JP3337218B2 - 眼科用組成物におけるホウ酸塩−ポリオール複合体の使用 - Google Patents

眼科用組成物におけるホウ酸塩−ポリオール複合体の使用

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願への相互参考文献 これは、1992年５月６日に出願された米国特許出願第
07/879,435号の一部継続出願である。
発明の背景 本発明は眼科用組成物におけるホウ酸塩−ポリオール
複合体の使用に関する。特に、これらの複合体は、ポリ
ビニルアルコールを含有するそれらの眼科用組成物を含
む水性眼科用組成物中で、緩衝液および／または抗菌剤
として有用である。
眼科用組成物は一般的に約4.0と8.0との間のpHを有す
るように処方される。この範囲のpHを達成するために、
そして組成物の貯蔵期間中の最適な安定性のためのpHを
維持するために、緩衝液がしばしば含まれる。ホウ酸塩
は、もともと多少の抗菌活性を有し、しばしば抗菌活性
を増強するため、眼科用組成物への使用に選ばれる緩衝
液である；しかし、ポリビニルアルコール（PVA）もま
た組成物の成分である場合、ホウ酸塩およびPVAは水に
不溶性の複合体を形成して溶液から沈殿し、眼の中で刺
激物として作用する。このコンタクトレンズ溶液中のホ
ウ酸塩およびPVAの不適合は周知であり、例えば、P.L.R
akow、Contact Lens Forum、（1988年６月）、41−46
ページの論文の中で議論されてきた。さらにホウ酸緩衝
液は、低pHへの緩衝能が低いため、pH7.0より低いpHで
は効果的に用いられ得ない。
ホウ酸塩がPVAと適合しないので、PVAを含む眼科用組
成物は一般的に、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、または他
の緩衝液で緩衝化される。これらの他の緩衝液を用いる
ことの欠点は：例えば、酢酸は弱い緩衝液（約4.5のp
Ka）のため比較的大量が必要である：他方、リン酸は良
好な緩衝液であるが、眼科用処方で一般的にみられる濃
度で使用する場合、保存剤の抗菌活性を減少させる。
塩化ベンザルコニウム（BAC）、クロルヘキシジン、
チメロサールのような低分子の有機化合物が、非常に高
い抗菌活性を有することは周知である；しかし、これら
の低分子有機抗菌剤はしばしば眼の感受性組織に対して
毒性であり、コンタクトレンズ、特に親水性のソフトコ
ンタクトレンズ中に蓄積し得ることが現在知られてい
る。さらに最近では、Polyauad （ポリクアテルニウム
−１（polyquaternium−１））およびDymed （ポリヘ
キサメチレンビグアニド）のようなポリマー性抗菌剤
が、消毒剤および保存剤としてコンタクトレンズケア製
品中に用いられている。これらのポリマー性抗菌剤は広
いスペクトルの抗菌活性を示すが、それらは一般的に比
較的弱い抗真菌活性、特にAspergillus nigerおよびAs
pergillus fumigatusに対して弱い抗真菌活性を有す
る。
従って、安定性および有効性のための最適なpHを有す
るが、その抗菌有効性を損わない眼科用組成物が必要と
されている。
発明の要旨 本発明はこのような眼科用組成物を提供する。本発明
の眼科用組成物はホウ酸塩−ポリオール複合体を含み、
驚くべきことに、特にA.nigerのような生物に関して
は、ホウ酸またはその塩と比較して抗菌活性が増大する
ことが判明した。さらに、これらの複合体は組合せて用
いた場合に、他の抗菌剤の抗菌効果を思いがけなく増大
する。
ホウ酸塩−ポリオール複合体は、ホウ酸および／また
はその塩とポリオール（例えば、マンニトール、グリセ
リン、またはプロピレングリコール）とを水溶液中で混
合することにより形成される。次いで、得られた溶液を
緩衝液および／または抗菌剤として水性眼科用組成物中
に用い得、このような組成物はまたPVAを含みさえす
る。本発明のホウ酸塩−ポリオール複合体はまた保存化
していない生理食塩水溶液中でも有用である。
本発明のホウ酸塩−ポリオール複合体は、モノマー性
四級アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウ
ム）、またはビグアニド（例えばクロルヘキシジン）、
あるいはポリマー性抗菌剤、例えばポリマー性四級アン
