，丙酸氟替卡松的浓度为0.1％w/w、0.20％w/w或0.05％w/w。
本发明的另一个实施方案涉及可局部施用于眼睑、睫毛或睑缘上的眼用水性纳米混悬液，由如下成分组成：
(a)0.1％w/w或0.5％w/w或0.25％w/w或0.20％w/w或0.05％w/w丙酸氟替卡松A型纳米晶体；
(b)0.50％w/w甲基纤维素4000cp；
(c)0.2％w/w聚山梨酯80；
(d)0.10％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物；
(e)1.0％w/w硼酸；
(f)0.9％w/w甘油；
(g)0.01％w/w苯扎氯铵；
(h)0.055％w/w氯化钠；
(i)作为调节剂足以达到pH 7.3-7.5的用量的盐酸(1N)和/或氢氧化钠(1N)；
和
(j)水适量至100％w/w，
其中所述丙酸氟替卡松A型的纳米晶体具有100nm-1000nm的平均粒径和X-射线粉末衍射图，包括在约7.8、15.7、20.8、23.7、24.5和32.5度2θ的峰，进一步包括在约9.9、13.0、14.6、16.0、16.9、18.1和34.3度2θ的峰，并且其中纳米晶体为具有基本上垂直于限定纳米板厚度的表面的[001]晶轴的纳米板。
本发明的另一个优选的实施方案涉及可局部施用于眼睑、睫毛或睑缘上的眼用水性纳米混悬液，并且由如下成分组成：
(a)0.1％w/w或0.20％w/w或0.05％w/w丙酸氟替卡松A型纳米晶体；
(b)0.50％w/w甲基纤维素4000cp；
(c)0.2％w/w聚山梨酯80；
(d)0.10％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物；
(e)1.0％w/w硼酸；
(f)0.9％w/w甘油；
(g)0.01％w/w苯扎氯铵；
(h)0.055％w/w氯化钠；
(i)作为调节剂足以达到pH 7.3-7.5的用量的盐酸(1N)和/或氢氧化钠(1N)；
和
(j)水适量至100％w/w，
其中所述丙酸氟替卡松A型的纳米晶体具有100nm-1000nm的平均粒径和X-射线粉末衍射图，包括在约7.8、15.7、20.8、23.7、24.5和32.5度2θ的峰，进一步包括在约9.9、13.0、14.6、16.0、16.9、18.1和34.3度2θ的峰，并且其中纳米晶体为具有基本上垂直于限定纳米板厚度的表面的[001]晶轴的纳米板。
根据本发明的方法制备的无菌局部眼用水性纳米混悬剂具有一些优点，例如在施用到眼睑(例如上眼睑和下眼睑)、睫毛或睑缘上时具有更好的耐受性，这归因于小粒径和维持药物在延长的时间期限内释放，从而减少了要施用的活性成分的量，因此减少了全身暴露于丙酸氟替卡松以及减少了其暴露于眼睛的其他结构。正如众所周知的，皮质类固醇具有副作用，例如眼内压(IOP)升高、角膜厚度增加、瞳孔散大、上睑下垂、白内障、青光眼、肾上腺抑制、骨矿物质密度降低；因此对于整个眼睛的低全身性暴露是根据本发明的方法制备的眼用水性纳米混悬液的重要优点，特别是对于需要长期或重复性皮质类固醇治疗的治疗应用而言。
本发明的无菌局部眼用水性纳米混悬液具有高功效和局部耐受性，而没有与丙酸氟替卡松活性成分的全身吸收相关的不良副作用。
在另一个实施方案中，本发明的纳米混悬液可用于通过将所述组合物局部施用于需要的受试者的眼睑、眼睫毛或眼睑边缘上治疗或减轻与眼部炎症疾病或眼部炎性病症(例如眼睑炎、后眼睑炎、睑板腺功能不良或干眼病)相关的症状和/或临床体征的方法中。这类用于治疗眼睑炎、后眼睑炎、睑板腺功能不良或干眼病的方法包含局部向受试者眼睑、睫毛或睑缘局部施用有效量的本发明的纳米混悬液的步骤。
本发明的另一个实施方案提供治疗或减轻与眼睑炎、后眼睑炎、睑板腺功能不良或干眼病相关的症状和/或临床体征的方法，该方法包含向有此需要的受试者施用有效量的药物组合物，其中该药物组合物为由如下成分组成的眼用水性纳米混悬液：0.001％-1％w/w丙酸氟替卡松A型的纳米晶体、0.50％w/w甲基纤维素4000cp、0.2％w/w聚山梨酯80、0.10％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、1.0％w/w硼酸、0.9％w/w甘油、0.01％w/w苯扎氯铵、0.055％w/w氯化钠、作为调节剂足以达到pH 7.3-7.5的用量的盐酸(1N)和/或氢氧化钠(1N)和水适量至100％w/w，其中所述丙酸氟替卡松A型的纳米晶体具有100nm-1000nm的平均粒径和X-射线粉末衍射图，包括在约7.8、15.7、20.8、23.7、24.5和32.5度2θ的峰，进一步包括在约9.9、13.0、14.6、16.0、16.9、18.1和34.3度2θ的峰，并且其中纳米晶体为具有基本上垂直于限定纳米板厚度的表面的[001]晶轴的纳米板，其中将所述眼用水性纳米混悬液局部施用于上和/或下眼睑边缘、睑板腺导管、睫毛或眼睑解剖结构的任意区域。优选地，用于本发明方法中的眼用水性纳米混悬液包含0.5％w/w、0.25％w/w、0.20％w/w、0.10％w/w、0.05％w/w、0.03％w/w、0.01％w/w或0.005％w/w的丙酸氟替卡松A型纳米晶体浓度；更优选地，丙酸氟替卡松A型纳米晶体在眼用水性纳米混悬液中的浓度为0.1％w/w、0.20％w/w、0.25％w/w、0.5％w/w、0.05％w/w或0.01％w/w；最优选地，丙酸氟替卡松A型纳米晶体的浓度为0.1％w/w、0.20％w/w或0.05％w/w。
与眼睑炎和睑板腺功能不良相关的典型临床体征包括眼睑碎屑、睑缘发红、眼睑发胀、睑板腺阻塞和或睑板腺分泌的定性/定量改变。
与干眼相关的最常见症状、也称作干燥性角膜结膜炎，包括眼睛干燥、眼不适感、眼发红、刺痛、烧灼热或刺激感、旺水眼、对光敏感、视力模糊、疼痛或眼疲劳。
优选地，本发明的方法涉及用于治疗受试者的非感染性、炎症性眼睑炎或睑板腺功能不良的方法。
在另一个实施方案中，给受试者施用本发明的局部眼用水性纳米混悬液至少每日1次，优选地，给受试者施用所述药物制剂每日1次。
在另一个实施方案中，给受试者施用本发明的局部眼用水性纳米混悬液，每日至少1次，持续至少2周、2周以上、至少3周或至少4周。
本发明的另一个实施方案涉及药盒，其包含：(a)上述报告的局部可施用的包含丙酸氟替卡松A型纳米晶体的眼用水性纳米混悬液；和(b)将所述纳米混悬液施用于眼睑、睫毛或睑缘的擦拭子或海绵擦拭物。
实施例
除非另有说明，否则本文在组合物和实施例中使用的百分比(％)是指重量百分比(w/w)。本文和实施例中的术语甘油(glycerin)和甘油(glycerol)用作同义词。
实施例1
丙酸氟替卡松A型的纳米晶体的制备
相I溶液的制备
在2L处理容器中，在室温加入106.26g聚山梨酯80(Tween 80)、963.34g聚丙二醇400(PPG 400)、324.10g聚乙二醇400(PEG 400)，共同搅拌至全部成分溶解，然后将6.3g丙酸氟替卡松多晶型物1加入到该溶液中，搅拌至得到澄清溶液。使用0.8/0.2μm聚醚砜(PES)滤器过滤得到的溶液，保持在2-8℃冷藏至使用为止。
相II溶液的制备
在8L处理容器中，加入初始量的约5276g纯水，用高架混合器搅拌，从而产生涡旋。
加入6.01g聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG-40硬脂酸酯)、5.98g苯扎氯铵(10％溶液)和24.02g甲基纤维素15cP，搅拌至甲基纤维素完全溶解。加入柠檬酸盐缓冲液以便将pH调节至3.5-4.0，加入585.8g水。相II溶液的最终pH为3.83。
然后使用0.8/0.2μm聚醚砜(PES)滤器过滤相II，保持在2-8℃冷藏至使用为止。
稀释缓冲溶液的制备
在20L处理容器中，导入12.0g聚山梨酯80(Tween 80)，加入5374g纯水，用高架混合器搅拌，从而产生涡旋。
加入3.24g磷酸二氢钠一水合物、1.14g磷酸氢二钠二水合物、12.00g聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG-40硬脂酸酯)、0.6g苯扎氯铵(10％溶液)，搅拌至完全溶解，加入597g水。缓冲溶液的最终pH为6.4。使用0.8/0.2μm聚醚砜(PES)滤器过滤，保持在2-8℃冷藏至使用为止。
丙酸氟替卡松A型的纳米晶体的制备
将480g相II导入反应器室内。将40g相I和3780g相II在连接至冷凝器的夹套容器中冷却至2-4℃的目标温度。
使用蠕动校准泵，将相I和相II(相I和相II的泵流速分别为600ml/min和2400ml/min)通过配备其超声波换能器的反应器进行泵送，其振幅设置为60％(Q Sonica Q1375W)。
在室温下，将反应器的流出物(相III：5201.7g)收集入洁净的容器中。相III的温度约为11℃。
然后在收集容器中在室温下将相III搅拌约30分钟，得到均匀的丙酸氟替卡松纳米晶体的混悬液(最终相III)。
退火方法
将最终的相III转移到密闭容器中。将该容器置于温育箱中并在40℃下维持至少16小时。
纳米晶体的纯化和分离
将5167g退火的相III转移到处理容器中，加入等量的稀释缓冲溶液，使得相III与稀释缓冲溶液的比例为1∶1。将得到的混合物使用低剪切混合器搅拌30分钟，得到纳米晶体的均匀混悬液(稀释的相III)。
将稀释的相III保持在2-8℃冷藏至离心为止。
首先通过不连续离心稀释的相III收集丙酸氟替卡松A型纳米晶体。然后用注射用水将纳米晶体洗涤几次(4次洗涤循环)。
使用激光散射粒径分布分析仪(Horiba LA-950)评价分离的纳米晶体的粒径。D50为0.2153μm，D90为0.6073μm。
通过XRPD和Rietveld精制法对所述纳米晶体进行表征。图1(XRPD)中提供了结果，其显示丙酸氟替卡松A型的典型图案，其具有强烈倾向性的晶体习性，且c-轴基本垂直于表面，如WO 2013/169647中所定义的，其通过得自Rietveld精制法得到的极图证实。
实施例2
丙酸氟替卡松A型的无菌局部眼用水性纳米混悬液的制备
步骤1)载体1的制备(不含甘油的载体)
在20L处理容器中，将17600g注射用水在80℃加热，缓慢地加入100.0g甲基纤维素4000cp，将该混合物搅拌至甲基纤维素溶解。
在40℃冷却该溶液，加入200.0g硼酸，用氢氧化钠(1N)调节pH至7.4。
按以下特定顺序添加以下赋形剂：20.0g乙二胺四乙酸二钠二水合物、11.0g氯化钠、4.0g苯扎氯铵(50％溶液)、40.0g聚山梨酯80(Tween80)；在加入下一种赋形剂之前，每种赋形剂都已完全溶解，溶液的制备在约40℃至室温的温度下进行。测试pH，任选地用盐酸(1N)或氢氧化钠(1N)将其调节到7.3-7.5；调节pH后，加入注射用水使最终重量达到19800g。将得到的溶液混合至少10分钟，得到均匀的溶液，将其储存在2-8℃。
步骤2)2％丙酸氟替卡松纳米晶体浆液的制备
通过PES 0.2μm介质过滤，将4000g载体1导入到包含搅棒的10L处理容器中，放置备用。