モニウム化合物（例えばPolyquadR,Alcon Laboratorie
s,Inc.,Fort Worth,Texax）またはポリマー性ビグアニ
ド（例えばDymedR,Bausch＆Lomb,Rochester,NewYork）
を含むコンタクトレンズ消毒液中の添加用消毒剤として
特に有用である。
本発明の組成物は必要に応じてPVAを含み得る；この
ような組成物は、しばしば不快さに不平をこぼす硬質の
気体透過性コンタクトレンズ（RGP）の装着者を標的に
したコンタクトレンズケア製品に特に有用である。PVA
は粘性増大物であり、RGPの快適さおよび装着時間を改
良するために全タイプのRGP製品で広く用いられてい
る。PVAはまた点眼剤、ゲル、または眼科用挿入物のよ
うな薬学的眼科用組成物用の粘性増大物として広く用い
られる。
発明の詳細な説明 本明細書中では、用語「ホウ酸塩」とは、ホウ酸、ホ
ウ酸の塩、および他の薬学的に受容可能なホウ酸塩、ま
たはそれらの組合せをいう。最も適するのは：ホウ酸、
ホウ酸塩ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウ
ム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、および他の
このようなホウ酸塩である。
本明細書中では、他に指示しない限り、用語「ポリオ
ール」は互いに関してトランスの立体配座ではない、少
なくとも２つの隣接した−OH基を有するあらゆる化合物
をいう。ポリオールは、得られた複合体が水溶性および
薬学的に受容可能である限り、直鎖状または環状、置換
体または非置換体あるいはその混合物であり得る。この
ような化合物は、糖、糖アルコール、糖酸、およぴウロ
ン酸を含む。好ましいポリオールは、糖、糖アルコール
および糖酸であり、マンニトール、グリセリン、プロピ
レングリコール、およびソルビトールを含むがこれに限
定されない。特に好ましいポリオールは、マンニトー
ル、およびグリセリンであり；最も好ましいポリオール
はマンニトールである。
本発明の水溶性ホウ酸塩−ポリオール複合体は、水性
溶液中でホウ酸塩と選択したポリオールとを混合するこ
とにより形成し得る。これらの複合体は、保存有効性お
よび消毒の基準に合わせるために他の公知の保存剤およ
び消毒剤と組合せて使用し得る。このような組成物にお
いて、ホウ酸塩のポリオールに対するモル比は一般的に
約1:0.1と約1:10との間であり、好ましくは約1:0.25と
約1:2.5との間である。ホウ酸塩−ポリオール複合体は
また、保存有効性基準に合わせるために保存化していな
い生理食塩液中に用いられ得る。これらの保存化してい
ない生理食塩液において、ホウ酸塩のポリオールに対す
るモル比は、一般的に約1:0.1と約1:1との間であり、特
に約1:0.25と約1:0.75との間である。いくつかのホウ酸
塩−ポリオール複合体、例えば酒石酸ホウ酸カリウム、
は市販されている。
ホウ酸塩−ポリオール複合体は、約0.5重量％と約6.0
重量％（wt％）との間、好ましくは約1.0wt％と約2.5wt
％との間の量で本発明の組成物に用いられる。しかし、
潜在的な相互作用が組成物の他の成分で生じ得るため、
至適量は生成物の複合性に依存する。このような至適量
は処方分野の当業者により容易に決定され得る。
RGP、あるいは、点眼剤、ゲル、または眼科用挿入物
のような組成物で有用な本発明の組成物は、好ましく
は、PVA、または他の粘性増大ポリマー（例えばセルロ
ース性ポリマーまたはカルボキシビニルポリマー）も含
む。PVAは多くの等級（それぞれ重合度、加水分解率、
および残留アセテート含量が異なる）が入手可能であ
る。このような差異は異なる等級の物理的および化学的
性質に影響する。PVAは２つの大きなカテゴリー、すな
わち完全加水分解物および部分的加水分解物、に分類し
得る。４％またはそれより少ない残留アセテート含量を
含むPVAは完全加水分解物という。部分的加水分解物の
等級は通常20％またはそれより多い残留アセテートを含
む。PVAの分子量は、20,000から200,00にわたる。一般
的に、眼科用製品に用いるPVAは、11％から15％の残留
アセテートを有する30,000から100,000の範囲の平均分
子量を有する。本発明の組成物は、一般的にこのような