在2L的烧杯中，将15.04g丙酸氟替卡松A型纳米晶体与一些载体1一起导入。将该浆液混合均匀，测定丙酸氟替卡松含量(31.6mg/g)，然后将其用载体1进一步稀释以达到20mg/ml(2％w/w浆液)的丙酸氟替卡松目标浓度。将该浓缩的浆液在6000±10RPM下进行高剪切、高速混合10分钟，在Horiba LA-950S2 PSD分析仪上通过激光衍射测试粒径分布。
结果如下：
步骤3)载体2的制备(包含甘油1.8％w/w的载体)
在4L烧杯中，导入1600g过滤的载体1，在搅拌下加入36g甘油至溶解。
测试pH，用氢氧化钠(1N)调节至7.3-7.5，进一步加入载体1以便将最终重量调节至2000g，产生1.8％w/w甘油溶液。
步骤4)1％丙酸氟替卡松纳米晶体浆液的制备
通过用载体2将步骤2)中制备的2％浓缩浆液进一步稀释至1％w/w的丙酸氟替卡松浓度制备1％丙酸氟替卡松纳米晶体浆液。
将1％w/w丙酸氟替卡松A型纳米晶体浆液以6000±10RPM进行高剪切、高速混合10分钟，使用Horiba LA-950S2 PSD分析仪通过激光衍射测试粒径分布。
结果如下：
将1％浓缩浆液的等分部分填充入包含搅棒的500ml玻璃瓶，通过在121.5℃高压灭菌40分钟灭菌。
步骤5)载体3的制备(包含甘油0.9％w/w的载体)
在20L容器中，导入11200g载体1，在搅拌下加入126g甘油，然后用氢氧化钠将pH调节至7.3-7.5，再加入载体1的等分部分，以便将最终重量调节至14000g，产生0.9％w/w甘油溶液。将该溶液混合至少10分钟，直至均匀，无菌过滤入另一个接收容器。
步骤6)0.1％w/w丙酸氟替卡松纳米混悬液的制备
在ISO 5环境中，以无菌方式转入包含高压灭菌的步骤4)的无菌1％w/w丙酸氟替卡松纳米晶体的瓶的内容物，汇集入最终的混合容器。
记录转入容器的1％丙酸氟替卡松纳米晶体浆液的重量(1366.3g)。
通过添加11774.2g无菌载体3得到最终0.1％无菌丙酸氟替卡松纳米晶体混悬液。
在搅拌板上将最终无菌纳米混悬液搅拌不超过15分钟。
使用Horiba LA-950S2 PSD分析仪通过激光衍射测试粒径分布。
结果如下：
通过用如步骤6)中公开的水性载体3的等分部分稀释步骤4)的解聚的1％丙酸氟替卡松纳米混悬液得到包含不同浓度例如0.5％w/w、0.25％w/w、0.20％w/w、0.1％w/w、0.05％w/w、0.03％w/w、0.01％w/w和0.005％w/w的丙酸氟替卡松A型的本发明的纳米混悬液，得到最终丙酸氟替卡松浓度。
实施例3
实施例2的纳米混悬液的稳定性评价
通过在三种不同的温度和湿度条件(5℃，25℃/40％RH；40℃/25％RH)下储存纳米混悬液，对实施例2中制备的纳米混悬液组合物进行储存稳定性测试。在1个月和3个月时间点评价所述纳米混悬液的再悬浮能力、丙酸氟替卡松的含量、粒径分布和苯扎氯铵的含量。
表2和表3中报告的结果表明，该纳米混悬液在制造和储存时在物理和化学上均为稳定的。储存时未注意到纳米混悬液的物理外观变化。该纳米混悬液未显示任何化学降解迹象，因为储存时丙酸氟替卡松的化学分析完全在标签要求的90％-110％的限度范围内。储存时，相关物质和总杂质保持在不超过4％规定限度内。
/>
实施例4(对比例)
本研究结果表明包含硼酸、但不含甘油的丙酸氟替卡松A型纳米晶体的纳米混悬液不稳定且聚集。
将丙酸氟替卡松A型纳米晶体混悬于包含与上述实施例2确切相同浓度的硼酸和甲基纤维素、但不含甘油的载体中。
将测试的纳米混悬液的组成报告在表4中。
丙酸氟替卡松A型纳米晶体混悬液的制备
将一定量的丙酸氟替卡松A型纳米晶体混悬于如下成分组成的载体等分部分中：0.50％w/w甲基纤维素4000cp、0.2％w/w聚山梨酯80、0.10％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、1.0％w/w硼酸；0.01％w/w苯扎氯铵和适量至100％w/w的水(参见表4)，得到目标浓度的丙酸氟替卡松(参见表4)。一旦纳米晶体悬浮，则该混悬液倾入500mL玻璃烧杯中，使用高速、高剪切Silverson混合设备进行解聚。将该混悬液以6000RPM混合直至满足粒径分布质量标准。测定该纳米混悬液的粒径分布和粘度。
稳定时将该纳米混悬液置于40℃下，在2周的时间点测定粒径分布(PDS)。
表5a和5b中报告的结果表明，仅在两周的短暂期限内，平均粒径和D90均存在增加，这反映出纳米混悬液中聚集物形成；相反，实施例3中报告的稳定性结果表明，根据本发明的方法制备的纳米混悬液在加速条件下稳定至多3个月。
/>
实施例5(对比例)
本研究结果证实，将丙酸氟替卡松A型纳米晶体加入到包含预先形成的硼酸/甘油复合物的载体中导致残留聚集，当根据本发明的方法制备纳米混悬液时，未观察到这一现象，其中将甘油加入到高速高剪切混合解聚的2％丙酸氟替卡松纳米晶体浆液中(参见实施例2-步骤4)。
将丙酸氟替卡松A型纳米晶体混悬于包含预先形成的硼酸/甘油复合物(硼酸1.0％w/w/甘油0.25％w/w和硼酸1.0％w/w/甘油1.0％w/w)中，并且在其中解聚，得到0.25％w/w终浓度的丙酸氟替卡松。
将两种测试的纳米混悬液的载体组成报告在表6中。
丙酸氟替卡松A型纳米晶体纳米混悬液的制备
将丙酸氟替卡松A型纳米晶体混悬于表6中报告的两种包含预先形成的硼酸/甘油复合物的载体中，使用搅棒，在磁力搅拌板上搅拌过夜。一旦纳米晶体悬浮，则该混悬液倾入500mL玻璃烧杯中，以便使用高速、高剪切Silverson混合设备进行解聚。将该混悬液以6000RPM混合直至满足粒径分布质量标准。
将两种制剂在稳定性试验时置于40℃，并对在1周时间点取出的样品测定粒径分布。从稳定性室中取出样品后不久对其进行分析。结果显示样品中的大量聚集(参见图2和3)。
样品冷藏时，聚集是部分可逆的，但仍有大量聚集残留水平(参见图4)；这种热可逆的聚集与温度升高时甲基纤维素的溶解度降低有关。众所周知，即使甲基纤维素溶液在30-50℃的范围内在视觉上清楚地显示任何可检测到的颗粒，但随着温度的升高，聚合物链形成尺寸生长的松散缔合的簇。这些团簇可能导致在40℃下纳米晶体部分聚集。
如上所报告，本研究结果证实，甘油通过与防止分离的纳米晶体聚集的硼酸形成复合物而充当稳定剂。如果通过将纳米晶体悬浮在包含预先形成的复合物硼酸/甘油的载体中来制备纳米混悬液，则该复合物的稳定作用会降低。
实施例6
体外溶出测试
评价本发明的纳米混悬液的丙酸氟替卡松A型纳米晶体的溶出速率，并将其与标准丙酸氟替卡松形式1微粉化材料(参考样品)的溶出速率进行比较。
使用溶出方法完成本发明的丙酸氟替卡松A型的纳米晶体和微粉化的丙酸氟替卡松形式1的两种纳米混悬液的溶出曲线。
丙酸氟替卡松A型纳米晶体的粒径为0.434μm(D50-中位值)，而丙酸氟替卡松形式1微粉化材料的粒径为4.64μm(D50-中位值)。
本研究使用隔室扩散分析通过透析膜和浸入条件进行。通过使用包含30mM磷酸盐缓冲液pH 7.4和5％HPβCD环糊精的受体液，并且通过每24小时完全更换缓冲液以保持在饱和点以下，来实现浸入条件。在那些实验条件下，将饱和点估计为5μg/g，并且所进行的测量以及缓冲液的替换显示最大浓度为1.5μg/g。本研究在37℃的温度下进行。溶出测试方法的详细信息如下：
用两种0.1％w/w丙酸氟替卡松A型纳米混悬液的制剂载体(包含所有包括表面活性剂在内的制剂赋形剂的安慰剂溶液)进行5倍稀释，在透析装置内得到0.02％w/w丙酸氟替卡松的终浓度。
将微粉化的丙酸氟替卡松形式1混悬于透析系统接收室内使用的相同磷酸盐缓冲液中。
以1-2RPM进行丙酸氟替卡松释放。
以预定的时间间隔(1、3、5、20、24、48、72小时)取出1mL的采样等分部分，并用等体积的溶出介质替代，以维持50ml试管中39ml恒定的总体积。
即刻将这些等分部分离心，并通过HPLC进行测定。
表7-9中报告的结果表明，尽管两种测试样品和参比样品具有不同的粒径，但丙酸氟替卡松A型的纳米晶体和丙酸氟替卡松形式1微粉化材料的溶出特性相似。更具体地，丙酸氟替卡松A型纳米晶体的粒径(D50＝0.434μm)比微粉化丙酸氟替卡松形式1(D50＝4.64μm)小10倍。
由于化合物的溶解度通常与粒径有内在联系，所以随着颗粒变小，表面积与体积之比增加，导致与溶剂的相互作用更大，从而导致溶解度增加，本研究结果表明，本发明的眼用水性丙酸氟替卡松形式纳米晶体的独特性能，即一方面小粒径(纳米颗粒)改善了眼用制剂的舒适性和耐受性，另一方面使丙酸氟替卡松活性成分的溶出速度减慢，从而可以避免丙酸氟替卡松的快速和高吸收，这些与类固醇的全身性吸收相关的不良副作用有关。
实施例7
局部眼用水性丙酸氟替卡松A型纳米晶体混悬液在比格犬中的14天重复剂量研究
本研究的目的在于评价通过局部直接应用于比格犬双眼的上和下睑边缘(缘)施用的本发明的丙酸氟替卡松A型纳米混悬液的毒代动力学(参见下表10)。
方法
在研究开始时，将五十只幼稚的比格犬(雄性25只，雌性25只)，年龄约5-6个月，雄性和雌性体重为5.7-8.8kg，将其分为治疗组(1-4组)和载体组。
对雄性和雌性比格犬通过眼睑涂药器分别以1.6、9.6和32μg/天(双侧QD局部应用)或64μg/天(双侧BID局部应用)的剂量给予丙酸氟替卡松给药，连续14天每天1次或2次(两次剂量之间最少间隔6小时)直接施用于双眼的上下眼睑。
在第1天和第14天的选定时间点，从所有动物中收集用于毒代动力学评价的血液。
在治疗开始前、第一周和第二周给药期间和最后一周恢复期间进行眼科学检查。根据改进的Draize等级每日一次给眼睛评分。
根据14天恢复期评价丙酸氟替卡松纳米混悬液的作用可逆性。
结果和结论
将组平均血浆毒代动力学参数概括在下表11中。
结果表明，对丙酸氟替卡松的暴露随剂量的增加而呈剂量依赖性。没有明显的证据表明在雄性和雌性动物中存在蓄积。暴露没有明显的性别相关差异。在一项为期14天的吸入毒性研究中，与狗所接受的皮质类固醇相关发现相关的最低不良反应水平的全身暴露量(AUC)比在狗中进行为期14天的局部眼毒性研究(Advair-Diskuss-NDA-021077)中0.1％QD和BID的眼部剂量所观察到的分别高14倍和9倍。
没有局部或全身毒性证据。
实施例8
丙酸氟替卡松A型纳米混悬液在治疗眼睑炎急性加重中的功效和安全性评价
本研究的目的在于比较本发明的丙酸氟替卡松A型纳米混悬液与安慰剂的水性眼用制剂在减轻眼睑炎受试者的体征和症状方面的功效和安全性。
测试制剂(下文的FP-A型-NS)
0.1％w/w丙酸氟替卡松A型纳米晶体(平均粒径100nm-1000nm)、0.50％w/w甲基纤维素4000cp、0.2％w/w聚山梨酯80、0.10％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、1.0％w/w硼酸、0.9％w/w甘油、0.01％w/w苯扎氯铵、0.055％w/w氯化钠、作为调节剂足以达到pH 7.3-7.5的用量的盐酸(1N)和/或氢氧化钠(1N)和适量至100％w/w的水。
安慰剂制剂
0.50％w/w甲基纤维素4000cp、0.2％w/w聚山梨酯80、0.10％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、1.0％w/w硼酸、0.9％w/w甘油、0.01％w/w苯扎氯铵、0.055％w/w氯化钠、作为调节剂足以达到pH 7.3-7.5的用量的盐酸(1N)和/或氢氧化钠(1N)和适量至100％w/w的水。