タイプのPVAを約10.0wt％未満、好ましくは約0.1wt％と
約1.4wt％との間、そして最も好ましくは約0.75wt％の
濃度で含む。
実施例１ 本発明の水溶性ホウ酸塩−ポリオール複合体は以下に
示すように調製し得る。
調製： 処方Ａ〜Ｈを以下のように処方した。管状の、ラベル
を貼り、そして校正済の150ミリリットル（mL）のビー
カーを、それぞれ約90mLの精製水で満たした。次いで、
ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、およびマンニトールまたは
グリセリンを加え、約25分間溶液を撹拌して溶解した。
このとき、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）二ナトリウ
ムを撹拌しながら加えた。精製水を加えて溶液をほとん
ど100％（100mL）にし、pHを約7.4に調整してモル浸透
圧濃度（osmolality）を測定した。次いでPolyquad を
加え、容量を精製水を加えて100％にした。pHを再び測
定して必要であれば調整し、モル浸透圧濃度を再び測定
した。
等張液を有することは常に必要ではない；しかし等張
液を有する必要がある場合、モル浸透圧濃度はトランス
位にOH基を有するポリオール、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、塩化カルシウムまたは一般的に眼科用処方に受
容可能であり、当業者に公知の他のモル浸透圧濃度構築
化剤を取り込むことにより調整し得る。
実施例２ 本発明の水性眼科用組成物は以下に示す処方を用いて
調製し得る。
調製： 処方１〜９を以下のように調製した。第１の溶液（溶
液Ａ）を、500mLの温精製水を、マグネチックスターラ
ーを装備した校正済の２リットルの吸引ビンに加えて調
製した。次いで、PVAおよびヒドロキシエチルセルロー
スを溶液Ａに加え、内容物を撹拌して分散した。ポリマ
ーを分散した後、濾過装置（0.2μのフィルターを付け
た142mm Milliporeフィルターホルダー）を吸引ビンに
装着し、そしてこの全装置を121℃で30分間オートクレ
ーブにかけた。次いで、濾過装置の付いた溶液Ａを撹拌
しながら室温まで冷却した。第２の溶液（溶液Ｂ）を、
300mLの精製水を含む500mLのビーカー中に、ホウ酸、ホ
ウ酸ナトリウム、およびマンニトールを加え、25分間撹
拌して内容物を溶解して調製した。エデト酸二ナトリウ
ム、塩化ナトリウム、保存剤、および他のモル浸透圧濃
度構築化剤を必要に応じて溶液Ｂに加え、撹拌して内容
物を溶解した。次いで、溶液Ｂを溶液Ａを含む吸引ビン
中に滅菌濾過した。次いで、得られた溶液のpHを調整
し、容量を滅菌濾過した精製水で10％にした。
実施例３ 本発明の次の眼科用組成物もまた実施例２に説明した
方法を用いて調製し得る。
実施例４ 次の表は、RGPで用いる本発明の典型的な湿潤および
浸漬組成物である。
調製： 最終容量の約30％の精製水を含む適当な容器に、PVA
およびHECを加えて分散した。次いでこの溶液をオート
クレーブにかけた。この溶液を撹拌しながら室温にまで
冷却した。最終容量の約50％の精製水を含む別の容器
に、ホウ酸およびホウ酸ナトリウムを加えて溶解し、次
いでマンニトールを加えた。次に、この第２の溶液を約
30分間撹拌し、次いで塩化カリウム、塩化カルシウム、
塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート8
0、およびPolyquadRを撹拌しながら加えた。次いで第２
の溶液を第１の溶液に0.2μのフィルターを通して加え
た。最後に、pHを7.4に調整して容量を精製水で100％に
した。
実施例５ 次の表は、RGPで用いる本発明の典型的な毎日の洗浄
用組成物であり、実施例４に説明したのと同様の方法で
調製し得る。
実施例６ 次の表は、本発明の典型的な湿潤および浸漬組成物で
あり、実施例４に説明したのと同様の方法で調製し得
る。
実施例７ 次の表は、本発明の典型的な快適な点眼用組成物であ
り、実施例４に説明したのと同様の方法で調製し得る。
実施例８ 次の表は、本発明の典型的なRGP洗浄用組成物であ
り、実施例４に説明したのと同様の方法で調製し得る。
実施例９ 次の表は、本発明の典型的なRGP湿潤および／浸漬組