研究设计
这是一项2期多中心、随机分组、双掩蔽、安慰剂对照研究，其评价每天1次用0.1％丙酸氟替卡松A型纳米混悬液治疗眼睑炎症状和体征的安全性和功效。
本研究的目标人群为具有眼睑炎病史的成年男性和女性，他们经历了急性眼睑炎加剧，将其定义为在筛选和基线就诊时在双眼中睑缘发红、眼睑碎屑和眼睑不适各自的最低评分为“1”(按4-分制)。本研究中总计包括15名受试者。受试者年龄在55至80岁之间，其中平均年龄为70.8岁。
在美国的三个临床地点，将15名患者随机分组。10名患者接受FP-A型-NS，且5名患者接受安慰剂，在晚上双眼每天1次。
研究就诊如下：筛选(第-7天至第-3天)，基线/第1天，第4天(±1天)，第8天(±1天)，第11天(±1天)，第14天(-1天；治疗的最后一天)和第28天/退出(±2天；随访)。
在晚上每日1次施用测试纳米混悬液(16μg丙酸氟替卡松/眼)或安慰剂。研究药物由受试者自我施用。
丙酸氟替卡松A型纳米混悬液的功效和安全性评价
在研究期间的每次给药就诊时，将丙酸氟替卡松A型纳米混悬液(FP-A型-NS)与安慰剂的功效和安全性进行比较。除了眼睑炎的体征和症状外，本研究还评价了干眼病的特征性体征和症状，这在具有眼睑炎的受试者中也常常观察到。
功效
表12和13中报告的研究结果表明，丙酸氟替卡松A型纳米混悬液治疗持续改善具有眼睑炎的患者的体征和症状，而用丙酸氟替卡松A型纳米混悬液治疗的受试者的眼杂物、发红和不适感的综合评分从基线并且与安慰剂治疗的受试者相比均降低。
表12和表13中给出的结果与治疗14天后评价并在每天的眼睑擦洗过程之前进行的研究眼中眼睑炎的体征和症状相关。
受试者还使用视觉模拟量表(VAS)对以下干眼症状进行评价：眼睛干燥、烧灼-刺激感、异物感、瘙痒、畏光、疼痛和视力模糊。表14中报告的复合VAS评分(这些症状的单个评分的平均值)表明，丙酸氟替卡松A型纳米混悬液治疗相对于安慰剂有效缓解干眼症状。
安全性
用本发明的丙酸氟替卡松A型纳米混悬液治疗非常充分耐受，所有患者均完成了本治疗。没有发生严重不良反应(SAE)，且尤其是在治疗期间或治疗停止后至多2周，未观察到受试者眼内压的临床相关变化。
本研究结果表明，本发明的丙酸氟替卡松A型纳米混悬液能够减轻眼睑炎和干眼的体征和症状，并且该治疗和应用方法具有安全耐受性。
/>
实施例9
实施例2的纳米混悬液的稳定性评价
通过在三种不同的温度和湿度条件(5℃，25℃/40％RH；40℃/25％RH)下储存纳米混悬液，对实施例2中制备的纳米混悬液组合物进行储存稳定性测试。在1个月和3个月时间点，在40℃下5个月时间点(表15)，在5℃和25℃(表16)下至多12个月的时间点(表16)评价纳米混悬液的再悬浮能力、丙酸氟替卡松含量、粒径分布和苯扎氯铵含量(见实施例3和表2和3中报告的结果)。
表15和16中报告的结果表明，所述纳米混悬液在储存时在物理和化学上均稳定。储存时未注意到该纳米混悬液的物理外观变化。该纳米混悬液未显示任何化学降解迹象，因为丙酸氟替卡松的化学分析结果完全在储存时标签要求的90％-110％的限度范围内。储存时相关物质和总杂质保持在不超过4％的规定限度内。
使用Horiba LA-950仪器分析粒度分布。
/>

Claims (6)

1.眼用水性纳米混悬液，其用于治疗干眼病的方法中，其中所述的眼用水性纳米混悬液局部施用在眼睑、睫毛或睑缘上，其包含(a)0.001％-0.5％w/w丙酸氟替卡松A型纳米晶体和由如下成分组成的载体：
(b)0.50％w/w甲基纤维素4000cp；
(c)0.2％w/w聚山梨酯80；
(d)0.10％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物；
(e)1.0％w/w硼酸；
(f)0.9％w/w甘油；
(g)0.01％w/w苯扎氯铵；
(h)0.055％w/w氯化钠；
(i)作为调节剂足以达到pH 7.3-7.5的用量的1N盐酸和/或1N氢氧化钠；和
(j)水适量至100％w/w，
其中所述丙酸氟替卡松A型的纳米晶体具有100nm-1000nm的平均粒径和X-射线粉末衍射图，包括在7.8、15.7、20.8、23.7、24.5、32.5、9.9、13.0、14.6、16.0、16.9、18.1和34.3度2θ的峰，并且其中该纳米晶体为具有垂直于限定纳米板厚度的表面的[001]晶轴的纳米板，其中所述的眼用水性纳米混悬液包含硼酸/甘油复合物，且其中所述的方法包括将有效量的眼用水性纳米混悬液局部应用于眼睑、睫毛和睑缘，其中硼酸/甘油复合物是在丙酸氟替卡松纳米晶体悬浮在含硼酸但不含甘油的载体中解聚后加入甘油形成的，其中制备眼用水性纳米混悬液的方法包含：
a)制备水性载体1，其包含：0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和至100％w/w的水；
b)混合一定量的具有100nm-1000nm的平均粒径的丙酸氟替卡松纳米晶体A型与一定量的水性载体1得到包含2％w/w的丙酸氟替卡松浓度的浆液；
c)将高剪切高速混合施加于步骤b)的浆液至少10分钟；
d)制备水性载体2，其包含：1.8％w/w甘油、0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和适量至100％w/w的水；
e)将水性载体2的等分部分添加到步骤c)的浆液中，得到1％w/w的丙酸氟替卡松浓度；