成物であり、実施例４に説明したのと同様の方法で調製
し得る。
実施例10 次の研究により、２つの湿潤液、浸漬液、および消毒
液の抗菌保存有効性を比較した：一方はリン酸緩衝液を
含む（溶液Ａ）；そして他方は本発明のホウ酸塩−ポリ
オール複合体を含む（処方Ｂ）。
処方ＡおよびＢを次の表に示す。
処方ＡおよびＢをFDA感染微生物に対して試験した。１
時間後の対数減少を以下の表に示す。
上記の結果は、処方Ｂ（ホウ酸塩−ポリオール複合体）
が処方Ａ（リン酸緩衝液を含む）よりさらに広いスペク
トルの活性を有し、A.nigerのようなある微生物に対し
てより大きい活性を有することを示す。
実施例11 次の研究により、１つが本発明のホウ酸塩−ポリオー
ル複合体を含み（処方Ｃ）、そして他方が従来のホウ酸
緩衝液を含む（処方Ｄ）以外は同じである２つの保存化
していない生理食塩水溶液の抗菌保存有効性を比較し
た。
イギリス薬局方（「BP」）1988の製剤中の保存剤の有
効性試験（Test for Efficacy of Preservatives
in Pharmaceutical Products）に基づく微生物感染ア
プローチを用いて、処方ＣおよびＤの抗菌保存有効性を
評価した。処方サンプルを既知のレベルのA.nigerで接
種し、予め決まった間隔でサンプリングして、系が製品
中に導入された微生物を殺菌し得るかまたは微生物の繁
殖を阻害し得るかどうかを決定した。
処方ＣおよびＤを次の表に示す。
その結果は、７日後に、処方ＣではA.nigerの3.1の対
数減少、そして処方Ｄでは1.2のみの対数減少であった
ことを示した。処方Ｃは、A.nigerに対する保存有効性
のBP基準に適合したが、処方ＤはBP基準に適合しなかっ
た。
実施例12 次の研究により、一方が本発明のホウ酸塩−ポリオー
ル複合体を含み（処方Ｅ）、および他方が従来のホウ酸
緩衝液を含む（処方Ｆ）以外は同じである２つの消毒液
の抗菌保存有効性を比較した。
BP 1988製剤中の保存剤の有効性試験に基づく微生物
感染アプローチを用いて、処方Ｅおよび処方Ｆの抗菌保
存有効性を評価した。処方サンプルに既知レベルのA.ni
gerを接種し、そして予め決定した間隔でサンプリング
して、系が製品に導入した微生物を殺菌し得るかまたは
微生物の増殖を阻害し得るかどうか決定した。
処方Ｅおよび処方Ｆを以下の表に示す。
その結果は、７日後に、処方ＥではA.nigerの2.1の対
数減少、そして処方Ｆでは1.1のみの対数減少であった
ことを示す。処方Ｅは、A.nigerに対する保存有効性のB
P基準に適合したが、処方ＦはBP基準に適合しなかっ
た。
本発明は、特定の好ましい実施態様について参考とし
て記載された；しかし、その趣旨または本質的な特徴か
ら離れずに、その他の特定の型または特定の変更で実施
し得ることが理解されるべきである。従って、上記の実
施態様は、上記の記載によるよりも添付の請求の範囲に
より示される本発明の範囲をあらゆる面において例示し
ておりそして限定していないと考えられる。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 33/22 A61K 9/08 A61K 47/10 A61P 27/02 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (45)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】消毒量の抗菌剤を含有する消毒剤水溶液に
    コンタクトレンズを浸漬することによる、コンタクトレ
    ンズの消毒方法において、該消毒剤溶液が0.5〜6.0重量
    ％の水溶性ホウ酸塩−マンニトール複合体（蛋白質分解
    酵素を含まない）を含み、該複合体がホウ酸塩及びマン
    ニトールを1:0.1〜1:10のモル比で含有し、これによっ
    て該消毒剤水溶液の抗菌活性が増大される方法。
  2. 【請求項２】該抗菌剤が、モノマー性およびポリマー性
    四級アンモニウム化合物ならびにそれらの眼科的に受容
    可能な塩、モノマー性およびポリマー性ビグアニドなら
    びにそれらの眼科的に受容可能な塩、ならびにそれらの
    組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】該水溶性ホウ酸塩−マンニトール複合体