f)将高剪切、高速混合施加于步骤e)的浆液，直至得到目标平均粒径；
g)通过高压灭菌给步骤f)的纳米混悬液灭菌；
h)制备水性载体3，其包含：0.9％w/w甘油、0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/：或1N氢氧化钠和适量至100％w/w的水；并且通过过滤给水性载体3灭菌；
i)向步骤g)的灭菌纳米混悬液中无菌添加无菌水性载体3的等分部分，以制备包含目标浓度的丙酸氟替卡松纳米晶体A型的无菌局部眼用水性纳米混悬液。
2.眼用水性纳米混悬液，其用于降低与干眼病相关的症状和/或临床体征的方法中，其中所述的眼用水性纳米混悬液局部施用在眼睑、睫毛或睑缘上，其包含(a)0.001％-0.5％w/w丙酸氟替卡松A型纳米晶体和由如下成分组成的载体：
(b)0.50％w/w甲基纤维素4000cp；
(c)0.2％w/w聚山梨酯80；
(d)0.10％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物；
(e)1.0％w/w硼酸；
(f)0.9％w/w甘油；
(g)0.01％w/w苯扎氯铵；
(h)0.055％w/w氯化钠；
(i)作为调节剂足以达到pH 7.3-7.5的用量的1N盐酸和/或1N氢氧化钠；和
(j)水适量至100％w/w，
其中所述丙酸氟替卡松A型的纳米晶体具有100nm-1000nm的平均粒径和X-射线粉末衍射图，包括在7.8、15.7、20.8、23.7、24.5、32.5、9.9、13.0、14.6、16.0、16.9、18.1和34.3度2θ的峰，并且其中该纳米晶体为具有垂直于限定纳米板厚度的表面的[001]晶轴的纳米板，其中所述的眼用水性纳米混悬液包含硼酸/甘油复合物，且其中所述的方法包括将有效量的眼用水性纳米混悬液局部应用于眼睑、睫毛和睑缘，其中硼酸/甘油复合物是在丙酸氟替卡松纳米晶体悬浮在含硼酸但不含甘油的载体中解聚后加入甘油形成的，其中制备眼用水性纳米混悬液的方法包含：
a)制备水性载体1，其包含：0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和至100％w/w的水；
b)混合一定量的具有100nm-1000nm的平均粒径的丙酸氟替卡松纳米晶体A型与一定量的水性载体1得到包含2％w/w的丙酸氟替卡松浓度的浆液；
c)将高剪切高速混合施加于步骤b)的浆液至少10分钟；
d)制备水性载体2，其包含：1.8％w/w甘油、0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和适量至100％w/w的水；
e)将水性载体2的等分部分添加到步骤c)的浆液中，得到1％w/w的丙酸氟替卡松浓度；
f)将高剪切、高速混合施加于步骤e)的浆液，直至得到目标平均粒径；
g)通过高压灭菌给步骤f)的纳米混悬液灭菌；
h)制备水性载体3，其包含：0.9％w/w甘油、0.5％w/w甲基纤维素4000cp、1.0％w/w硼酸、0.1％w/w乙二胺四乙酸二钠二水合物、0.055％w/w氯化钠、0.01％w/w苯扎氯铵、0.2％w/w聚山梨酯80、调节pH在7.3-7.5的1N盐酸和/或1N氢氧化钠和适量至100％w/w的水；并且通过过滤给水性载体3灭菌；
i)向步骤g)的灭菌纳米混悬液中无菌添加无菌水性载体3的等分部分，以制备包含目标浓度的丙酸氟替卡松纳米晶体A型的无菌局部眼用水性纳米混悬液。
3.根据权利要求1-2中任意一项的眼用水性纳米混悬液，其中丙酸氟替卡松A型纳米晶体的浓度为0.5％w/w、0.25％w/w、0.2％w/w、0.1％w/w、0.05％w/w、0.03％w/w、0.01％w/w或0.005％w/w。
4.根据权利要求1-2中任意一项的眼用水性纳米混悬液，其中丙酸氟替卡松A型纳米晶体的浓度为0.2％w/w或0.1％w/w或0.05％w/w。
5.根据权利要求1-2中任意一项的眼用水性纳米混悬液，其中丙酸氟替卡松A型纳米晶体的浓度为0.1％w/w。
6.根据权利要求1-2中任意一项的眼用水性纳米混悬液，其中该方法包含将所述眼用水性纳米混悬液局部应用于眼睑、睫毛和睑缘，每日至少1次，持续至少2周。
CN202210807241.1A 2019-07-23 2020-07-21 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法 Active CN115120557B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210807241.1A CN115120557B (zh) 2019-07-23 2020-07-21 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962877599P 2019-07-23 2019-07-23
US62/877599 2019-07-23
US201962942551P 2019-12-02 2019-12-02
US62/942551 2019-12-02
CN202010707466.0A CN111821261B (zh) 2019-07-23 2020-07-21 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法
CN202210807241.1A CN115120557B (zh) 2019-07-23 2020-07-21 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010707466.0A Division CN111821261B (zh) 2019-07-23 2020-07-21 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115120557A CN115120557A (zh) 2022-09-30
CN115120557B true CN115120557B (zh) 2024-05-07

Family

ID=71738074

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210807241.1A Active CN115120557B (zh) 2019-07-23 2020-07-21 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法
CN202010707466.0A Active CN111821261B (zh) 2019-07-23 2020-07-21 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010707466.0A Active CN111821261B (zh) 2019-07-23 2020-07-21 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法

Country Status (21)

Country Link
US (3) US20220241296A1 (zh)
EP (1) EP3769753B1 (zh)
JP (1) JP7021301B2 (zh)
KR (1) KR20220038443A (zh)
CN (2) CN115120557B (zh)
AU (1) AU2020317084A1 (zh)
CA (1) CA3145055A1 (zh)
CY (1) CY1124930T1 (zh)
DK (1) DK3769753T3 (zh)
ES (1) ES2905793T3 (zh)
HR (1) HRP20220165T1 (zh)
HU (1) HUE057416T2 (zh)
LT (1) LT3769753T (zh)
MD (1) MD3769753T2 (zh)
MX (1) MX2022000928A (zh)
PL (1) PL3769753T3 (zh)
PT (1) PT3769753T (zh)
RS (1) RS62932B1 (zh)
SI (1) SI3769753T1 (zh)
TW (1) TW202116326A (zh)
WO (1) WO2021014348A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115554238A (zh) * 2022-10-25 2023-01-03 苏州欧康维视生物科技有限公司 眼用混悬液及其制备方法
CN115887372A (zh) * 2022-10-25 2023-04-04 苏州欧康维视生物科技有限公司 丙酸氟替卡松混悬液及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104350063A (zh) * 2012-05-08 2015-02-11 埃塞克斯治疗公司 疏水性治疗剂的制剂、其制备方法及应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3337218B2 (ja) * 1992-05-06 2002-10-21 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼科用組成物におけるホウ酸塩−ポリオール複合体の使用
JP3450805B2 (ja) * 2000-08-08 2003-09-29 わかもと製薬株式会社 水性医薬組成物
US6900184B2 (en) * 2003-04-14 2005-05-31 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection
US20060229219A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 Advanced Medical Optics, Inc. Borate-polyol mixtures as a buffering system
US8010032B2 (en) * 2005-05-23 2011-08-30 Xerox Corporation Fuser member comprising deflocculated material
WO2010141834A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of fluticasone and methods of use
TWI489997B (zh) 2009-06-19 2015-07-01 Alcon Res Ltd 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物
US20130065888A1 (en) 2011-08-15 2013-03-14 Biserka Cetina-Cizmek Ophthalmic formulations and processes for their preparation