    が、該消毒剤溶液中に1.0〜2.5重量％の濃度で含まれ
    る、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】該抗菌剤が、ポリマー性四級アンモニウム
    化合物を含む、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】該ポリマー性四級アンモニウム化合物が、
    ポリクアテルニウム−１である、請求項４に記載の方
    法。
  6. 【請求項６】該消毒剤溶液中のポリクアテルニウム−１
    の濃度が0.001重量％である、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】該抗菌剤が、ポリマー性ビグアニドを含
    む、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】該ポリマー性ビグアニドが、ポリヘキサメ
    チレンビグアニドである、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】該消毒剤溶液がさらにポリビニルアルコー
    ルを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】ホウ酸塩のマンニトールに対するモル比
    が1:0.25〜1:2.5である、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】コンタクトレンズの消毒用水溶液であっ
    て、 消毒量の眼科的に受容可能な抗菌剤； 該溶液の抗菌力を増大させるのに充分な量のホウ酸塩−
    マンニトール複合体（蛋白質分解酵素を含まない）であ
    って、ホウ酸塩及びマンニトールを1:0.1〜1:10のモル
    比で含有する複合体； ；及び 水を含む水溶液。
  12. 【請求項１２】該水溶液を等張性にするのに充分な量の
    モル浸透圧濃度構築化剤をさらに含む、請求項11に記載
    の溶液。
  13. 【請求項１３】該抗菌剤が、モノマー性およびポリマー
    性四級アンモニウム化合物ならびにそれらの眼科的に受
    容可能な塩、モノマー性およびポリマー性ビグアニドな
    らびにそれらの眼科的に受容可能な塩、ならびにそれら
    の組合せからなる群から選択される、請求項11または12
    に記載の溶液。
  14. 【請求項１４】該抗菌剤が、ポリマー性四級アンモニウ
    ム化合物である、請求項13に記載の溶液。
  15. 【請求項１５】該ポリマー性四級アンモニウム化合物
    が、ポリクアテルニウム−１である、請求項14に記載の
    溶液。
  16. 【請求項１６】該溶液がポリクアテルニウム−１を0.00
    1重量％の濃度で含有する、請求項15に記載の溶液。
  17. 【請求項１７】該抗菌剤が、ポリマー性ビグアニドであ
    る、請求項13に記載の溶液。
  18. 【請求項１８】該ポリマー性ビグアニドが、ポリヘキサ
    メチレンビグアニドである、請求項17に記載の溶液。
  19. 【請求項１９】該消毒剤溶液がさらにポリビニルアルコ
    ールを含む、請求項11〜18のいずれか１項に記載の溶
    液。
  20. 【請求項２０】ホウ酸塩のマンニトールに対するモル比
    が1:0.25〜1:2.5である、請求項19に記載の溶液。
  21. 【請求項２１】水性眼科用組成物を微生物汚染から保存
    する方法において、該組成物中に0.5〜6.0重量％の水溶
    性ホウ酸塩−マンニトール複合体（蛋白質分解酵素を含
    まない）を含有することを含み、該複合体がホウ酸塩及
    びマンニトールを1:0.1〜1:10のモル比で含有し、これ
    によって該組成物の抗菌活性が増大される方法。
  22. 【請求項２２】該組成物が、保存有効量の眼科的に受容
    可能な抗菌剤を含有する、請求項21に記載の方法。
  23. 【請求項２３】該抗菌剤が、モノマー性およびポリマー
    性四級アンモニウム化合物ならびにそれらの眼科的に受
    容可能な塩、モノマー性およびポリマー性ビグアニドな
    らびにそれらの眼科的に受容可能な塩、ならびにそれら
    の組合せからなる群より選択される、請求項22に記載の
    方法。
  24. 【請求項２４】該ホウ酸塩−マンニトール複合体が、該
    組成物中に1.0〜2.5重量％の濃度で含まれ、ホウ酸塩の
    マンニトールに対するモル比が1:0.25〜1:2.5である、
    請求項21に記載の方法。
  25. 【請求項２５】該抗菌剤が、ポリマー性四級アンモニウ
    ム化合物を含む、請求項22に記載の方法。
  26. 【請求項２６】該ポリマー性四級アンモニウム化合物
    が、ポリクアテルニウム−１である、請求項25に記載の
    方法。
  27. 【請求項２７】該組成物中のポリクアテルニウム−１の
    濃度が0.001重量％である、請求項26に記載の方法。
  28. 【請求項２８】該抗菌剤が、ポリマー性ビグアニドを含
    む、請求項22に記載の方法。
  29. 【請求項２９】該ポリマー性ビグアニドが、ポリヘキサ
    メチレンビグアニドである、請求項28に記載の方法。
  30. 【請求項３０】該組成物がさらにポリビニルアルコール
    を含む、請求項21〜29のいずれか１項に記載の方法。
  31. 【請求項３１】ホウ酸塩のマンニトールに対するモル比
    が1:0.25〜1:2.5である、請求項30に記載の方法。
  32. 【請求項３２】コンタクトレンズの浸漬、すすぎ及び貯
    蔵用の生理食塩水溶液であって、該溶液を微生物汚染か
    ら保存するのに充分な量のホウ酸塩−マンニトール複合
    体（蛋白質分解酵素を含まない）であって、ホウ酸塩及
    びマンニトールを1:0.1〜1:10のモル比で含有する複合
    体； 該溶液を等張性にするのに充分な量のモル浸透圧濃度構
    築化剤；及び 水を含む生理食塩水溶液。
  33. 【請求項３３】該溶液が、0.5〜6.0重量％のホウ酸塩−
    マンニトール複合体を含む、請求項32に記載の溶液。
  34. 【請求項３４】ホウ酸塩のマンニトールに対するモル比
    が1:0.25〜1:2.5である、請求項32または33に記載の溶
    液。
  35. 【請求項３５】水性眼科用組成物の抗菌活性を増大させ
    るための添加剤であって、活性増大成分として、ホウ酸
    塩及びマンニトールを1:0.1〜1:10のモル比で含有する
    水溶性ホウ酸塩−マンニトール複合体（蛋白質分解酵素
    を含まない）を含む添加剤。
  36. 【請求項３６】該組成物が、保存有効量の眼科的に受容
    可能な抗菌剤を含有する、請求項35に記載の添加剤。
  37. 【請求項３７】該抗菌剤が、モノマー性およびポリマー
    性四級アンモニウム化合物ならびにそれらの眼科的に受
    容可能な塩、モノマー性およびポリマー性ビグアニドな
    らびにそれらの眼科的に受容可能な塩、ならびにそれら
    の組合せからなる群より選択される、請求項36に記載の
    添加剤。
  38. 【請求項３８】該ホウ酸塩−マンニトール複合体が、該
    組成物中に0.5〜6.0重量％の濃度で含まれる、請求項37
    に記載の添加剤。
  39. 【請求項３９】該抗菌剤が、ポリマー性四級アンモニウ
    ム化合物を含む、請求項36に記載の添加剤。
  40. 【請求項４０】該ポリマー性四級アンモニウム化合物
    が、ポリクアテルニウム−１である、請求項39に記載の
    添加剤。
  41. 【請求項４１】該組成物中のポリクアテルニウム−１の
    濃度が0.001重量％である、請求項40に記載の添加剤。
  42. 【請求項４２】該抗菌剤が、ポリマー性ビグアニドを含
    む、請求項36に記載の添加剤。
  43. 【請求項４３】該ポリマー性ビグアニドが、ポリヘキサ
    メチレンビグアニドである、請求項42に記載の添加剤。
  44. 【請求項４４】該組成物がさらにポリビニルアルコール
    を含む、請求項35〜43のいずれか１項に記載の添加剤。
  45. 【請求項４５】ホウ酸塩のマンニトールに対するモル比
    が1:0.25〜1:2.5である、請求項44に記載の添加剤。
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