CA2893654A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Glaxo Group Limited Combination of levocabastine and fluticasone furoate for the treatment of inflammatory and/or allergic conditions
TWI773641B (zh) 2015-05-08 2022-08-11 日商活效製藥股份有限公司 含有糖皮質類固醇（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）之奈米微粒子之水性懸浮液劑

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104350063A (zh) * 2012-05-08 2015-02-11 埃塞克斯治疗公司 疏水性治疗剂的制剂、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20220165T1 (hr) 2022-04-29
CN115120557A (zh) 2022-09-30
EP3769753A1 (en) 2021-01-27
CY1124930T1 (el) 2023-01-05
PT3769753T (pt) 2022-02-15
MX2022000928A (es) 2022-02-22
KR20220038443A (ko) 2022-03-28
LT3769753T (lt) 2022-05-10
RS62932B1 (sr) 2022-03-31
US20210023001A1 (en) 2021-01-28
MD3769753T2 (ro) 2022-04-30
ES2905793T3 (es) 2022-04-12
JP7021301B2 (ja) 2022-02-16
US11406596B2 (en) 2022-08-09
JP2021017449A (ja) 2021-02-15
WO2021014348A1 (en) 2021-01-28
US20220241296A1 (en) 2022-08-04
TW202116326A (zh) 2021-05-01
AU2020317084A1 (en) 2022-03-03
HUE057416T2 (hu) 2022-05-28
US20220323352A1 (en) 2022-10-13
CA3145055A1 (en) 2021-01-28
CN111821261A (zh) 2020-10-27
CN111821261B (zh) 2022-07-26
EP3769753B1 (en) 2021-11-17
PL3769753T3 (pl) 2022-04-04
DK3769753T3 (da) 2022-01-31
SI3769753T1 (sl) 2022-04-29
JP2022062172A (ja) 2022-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7455917B2 (ja) 眼科用活性医薬成分送達のためのシクロデキストリン固体複合体の製造
Li et al. A potential new therapeutic system for glaucoma: solid lipid nanoparticles containing methazolamide
AU2010325632B2 (en) Process for preparing pharmaceutical ophthalmic compositions
US20220323352A1 (en) Process for the preparation of sterile ophthalmic aqueous fluticasone propionate form a nanocrystals suspensions
WO2018036522A1 (zh) 羊毛甾醇类化合物眼用制剂
KR20120091049A (ko) 안과용 제제 및 이의 제조 방법
JP7494230B2 (ja) 無菌眼用水性プロピオン酸フルチカゾンａ型ナノ結晶懸濁液の調製方法
CN106714803B (zh) 眼用混悬液制剂
EP2827838B1 (en) Ophthalmic pharmaceutical composition containing a carbonic anhydrase inhibitor and method for the preparation thereof
JP2022538659A (ja) 薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法
KR102271247B1 (ko) 안과용 현탁액 조성물의 제조방법
WO2022195382A1 (en) A stable ophthalmic nanosupension of brinzolamide
JPH1036253A (ja) 水性懸濁点眼剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40077423

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant