TWI544922B - 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物 - Google Patents

高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物 Download PDF

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Description

高濃度歐羅派特錠(OLOPATADINE)眼用組成物 相關申請案之交叉引述
此申請案主張2011年5月19日提申之美國臨時專利申請案第61/487,789號之優先權以及2011年10月19日提申之美國臨時專利申請案第61/548,957號之優先權。
發明領域
本發明係有關於一種眼用組成物，其含有相對高濃度的歐羅派特錠。更特別地，本發明係有關於一種眼用水溶液，其含有相對高濃度之溶解的歐羅派特錠，其中該溶液能夠提供早期、晚期或較佳為二期的眼睛過敏性障礙(例如，結膜炎)之症狀的提升的緩解。
發明背景
罹患過敏性結膜炎的個體經歷，例如眼睛刺激、發癢的感覺、發紅和類似物之症狀。已經發現此等症狀於使用含有歐羅派特錠之局部的眼用溶液而顯著地減少。此等溶液係基於商標名PATANOL®和PATADAY®販售，其二者均商業上可得自於TX，Fort Worth，Alcon Laboratories,Inc.。
此等銷售的溶液一般而言據信為已知用於處理過敏性結膜炎的症狀之最有效的產品。出人意外地，且如下進一步討論的，已經發現相對高濃度的歐羅派特錠溶液除了緩解早期的症狀之外，還提供晚期眼睛過敏性結膜炎的症狀之顯著改善的減少。甚至更出人意外的，已經發現此等高 濃度的歐羅派特錠亦提供早期的發紅之顯著改善的減少。再者，已經發現此等早期和晚期症狀之提升的緩解相對於更大的給藥頻率係可以經由一天一次給藥相對高濃度的歐羅派特錠溶液而達到。
發現早期和晚期症狀之改善的減少為相當顯著的以及對於罹患過敏性結膜炎的個體為令人滿意的。一般而言，此等發現能提供病人搔癢更大的緩解和提供眼睛更美的外形。再者，避免更頻繁的給藥對於病人為更便利的以及幫助確保更好的順從性。再進一步地，改善的提早預防及/或降低發紅為特別地希望的，因病人一般而言渴望保持其等之眼睛盡可能沒有發紅。
發現相對高濃度的歐羅派特錠溶液可以緩解晚期眼睛過敏性結膜炎之的症狀提供了眼睛過敏性結膜炎患病者每天一單一劑量的歐羅派特錠溶液能提供其等之症狀的實質程度的整天緩解之希望。然而，發展一種包括達到希望的效用位準所必需之高濃度的歐羅派特錠多劑量型的眼用溶液是非常困難且複雜的。
以穩定的方式藉其自身來溶解高濃度的歐羅派特錠已經證實是困難的。歐羅派特錠，藉其自身，於室溫下僅可溶解於水內(pH大約7.0)高至大約0.18 w/v%的濃度。然而，為了治療晚期過敏性結膜炎，希望可達到高得多濃度的歐羅派特錠之溶解化。
溶解此等更高濃度的歐羅派特錠已經證實為困難的。作為一實例，當以合理希望的濃度單獨或者組合使用例如 聚乙二醇(PEG)400和聚乙烯氫吡咯酮(PVP)之賦形劑時，已經證實為不能使足夠濃度的歐羅派特錠溶解(solubizing)於具有大概中性的pH之組成物內。因而，必需創新以溶解一種足夠濃度的歐羅派特錠。
於此創新方法中，已經發現更高的分子量PEGs，例如PEG 6000可以顯著提升歐羅派特錠的溶解度。然而，此等PEGs投藥至人類時導致不舒適的風險。也已經發現環糊精，例如羥丙基-γ-環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺酸烷基醚-β-環糊精，具有使顯著更高濃度的歐羅派特錠溶解的能力。然而，使用令人不快的高濃度的環糊精已經發現會降低歐羅派特錠的效用及/或溶液的防腐效用。確切而言，還需要進一步地創新來創造所欲的歐羅派特錠配方，其不僅溶解足夠量的歐羅派特錠，而且亦容許該配方達到其他希望的藥學特徵。
因而，本發明係針對一種眼用組成物，其能局部地提供高濃度的歐羅派特錠至眼睛。再者，本發明係針對此一組成物，其中該歐羅派特錠以穩定的方式溶解於溶液內，該組成物對過敏性結膜炎的晚期症狀展示出一致的效用、該組成物展示出充分的抗微生物活性以提供希望的位準之防腐效用或者其等之任何組合。
發明概要
本發明係針對一種用於治療過敏性結膜炎之眼用組成物。該組成物會包括相對高濃度的歐羅派特錠，較佳為至 少0.67 w/v%歐羅派特錠，較佳為溶解於溶液內。該組成物典型會包括一種環糊精，以及更特別地，一種γ-環糊精衍生物及/或一種β-環糊精衍生物以協助溶解該歐羅派特錠。環糊精衍生物較佳為羥丙基-γ-環糊精(HP-γ-CD)、羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、磺酸烷基醚β-環糊精(SAE-β-CD)(例如，磺酸丁基醚β-環糊精(SBE-β-CD))，或者其等之組合。該組成物典型會包括一種內醯胺聚合物(例如，聚乙烯氫吡咯酮(PVP))以協助該歐羅派特錠的溶解化。該組成物典型亦會包括一種聚醚(例如，聚乙二醇(PEG))用於提升溶解度及/或協助達到希望的滲性。一般而言希望該組成物被配置於一眼睛滴管內，具有5.5至8.0的pH，以具有200至450的滲透壓，以具有10至200 cps的黏度或者其等之任何組合。該組成物典型亦會包括一種防腐劑以容許該組成物達到美國及/或歐洲藥典防腐標準。較佳的防腐劑包括一種聚合四級銨化合物，如聚季銨鹽-1(Polyquaternium-1)，和氯化烷基二甲基苄基銨。該組成物典型地亦包括硼酸及/或多元醇以協助達到希望的防腐作用。
本發明亦預期一種治療眼睛過敏症狀的方法。該方法會包括局部地施用一種具有以上所說明之界定組合的特徵組成物至人類的眼睛。此局部地施用該組成物之步驟較佳包括由一眼睛滴管分配一洗眼藥。
圖式簡單說明
第1圖為藉由結膜過敏原挑戰(CAC)於27分鐘所測定的平均結膜發紅的圖； 第2圖為藉由結膜過敏原挑戰(CAC)於16小時所測定的平均結膜發紅的圖；第3圖為藉由結膜過敏原挑戰(CAC)於24小時所測定的平均總發紅的圖；第4圖為藉由結膜過敏原挑戰(CAC)於24小時所測定的平均眼睛搔癢的圖；第5圖為藉由結膜過敏原挑戰(CAC)於24小時所測定的平均結膜發紅的圖。
較佳實施例之詳細說明
本發明係基於提供一種用於治療過敏性結膜炎之眼用組成物。該眼用組成物較佳為一種水溶液。該眼用組成物包括溶解於水溶液內之相對高濃度的歐羅派特錠。該眼用組成物亦包括一獨特組的賦形劑，其等溶解該歐羅派特錠同時維持該組成物的舒適及/或該組成物於治療與過敏性結膜炎有關聯的症狀，特別為與晚期過敏性結膜炎有關聯的症狀，之效用。該組成物較佳於降低眼睛搔癢、眼睛發紅或是二者方面展示出改善的晚期效用。該組成物較佳相關於載體及/或相關於更低濃度的歐羅派特錠，也於降低眼睛發紅方面展示出改善的早期效用。於一較佳具體例中，該眼用組成物為一種多劑量型的眼用組成物，其亦展示出必需程度的防腐效用。
除非以其他方式指出，所有的組分量(即，濃度)係以重量體積百分比(w/v%)的基礎來呈現以及所有關於歐羅派特 錠的濃度係關於歐羅派特錠游離鹼的濃度。
歐羅派特錠為一種已知的化合物，其可以藉由美國專利案號5,116,863之中揭示的方法來獲得，其係為所有的目的以其等之整體內容併入本說明書做為參考資料。本發明的配方含有至少0.5.%，更典型地為至少0.6%或0.65%，甚至更典型地為至少0.67%或0.68%，還更典型地為至少0.7%，可能為至少0.75%以及甚至可能為至少0.85%，但是典型地為不大於1.5%，更典型地為不大於1.0%，還更典型地為不大於0.8%，可能為不大於0.75%以及甚至可能為不大於0.72%的歐羅派特錠，設若歐羅派特錠如鹽類來添加至組成物，歐羅派特錠的濃度典型地代表以游離鹼形式之歐羅派特錠的濃度。歐羅派特錠的濃度之此等下限為尤其重要的，因為已經發現水性眼用溶液內的歐羅派特錠在降低晚期過敏症狀和早期的發紅之增強的減少方面之效用於大於0.5 w/v%的歐羅派特錠的濃度開始顯示出改善以及在降低晚期過敏症狀方面於大約0.7 w/v%的歐羅派特錠和更大的濃度(例如，至少0.65 w/v%、至少0.67 w/v%或者至少0.68 w/v%)開始顯示出統計上顯著的改善。於該組成物內之歐羅派特錠溶液的濃度最佳為0.7 w/v%。
一般而言，歐羅派特錠會以藥學上可接受的鹽類的形式來添加。歐羅派特錠之藥學上可接受的鹽類之實例包括無機酸鹽類的，例如鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有機酸鹽類，例如醋酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽；鹼金屬鹽類，例如鈉鹽和鉀鹽；鹼 土金屬鹽類，例如鎂鹽和鈣鹽；金屬鹽類，例如鋁鹽和鋅鹽；以及有機胺加成鹽，例如三乙胺加成鹽(亦知道為氨基丁三醇(tromethamine))、嗎福林加成鹽和哌啶加成鹽。供使用於本發明的溶液組成物內之最佳形式的歐羅派特錠為(Z)-11-(3-二甲基胺基1-亞丙基)-6,11-二氫-二苯-[b,e]呯-2-醋酸的鹽酸鹽。當歐羅派特錠以此鹽形式添加至本發明的組成物內時，0.77%歐羅派特錠鹽酸鹽相等於0.7%歐羅派特錠游離鹼，0.88%歐羅派特錠鹽酸鹽相等於0.8%歐羅派特錠游離鹼，以及0.99%歐羅派特錠鹽酸鹽相等於0.9%歐羅派特錠游離鹼。
一般而言，較佳為整體濃度的歐羅派特錠係溶解於組成物內如水為主的溶液或水溶液。然而，預期到歐羅派特錠可能為僅僅部分溶解的。舉例而言，一部分的歐羅派特錠可能於溶液內且剩餘物為在懸浮液內。
本發明的組成物較佳也包括環糊精衍生物且更佳為β-環糊精衍生物、γ環糊精衍生物或二者來協助溶解歐羅派特錠(亦即，作為增溶劑)。β-環糊精衍生物、γ-環糊精衍生物或者其等之組合典型地以至少0.5% w/v的濃度，更典型地為至少1.0% w/v的濃度以及甚至可能為至少1.3% w/v的濃度，但是典型地為不大於4.0% w/v，典型地為不大於3.2% w/v且甚至可能為不大於2.8% w/v的濃度存在於組成物中。環糊精的總濃度較佳為由0.9 w/v%至3.2 w/v%。
特定的組成物內之β-環糊精衍生物、γ-環糊精衍生物或者其等之組合之明確的量典型地會取決於所使用的衍生物 的類型或者類型組合。一種特別希望的β環糊精衍生物為一種羥烷基-β-環糊精，例如羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)。一種特別希望的γ-環糊精衍生物為一種羥烷基-γ-環糊精，例如羥丙基-γ-環糊精(HP-γ-CD)。另一種特別希望的β-環糊精衍生物為磺酸烷基醚-β-環糊精(SAE-β-CD)，特別地磺酸丁基醚-β-環糊精(SBE-β-CD)。預期到羥丙基-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精及/或磺酸烷基醚-β-環糊精衍生物之組合可以使用於一單一的組成物內，但是典型希望使用三者中的一者作為唯一的或實質唯一的(亦即，以環糊精組份的重量計至少90%)環糊精衍生物。
當使用HP-β-CD作為唯一的或實質唯一的β-環糊精衍生物時，其典型地以至少0.5% w/v的濃度，更典型地為至少1.0% w/v的濃度以及甚至更典型地為至少1.3% w/v的濃度，但是典型地為不大於3.0% w/v，典型地為不大於2.2% w/v且典型地為不大於1.7% w/v的濃度存在於組成物中。當使用HP-γ-CD作為唯一的或實質唯一的γ-環糊精衍生物時，其典型地以至少0.5% w/v的濃度，更典型地為至少1.0% w/v的濃度以及甚至更典型地為至少1.3% w/v的濃度，但是典型地為不大於3.0% w/v，典型地為不大於2.2% w/v且典型地為不大於1.7% w/v的濃度存在於組成物中。當使用SAE-β-CD作為唯一的或實質唯一的β-環糊精衍生物時，其典型地以至少0.3% w/v的濃度，更典型地為至少0.7% w/v的濃度以及甚至更典型地為至少0.9% w/v的濃度，但是典型地為不大於2.4% w/v，典型地為不大於1.5% w/v且典型地 為不大於1.1% w/v的濃度存在於組成物中。
HP-β-CD為一種商品以及藥學等級的HP-β-CD可購自各種的來源，舉例而言，由SIGMA ALDRICH，其之公司總部在Missouri，St.Louis，或是以New Jersey，Wayne為總部所在地之ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS。HP-γ-CD為一種商品以及藥學等級的HP-γ-CD可購自各種的來源，舉例而言，由SIGMA ALDRICH，其之公司總部在Missouri，St.Louis，或是以New Jersey，Wayne為總部所在地之ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS。SAE-β-CD可以基於美國專利案號5,134,127和5,376,645的教示來形成，其等係為所有的目的併入本文做為參考資料。然而，一般而言使用純化的SAE-β-CD為較佳的。純化的SAE-β-CD較佳係依據美國專利案號6,153,746和7,635,773的教示來形成。純化的SAE-β-CD係基於商標名CAPTISOL®商業上可得自於KS，Lenexa，CyDex Pharmaceuticals,Inc.。
關於本發明的組成物內之γ-環糊精衍生物和β-環糊精衍生物，已經發現令人不快的高濃度γ-環糊精衍生物及/或β-環糊精衍生物可以顯著地干擾該等組成物的防腐效用，特別是當使用氯化烷基二甲基苄基銨及/或聚合四級銨化合物作為防腐劑時。因而，較低濃度的γ-環糊精衍生物及/或β-環糊精衍生物典型為較佳的。然而，也已經發現，γ-環糊精衍生物和β-環糊精衍生物溶解歐羅派特錠的能力有利地是非常強大的以及相對低濃度的γ-環糊精衍生物及/或β-環糊精衍生物可以溶解顯著濃度的歐羅派特錠於水溶液 內。確切而言，可以使用更希望且合理濃度的額外助溶劑來協助溶解所欲量的歐羅派特錠。
再者，已經發現一種使用助溶劑之組合，例如聚乙烯氫吡咯酮、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚乙二醇以及其他的，所形成之組成物於缺少γ-環糊精衍生物及/或β-環糊精衍生物情況下來溶解相對高濃度的歐羅派特錠典型地會缺乏長期的穩定性或者儲存壽命。已經發現此一組成物在令人不快的一段短時間之後典型地會開始沈澱。因而，使用γ-環糊精衍生物及/或β-環糊精衍生物組合以一種或更多種額外的增溶劑是重要的。
確切而言，本發明的眼用組成物除了環糊精之外還包括至少一種助溶劑(即，增溶劑)，但是可能有二種或更多種助溶劑。額外的助溶劑可包括界面活性劑，例如蓖麻油、聚山梨醇酯或其他。額外的助溶劑較佳包括一種或更多種聚合物。一種用於協助溶解歐羅派特錠之較佳的聚合物為內醯胺聚合物。另一種用於協助溶解歐羅派特錠之較佳的聚合物為聚醚。
當使用於本文中，片語“內醯胺聚合物”提及由多於一個內醯胺單體所形成之任何的聚合物。內醯胺聚合物典型地以至少1.0% w/v的濃度，更典型地為至少3.0% w/v的濃度以及甚至更典型地為至少3.7% w/v的濃度，但是典型地為不大於8.0% w/v，典型地為不大於5.0% w/v且典型地為不大於4.3% w/v的濃度存在於組成物中。聚乙烯氫吡咯酮(PVP)為最佳的內醯胺聚合物且可以為唯一的或實質唯一的內醯 胺聚合物。因而，於一較佳具體例中，內醯胺聚合物係由PVP所組成或基本上僅由PVP所組成。內醯胺聚合物之平均分子量，尤其當其為PVP時，為至少20,000，更典型地為至少46,000以及甚至更典型地為至少54,000，但是典型地為不大於90,000，更典型地為不大於70,000且還更典型地為不大於62,000。一種較佳的PVP係基於商標名PLASDONE® K29/32或K30販售的，其具有大概50,000的平均分子量且商業上可得自於以USA，NJ，Wayne為總部所在地之ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS。
聚醚可以協助歐羅派特錠於組成物內之溶解度及/或可以提供組成物滲性(亦即，作用為滲透劑)。聚醚典型地以至少1.0% w/v的濃度，更典型地為至少3.0% w/v的濃度以及甚至更典型地為至少3.7% w/v的濃度，但是典型地為不大於8.0% w/v，典型地為不大於5.0% w/v且典型地為不大於4.3% w/v的濃度存在於組成物中。聚乙二醇(PEG)為最佳的聚醚且可以為唯一的或實質唯一的聚醚聚合物。因而，於一較佳具體例中，聚醚係由PEG所組成或基本上僅由PEG所組成。PEG之平均分子量典型地會取決於組成物所欲之特定溶解度和特定滲性。於一較佳具體例中，聚醚之平均分子量，尤其當其為PEG時，為至少200，更典型地為至少320以及甚至更典型地為至少380，但是典型地為不大於800，更典型地為不大於580且還更典型地為不大於420。一種較佳的PEG為PEG400。
本發明的眼用組成物也可能希望包括一種增稠劑俾以 在局部投藥組成物時提升組成物於角膜上之滯留時間。潛在適合的增稠劑包括，非限制性地，羧基乙烯聚合物、半乳甘露聚糖、玻尿酸、纖維素聚合物，其等之任一組合或類似物。於一較佳具體例中，眼用組成物包括羥乙基纖維素(HEC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)或二者。一種較佳的HEC係基於商標名NASTROSOL® 250HX販售的，其為商業上可得自於TX，Argyle，Hercules Incorporated,Aqualon Division。一種較佳的HPMC係基於商標名E4M 2910販售且為商業上可得自於MI，Midland，Dow Chemical。
組成物內使用的HPMC及/或HEC的量會取決於組成物要達到之黏性、滲透壓和其他的屬性。當使用於本文中，黏性係藉由一種布氏黏度計(Brookfield viscometer)(LVDVI+，CP-42，12RPM及25℃的溫度)來測量。於一較佳具體例中，組成物的黏性為至少2.0厘泊(cps)，更典型地為至少15 cps，甚至更典型地為至少21 cps以及甚至可能為至少27 cps，但是典型地為不大於65 cps，典型地為不大於40 cps，更典型地為不大於33 cps且甚至可能為不大於30 cps。已經發現於此等範圍內之黏性有利地，且如下進一步討論的對於本發明的組成物由一種眼睛滴管局部遞送時要產生所欲的小滴尺寸會為更令人滿意的。
當使用時，HEC之較佳平均分子量典型地在90,000至1,300,000的範圍內(例如，大概1,000,000)。HPMC之較佳平均分子量典型地在10,000至1,500,000的範圍內且更典型地在189,000至688,000的範圍內)。
當單獨使用HPMC時，HPMC典型地以至少0.15% w/v的濃度，更典型地為至少0.3% w/v的濃度以及甚至更典型地為至少0.5% w/v的濃度，但是典型地為不大於1.5% w/v，典型地為不大於1.0% w/v且典型地為不大於0.7% w/v的濃度存在於組成物中。當單獨使用HEC時，HEC典型地以至少0.1% w/v的濃度，更典型地為至少0.25% w/v的濃度以及甚至更典型地為至少0.45% w/v的濃度，但是典型地為不大於1.4% w/v，典型地為不大於0.9% w/v且典型地為不大於0.65% w/v的濃度存在於組成物中。當HPMC與HEC一起使用時，其等有利地可產生增效黏性效應，此允許使用低濃度的此等賦形劑來產生所欲的組成物黏性。當HPMC與HEC組合使用時，HPMC典型地以至少0.05% w/v的濃度，更典型地為至少0.1% w/v的濃度以及甚至更典型地為至少0.2% w/v的濃度，但是典型地為不大於1.0% w/v，典型地為不大於0.55% w/v且典型地為不大於0.4% w/v的濃度存在於組成物中。當HPMC與HEC組合使用時，HEC典型地以至少0.02% w/v的濃度，更典型地為至少0.06% w/v的濃度以及甚至更典型地為至少0.09% w/v的濃度，但是典型地為不大於0.6% w/v，典型地為不大於0.3% w/v且典型地為不大於0.17% w/v的濃度存在於組成物中。尤其，於本發明的至少一些具體例中，HPMC為較佳的增稠劑，因為如以下呈現的數據所顯示，HPMC亦可以協助溶解歐羅派特錠。
組成物亦可包括緩衝劑及/或滲透劑。適合的滲透調節劑及/或緩衝劑包括，但是不限於：甘露糖醇、氯化鈉、甘 油(glycerin)、山梨糖醇、磷酸鹽、硼酸、醋酸鹽和類似物。
硼酸為一種非常喜好的緩衝劑且典型會含括於本發明的組成物之內。當使用於本文中，術語"硼酸"應提及硼酸、硼酸鹽類、硼酸衍生物及其他的藥學上可接受的硼酸，或其等之組合。最適合的為：硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、硼酸錳，以及其他此等的硼酸鹽。當使用時，硼酸典型為該眼用組成物之至少大約0.05 w/v%，更典型地為至少大約0.18 w/v%且甚至可能為至少大約0.27 w/v%以及典型為少於該眼用組成物之大約1.0 w/v%，更典型地為少於該眼部組成物之大約0.75 w/v%且還要更典型地為少於該眼部組成物之大約0.4 w/v%，以及甚至可能為少於該眼部組成物之大約0.35 w/v%。
本發明的組成物亦可包括多元醇。當使用於本文中，術語“多元醇”包括任何化合物，其於2個不是以反式構形彼此相關的鄰接的碳原子之各個上具有至少一個羥基基團。多元醇能是線形的或環形的，被取代的或未被取代的，或是其等之混合物，只要形成的錯合物是水溶性的以及為藥學上可接受的。此等化合物的實例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。較佳的多元醇是糖、糖醇和糖酸，其包括，但是不限於：甘露糖醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇和丙二醇。預期到多元醇可含有二個或更多個不同的多元醇。
當硼酸和多元醇二者均存在於組成物內時，硼酸典型地與多元醇，如：甘油、丙二醇、山梨糖醇和甘露糖醇，或其等之任何組合，交互作用以形成硼酸多元醇的錯合 物。此等錯合物的類型和比率係取決於一種多元醇上不是以反式構形彼此相關的鄰接的碳原子上之OH基團的數目。應該了解到成分多元醇與硼酸之重量/體積百分比包括不論是否為錯合物的部分之該等的量。硼酸和多元醇能有利地作用為緩衝劑及/或滲透劑以及亦可以協助提升組成物的防腐效用。
於本發明的較佳具體例中，組成物包括丙二醇、甘油或二者。γ-環糊精衍生物及/或β-環糊精衍生物傾向抑制本發明的配方內之防腐效用，然而，丙二醇於硼酸存在下似乎顯著地限制此抑制。並且，已經發現甘油在使用於協助防腐時通常以非常相似於丙二醇的方式作用。當使用時，丙二醇、甘油或其等之組合典型地以至少0.4 w/v%的濃度，更典型地為至少0.65 w/v%的濃度以及甚至可能為至少0.85 w/v%的濃度，但是典型地為不大於5.0 w/v%，更典型地為不大於2.2 w/v%且甚至更典型地為不大於1.7 w/v%的濃度存在於組成物中。
於本發明相同的或任擇的較佳具體例中，組成物包括甘露糖醇、山梨糖醇或二者。在硼酸存在下使用甘露糖醇亦可以協助本發明的組成物之防腐。並且，已經發現山梨糖醇在使用於協助防腐時通常以非常相似於甘露糖醇的方式作用。當使用時，甘露糖醇、山梨糖醇或其等之組合典型地以至少0.05 w/v%的濃度，更典型地為至少0.2 w/v%的濃度以及甚至可能為至少0.4 w/v%的濃度，但是典型地為不大於3.0w/v%，更典型地為不大於1.0 w/v%且甚至更典型 地為不大於0.5 w/v%的濃度存在於組成物中。
本發明的組成物典型會包括防腐劑。可能的防腐劑典型會包括，非限制性地，過氧化氫、氯化烷基二甲基苄基銨(BAK)、聚合四級銨化合物(PQAM)、雙胍類(biquanides)，山梨酸，氯己定(chlorohexidine)或其他。此等之中，已經證實氯化烷基二甲基苄基銨和聚合四級銨化合物，如聚季銨鹽-1，為相當令人滿意的。
本發明的組成物可用之聚合四級銨化合物為具有抗微生物活性且為眼用可接受的該等。此類較佳的化合物係說明於美國專利案號3,931,319；4,027,020；4,407,791；4,525,346；4,836,986；5,037,647與5,300,287：以及PCT申請案WO 91/09523(Dziabo等人)之內。最佳的聚合四級銨化合物為聚季銨鹽-1，否則知道為POLYQUAD®，具有2,000至30,000之間之數目平均分子量。數目平均分子量較佳介於3,000至14,000之間。
當使用時，聚合四級銨化合物通常以大於該眼用組成物之約0.00001 w/v%的量，更典型地為大於該眼用組成物之約0.0003 w/v%的量以及甚至更典型地為大於該眼用組成物之約0.0007 w/v%的量使用於本發明之組成物中。並且，聚合四級銨化合物通常以少於該眼用組成物之大約0.01 w/v%，更典型為少於該眼用組成物之大約0.007 w/v%，甚至更典型為少於該眼用組成物之大約0.003 w/v%的量，還更典型為少於該眼用組成物之大約0.0022 w/v%的量以及甚至可能為少於該眼用組成物之大約0.0015 w/v%的 量使用於本發明之組成物中。
BAC通常以大於該眼用組成物之大約0.001 w/v%的量，更典型地為大於該眼用組成物之約0.003 w/v%的量，以及甚至更典型地為大於該眼用組成物之約0.007 w/v%的量使用於本發明之組成物中。並且，BAC通常係以少於該眼用組成物之大約0.1 w/v%，更典型為少於該眼用組成物之大約0.03 w/v%以及甚至更典型為少於該眼用組成物之大約0.02或0.015 w/v%的量使用於本發明之組成物中。
也預期到本發明之組成物會得益於使用二個不同的多元醇、硼酸與一防腐劑(例如，BAK或聚合四級銨化合物)來提供提升的防腐效用。此等系統之實例係揭示於美國專利公開案號2009/0232763和2010/0324031之中，其等係為所有的目的以其等之整體明確併入本文。
尤其，已經發現聚合銨化合物為特別希望用於防腐含有SAE-β-CD的組成物，而BAK為特別希望用於防腐含有羥丙基β或者γ環糊精衍生物的組成物。也已經發現防腐劑過濾(例如，微米過濾)接著無菌添加防腐劑至滅菌的組成物可以協助防腐效用。
預期本發明的組成物可以包括各種額外的成份。此等成份包括，但是不限於：額外的治療劑、額外的或任擇的抗微生物劑、懸浮劑、界面活性劑、額外的或任擇的滲透劑、額外的或任擇的緩衝劑、抗氧化劑、額外的或任擇的黏性調節劑、螯合劑其等之任何組合或類似物。
本發明的組成物一般而言會予以調配成無菌的水溶 液。本發明的組成物亦可以予以調配以便於相容於要用該組成物治療的眼睛及/或其他組織。想要直接應用至眼睛之眼用組成物會予以調配以便於具有與眼睛相容的pH和張力。亦預期到該等組成物可以是懸浮液或是其他類型的溶液。
本發明的組成物典型地會具有於4至9的範圍內之pH，較佳地為5.5至8.5，以及最佳地為5.5至8.0。特別希望的pH範圍為6.0至7.8，以及更明確地為6.4至7.2。該等組成物會具有每公斤200至400或450毫滲透度(mOsm/kg)的滲透重量莫耳濃度，更佳地為240至360 mOsm/kg。
一般而言本發明的組成物係提供於一種眼睛滴管之內為較佳的，該眼睛滴管係構形成要局部地分配該組成物如洗眼藥至眼睛的角膜。然而，該眼用組成物之一單一洗眼藥之希望的尺寸(亦即，小滴尺寸)可能為不易完成的。已經發現該組成物內的環糊精給予該組成物相當高的表面能。依次，小滴尺寸傾向成為相當高的。然而，已經發現，藉由分配的小滴之經由相當小的孔口及/或藉由維持該組成物的黏度於以上討論的範圍內，可以達到希望的小滴尺寸。所欲的小滴尺寸典型地為至少10 μl，更典型地為至少18 μl以及甚至更典型地為至少23 μl，但是典型地為不大於60 μl，典型地為不大於45 μl且典型地為不大於33 μl。有利地，該組成物之此小滴尺寸及本文中明確說明之歐羅派特錠的濃度容許一個體一天一次分配每個眼睛一小滴以及廣泛地得到眼睛過敏性結膜炎的症狀之緩解，但尤其是得到眼睛過敏性結膜炎的晚期症狀之緩解。
於一較佳具體例中，本發明的組成物為一種多劑量型的眼用組成物，其具有充分的抗微生物活性以允許該等組成物符合USP防腐效用要件，以及水性藥學組成物之其他的防腐效用標準。
以下的表中提出多劑量型的眼用溶液於美國和其他國家/地區的防腐效用標準：
以上鑑定的USP 27之標準係與USP先前的版本，特別地USP 24、USP 25和USP 26，中提出的必要條件實質完全相同。
優點和問題克服
本發明的歐羅派特錠眼用組成物可以提供超越在其之前出現的歐羅派特錠組成物之多重的優點。本文揭示的組成物提供了一種具有相對高濃度的歐羅派特錠之水性眼用 組成物，其提供了晚期過敏性結膜炎和早期的過敏性結膜炎之提升的緩解。出人意外地且有利地，如同第1至5圖以及表K至O中顯示的，本發明的較佳組成物於早期的發紅、於晚期發紅以及於晚期搔癢方面顯示出改善的減少。提升濃度的歐羅派特錠於晚期症狀方面顯示出此等顯著的減少是出人意外的。提升濃度的歐羅派特錠顯示出早期發紅之提升的減少為甚至更出人意外的，因一般而言據信搔癢和發紅對不同濃度的歐羅派特錠會顯示出相似的反應。
再者，該組成物可以溶解相對高濃度的歐羅派特錠以合適作為洗眼藥的溶液形式，其他的配方已經失敗。再進一步地，該組成物可以溶解更高濃度的歐羅派特錠同時維持治療過敏性結膜炎的症狀之效用，發展此一溶液之其他的努力已經失敗。還要進一步地，該組成物當以多劑量型形式時可以通過防腐效用標準，其他的組成物已經失敗。
作為本發明的特定組成物之額外的優點，已經發現含有HP-γ-CD之組成物已經意外地發現為更易防腐的。也已經意外地發現為具有相似於本文討論之其他的β環糊精衍生物的溶解度特徵。此發現已經在提供一種組成物為特別地有利的，該組成物能夠溶解相對高濃度的歐羅派特錠、能夠適用於延長的時間週期以及關於歐洲和美國的防腐效用標準二者能夠強韌的防腐。
環糊精似乎不會干擾歐羅派特錠的效用為再進一步的有利之處。尤其，已經發現環糊精以不容許該等藥物較晚釋放以及顯示效用的方式截留其他的藥物。然而，此並非 歐羅派特錠的情況以及尤其不是HP-γ-CD的情況。
申請人特別地併入本揭示中全部引用的參考資料之全部內容。而且，當提供一量、濃度，或是其他的值或參數為一範圍、較佳的範圍，或是較高的較佳值和較低的較佳值的一個表時，要瞭解到，不管是否分別地揭示範圍，如同明確揭示由任何較高的範圍界限或較佳的值以及任何較低的範圍界限或較佳的值之任何一對所形成之全部的範圍。當於本文中引述數值的一範圍，除非以其他方式陳述，該範圍係意欲包括其等之端點，以及範圍之內的全部的整數和分數。當定義一個範圍時，不希望本發明的範疇被限制至引述的特定的值。
考慮到本說明書以及本文中所揭示的本發明之實施，本發明之其他的具體例對熟悉此藝者會是明顯的。想要本說明書和實施例只希望被視為是例示性的，且本發明之真正的範疇和精神係藉由下面的申請專利範圍和其等之均等物予以指出。
以下的表A提供適合用於本發明的眼用組成物之例示較佳的配方之例示成分的名冊，以及該等成分所欲的重量/體積百分比。應該了解到下列的表A為示範性的且可以添加某些成分或從表移除某些成分以及可以改變某些成分的濃度同時該配方可以屬於本發明的範疇之內，除非以其他方式明確陳述。
呈現下列的實施例以進一步地闡釋本發明之選擇的具體例。顯示於實施例中的配方係利用眼用藥學組成物的領域中之具有通常技術的人所熟知的程序予以製備。
實施例 製備實施例1
於清潔合適的且量容器重量的玻璃瓶內，於90-95℃添加HPMC以及以相等於大約15%所需的批量之量的純水來溶解HPMC。藉由攪拌予以混合直到均質化為止。以純水產生35%的末重以及藉由用螺旋槳攪拌予以混合直到完全分散為止。添加HEC以及藉由攪拌予以混合直到均質化為止。蒸汽消毒該溶液(122℃/20 min)以及之後使冷卻(A部分)。於具有攪拌棒之獨立的容器內，添加相等於大約40%所需的批量之量的純水。添加且溶解批量之稱重量的PEG400、PVP、HP-β-CD、歐羅派特錠HCl、硼酸、甘露糖醇、EDTA以及BAC，容許各組份在添加下一個組份之前溶解。檢查pH以及用需要量的NaOH 2N調整至7.0±0.1(B部分)。於層流通風櫥(滅菌條件)內，過濾該溶液B部分至含有高壓滅菌餾分(A部分)的玻璃瓶之內，使用GV PVDF膜，0.22 μm過濾單元以及攪拌直到均質 化為止。藉由用螺旋槳攪拌予以混合歷時15 min.。檢查pH以及設若需要用需要量的NaOH 1N/HCl 1N調整至7.0±0.1。用滅菌純水產生末重以及攪拌直到均質化為止。
製備實施例2
於清潔合適的且量容器重量的玻璃瓶內，於90-95℃添加HPMC以及以相等於大約15%所需的批量之量的純水來溶解HPMC。藉由攪拌予以混合直到均質化為止。以純水產生30%的末重以及藉由用螺旋槳攪拌予以混合直到完全分散為止。添加HEC以及藉由攪拌予以混合直到均質化為止(A部分)。於具有攪拌棒之清潔的燒杯內，稱重相等於大約40%所需的批量之量的純水。加熱以及維持此水大約70-75℃。添加NaOH 1N以及藉由適度攪拌予以混合。添加PVP以及在20分鐘的整個期間於攪拌下溶解。添加HCl 1N、混合以及迅速地冷卻降至30-40℃。添加且溶解批量之PEG400、 HP-β-CD、歐羅派特錠HCl、硼酸、EDTA以及BAC，容許各組份在添加下一個組份之前溶解。檢查該溶液的pH以及用需要量的NaOH 2N調整至6.8±0.1(B部分)。將B部分轉移至A部分以及攪拌予以該批次直到其為均質的為止。以純水產生85%的末重以及攪拌直到均質化為止。蒸汽消毒該溶液(122℃/20 min)以及之後使冷卻。於層流通風櫥(滅菌條件)內，檢查pH以及設若需要用需要量的NaOH 1N/HCl 1N調整至7.0±0.1。用滅菌純水產生末重以及攪拌直到均質化為止。
處方實施例A至I於以下的表B中
處方實施例A至I顯示不同的配方內之歐羅派特錠的溶解度。
如同可見的，環糊精可以顯著地提升歐羅派特錠於水溶液內之溶解度。並且，會了解到較低的溶解度之配方，尤其沒有環糊精的該等，也會典型地隨時間展示出更差的溶解度特徵以及傾向形成沈澱。
處方實施例J至M於以下的表C中
處方的實施例J至M顯示出含有具β-環糊精以及不具有β-環糊精的配方二者之歐羅派特錠的防腐效用。
如同可見的，環糊精衍生物可以顯著地抑制一種防腐劑之能力來提供一種含水的配方所欲的防腐。
如同附加的優點，也已經發現HPMC可以協助溶解歐羅派特錠。此功效係顯示於以下的表D內。
以下的表E提出數種配方(N至Q)，其等使用PVP組合以相當低量的HP-β-CD可以溶解一種高濃度的歐羅派特錠以及使用BAK和硼酸的組合顯示出希望的防腐作用。尤其，據信PEG和HPMC亦協助歐羅派特錠的溶解度。
以下的表F和G顯示出相關於含有SBE-β-CD的配方(R至X)之防腐困難。
表H和I顯示出配方(Y至II)達成顯著改善的防腐，該等配方亦含有SBE-β-CD。
表J闡明使用HP-γ-CD之配方防腐可以最有效地達到。特別地，於表J中的配方JJ至TT關於歐洲與美國藥典防腐標準二者展示出強韌的防腐。當J表中的數據與表A、B和E中的數據比較時此為特別出人意外的，因為關於含有HP-γ-CD的配方應該展示出相關於含有HP-β-CD的配方之較大的防腐效用方面沒有容易可識別的原因。
以下的對應第1至5圖的圖之表K至O，提供由高濃度的歐羅派特錠組成物與銷售的較低濃度的歐羅派特錠組成物(由Novartis公司之Alcon Laboratories,Inc.銷售的如同PATADAY®)比較之結膜過敏原挑戰(CAC)研究的結果。 CAC研究係根據標準CAC模型來執行，其係於該眼睛內滴入過敏原(挑戰)以及接而在挑戰之後在時間點(測定時間)進行眼睛發紅和眼睛搔癢的測定。CAC研究係由01810，美國，Massachusetts，Andover，ORA,Inc.執行，其使用食品及藥物管理局(FDA)可接受的模型。注意到於表K至O以及第1至5圖中，提及0.77%歐羅派特錠係提及歐羅派特錠HCL且實際上代表如鹼之0.7%歐羅派特錠以及提及0.2%歐羅派特錠係提及0.22%歐羅派特錠HCL且如鹼之0.2%歐羅派特錠。
於CAC模型中，給各病人服用藥物或載體以及於特定的挑戰時間暴露至過敏原。研究的挑戰時間是在給藥之後27分鐘、16小時以及24小時。之後，搔癢係在挑戰時間之後3、5和7分鐘的測定時間來測定以及發紅係在挑戰時間之後7、15和20分鐘的測定時間來測定。因而，病人接收3個劑量的藥物或載體以及各劑量係接著過敏原挑戰且接而搔癢和發紅測定如討論的進行。來自測定時間的結果係提供於表K至O以及第1至5圖的圖之內。
發紅分數係藉由目測以0至4的等級予以測定且要求病人以0至4的等級估計其等之眼睛搔癢來獲得搔癢分數以及各分數0為最小的且4為最大的。於該等時間點之該等測定的結果係提供於表K至O以及第1至5圖的圖之內。表K至O的各者提供平均分數(平均值)、分數的標準偏差(Std)、病人的數量(N)、由任何病人測定之最小的(Min)分數、由任何病人測定之最大的(Max)分數以及用於指示統計顯著性之p-值，且低於0.05之p-值指示出統計顯著性。
以下的表K提供了關於如同藉由結膜過敏原挑戰(CAC)研究在挑戰之後27分鐘所測定之平均結膜發紅的數據以及該數據係提供於第1圖內為一圖。
如同於表K和第1圖中可見的，於0.7%濃度之歐羅派特錠(注意到以上的0.77%係關於歐羅派特錠HCl且代表0.7%歐羅派特錠)於行動開始時提供了相關於載體和歐羅派特錠0.2%二者之統計上顯著的(亦即，p<0.05)發紅緩解。再者，於0.7%濃度之歐羅派特錠提供了於發紅緩解方面相關於載體多於(more that)1.0單位差異。此濃度之歐羅派特錠據信為提供此一差異之第一個抗組織胺/肥大細胞穩定劑。此數據為特別出人意外的，因為在此CAC研究之前， 沒有跡象顯示一種高濃度的歐羅派特錠組成物會在行動開始提供發紅方面任何額外的降低。
抑制人類結膜肥大細胞去顆粒之歐羅派特錠的IC50值或者最大的抑制濃度的一半(IC50)係在500至600 μM的範圍內。對於結合H1受體之組織胺之歐羅派特錠的結合親和性(Ki)值係在30至50 nM的範圍內。於0.1%歐羅派特錠溶液內之歐羅派特錠的莫耳濃度為大概2.5 mM。此等值暗示著0.1%歐羅派特錠溶液應該具有超過足夠量的歐羅派特錠來提供人類結膜肥大細胞去顆粒之最大的抑制以及最大完全的組織胺結合。
特別地，對於肥大細胞去顆粒之抑制，此等值指示出當將0.1%歐羅派特錠溶液給藥至眼睛之上時，有暴露至5倍的肥大細胞去顆粒之IC50值(500 μM vs 2.5 mM)。當將0.2%的歐羅派特錠溶液給藥至眼睛時，暴露由大概2.5 mM(關於0.1%溶液)增加至5 mM或是大約10倍過量的藥物用於抑制肥大細胞去顆粒。因為歐羅派特錠不具有任何的血管收縮功效，血管收縮典型地會降低發紅，據信此發紅的抑制為肥大細胞去顆粒造成的肥大細胞介質之抑制釋放的結果。確切而言，0.1%或者0.2%歐羅派特錠溶液應該在行動開始提供發紅之完全的抑制，因為此二種溶液均提供了過量的歐羅派特錠用於抑制肥大細胞去顆粒。
然而，出人意外地，表K中的數據和第1圖顯示出0.7%歐羅派特錠溶液在行動開始時甚至比0.2%歐羅派特錠溶液更好地預防發紅。甚至更出人意外的，其於發紅抑制方面在行動開始時提供了相關於0.2%溶液統計上顯著的差異。
與此有關於發紅之出人意外的發現形成對比，關於搔癢沒有相似的發現(見以下的表KK)，搔癢據信係經由組織胺結合來避免。
歐羅派特錠0.7%和歐羅派特錠0.2%在行動開始關於搔癢之搔癢值的相似性為預期的，因為0.2%歐羅派特錠和0.7%歐羅派特錠二者提供了足夠的歐羅派特錠以在行動開始時提供搔癢之最大的抑制。因而，以上討論的在行動開始有關於發紅的發現為相當獨特的。
以下的表L提供了關於藉由CAC研究在挑戰之後16小時所測定之平均結膜發紅的數據以及該數據係提供於第2圖內為一圖。
如同於表L和第2圖中可見的，於0.7%濃度之歐羅派特錠於16小時相關於載體和歐羅派特錠2%二者提供統計上顯著的發紅緩解。
以下的表M提供了關於藉由CAC研究在挑戰之後24小時所測定之平均總發紅的數據以及該數據係提供於第3圖內為一圖。平均總發紅為3次發紅測定之總結：i)結膜的；ii)鞏膜外的；以及iii)睫狀的，各以1至4的等級取得。
如同於表M和第3圖中可見的，於0.7%濃度之歐羅派特錠於24小時相關於載體和歐羅派特錠2%二者提供統計上顯著的總發紅之緩解。
以下的表N提供了關於藉由CAC研究在挑戰之後24小時所測定之眼睛搔癢的數據以及該數據係提供於第4圖內為一圖。
如同於表N和第4圖中可見的，於0.7%濃度之歐羅派特錠於24小時相關於載體和歐羅派特錠2%二者提供統計上顯著的眼睛搔癢之緩解。
以下的表O提供了關於藉由CAC研究在挑戰之後24小時所測定之眼睛搔癢的數據以及該數據係提供於第5圖內為一圖。
如同於表O和第%圖中可見的，於0.7%濃度之歐羅派特錠於24小時相關於載體和歐羅派特錠2%二者提供統計上顯著的結膜發紅之緩解。
第1圖為藉由結膜過敏原挑戰(CAC)於27分鐘所測定的平均結膜發紅的圖；第2圖為藉由結膜過敏原挑戰(CAC)於16小時所測定的平均結膜發紅的圖；第3圖為藉由結膜過敏原挑戰(CAC)於24小時所測定的平均總發紅的圖；第4圖為藉由結膜過敏原挑戰(CAC)於24小時所測定的平均眼睛搔癢的圖； 第5圖為藉由結膜過敏原挑戰(CAC)於24小時所測定的平均結膜發紅的圖。

Claims (25)

  1. 一種用於治療眼睛過敏性結膜炎之眼用組成物，該組成物包含：溶解於溶液內之至少0.67w/v%的歐羅派特錠(olopatadine)；以及水；其中該組成物係用於以具有小滴尺寸為至少18μl但不大於45μl之小滴局部遞送至眼睛，且其中該組成物具有pH為5.5至8.0。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該歐羅派特錠的濃度為至少0.7w/v%。
  3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含γ-環糊精衍生物、β-環糊精衍生物或二者以協助該歐羅派特錠的溶解度。
  4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含一內醯胺聚合物以協助該歐羅派特錠的溶解度。
  5. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該內醯胺聚合物為聚乙烯氫吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)。
  6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含聚醚。
  7. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中該聚醚為聚乙二醇。
  8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物係配置於一眼睛滴管內，且具有每公斤200至450毫滲透度(mOsm/kg)的滲透壓。
  9. 一種用於治療眼睛過敏性結膜炎之眼用組成物，該組成 物包含：溶解於溶液內之至少0.67w/v%的歐羅派特錠；具有300至500的分子量之聚乙二醇(PEG)；聚乙烯氫吡咯酮；以及環糊精衍生物，其係選自於β-環糊精衍生物或γ-環糊精衍生物；其中該組成物係用於以具有小滴尺寸為至少18μl但不大於45μl之小滴局部遞送至眼睛，且其中該組成物具有pH為5.5至8.0。
  10. 如申請專利範圍第9項之組成物，其進一步包含一防腐劑，其係選自於聚合四級銨化合物和氯化烷基二甲基苄基銨。
  11. 如申請專利範圍第10項之組成物，其中該環糊精衍生物為羥丙基-β-環糊精或磺酸烷基醚β-環糊精。
  12. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該β-環糊精衍生物於該防腐劑為該氯化烷基二甲基苄基銨時為羥丙基-β-環糊精，以及該β-環糊精衍生物於該防腐劑為該聚合四級銨化合物時為磺酸烷基醚β-環糊精。
  13. 如申請專利範圍第10項之組成物，其中該防腐劑為氯化烷基二甲基苄基銨以及該環糊精衍生物為羥丙基-γ-環糊精。
  14. 如申請專利範圍第9項之組成物，其進一步包含硼酸(borate)。
  15. 如申請專利範圍第14項之組成物，其進一步包含多元醇。
  16. 一種用於治療眼睛過敏性結膜炎之眼用組成物，該組成物包含：溶解於溶液內之至少0.67w/v%但不大於1.0w/v%的歐羅派特錠；具有300至500的分子量之聚乙二醇(PEG)，其中該PEG於溶液內之濃度係由2.0w/v%至6.0w/v%；一內醯胺聚合物，其中該內醯胺聚合物為聚乙烯氫吡咯酮且該聚乙烯氫吡咯酮於溶液內之濃度係由2.0w/v%至6.0w/v%；以及β-環糊精衍生物或γ-環糊精衍生物，其係選自於磺酸烷基醚(SAE)-β-環糊精、羥丙基(HP)-γ-環糊精和羥丙基(HP)-β-環糊精，其中該β-環糊精衍生物或該γ-環糊精衍生物的濃度為至少0.5w/v%但不大於2.0w/v%；其中該組成物係用於以具有小滴尺寸為至少18μl但不大於45μl之小滴局部遞送至眼睛，且其中該組成物具有pH為5.5至8.0。
  17. 如申請專利範圍第16項之組成物，其進一步包含呈至少0.18w/v%但少於0.5w/v%的濃度之硼酸。
  18. 如申請專利範圍第17項之組成物，其進一步包含多元醇。
  19. 如申請專利範圍第18項之組成物，其中該多元醇含有呈至少0.4w/v%但不大於2.2w/v%的濃度之聚乙二醇。
  20. 一種用於治療眼睛過敏性結膜炎之眼用組成物，該組成物包含： 溶解於溶液內之至少0.67w/v%但不大於1.0w/v%的歐羅派特錠；具有300至500的分子量之PEG，其中該PEG於溶液內之濃度係由2.0w/v%至6.0w/v%；一內醯胺聚合物，其中該內醯胺聚合物為聚乙烯氫吡咯酮且該聚乙烯氫吡咯酮於溶液內之濃度係由2.0w/v%至6.0w/v%；以及於該組成物內呈至少0.5w/v%但不大於2.0w/v%的濃度之羥丙基-γ-環糊精；其中該組成物係用於以具有小滴尺寸為至少18μl但不大於45μl之小滴局部遞送至眼睛，且其中該組成物具有pH為5.5至8.0。
  21. 如申請專利範圍第20項之組成物，其進一步包含呈至少0.18w/v%但少於0.5w/v%的濃度之硼酸。
  22. 如申請專利範圍第21項之組成物，其進一步包含多元醇。
  23. 如申請專利範圍第22項之組成物，其中該多元醇含有呈至少0.4w/v%但不大於2.2w/v%的濃度之聚乙二醇。
  24. 一種如申請專利範圍第20項之組成物於製造用於治療眼睛過敏性症狀之藥物的用途，其中該藥物係適用於局部投藥至人類的眼睛。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中該局部投藥含有由一眼睛滴管分配洗眼藥。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0610308A8 (pt) 2005-05-26 2017-04-25 Neuron Systems Inc Composições e métodos para o tratamento de doença retinal
TWI544922B (zh) * 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
TW201336527A (zh) * 2012-02-10 2013-09-16 Alcon Res Ltd 具增強的穩定性之水性藥學組成物
EP2948149A4 (en) 2013-01-23 2016-12-14 Aldeyra Therapeutics Inc BY TOXIC ALDEHYDIC DISEASES AND TREATMENT
KR20170012555A (ko) * 2014-06-12 2017-02-02 더 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 신경 질환 및 대뇌 상해의 치료를 위한 조성물 및 방법
EP3037094A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-29 Poifa Warszawa SA Ophthalmic pharmaceutical composition
US9707174B2 (en) * 2015-05-20 2017-07-18 Somerset Therapeutics Llc Aqueous ophthalmic solution of olopatadine
EP3337486B1 (en) 2015-08-21 2024-04-03 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
JP7450242B2 (ja) * 2016-02-28 2024-03-15 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド シクロデキストリンを用いるアレルギーの眼の状態の処置
MX2018013472A (es) 2016-05-09 2019-02-28 Aldeyra Therapeutics Inc Tratamiento de combinacion de trastornos y enfermedades inflamatorios oculares.
AU2018234919A1 (en) 2017-03-16 2019-09-19 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CA3077362A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
EP3740191B1 (en) 2018-01-18 2021-04-28 Faes Farma, S.A. Ophthalmic compositions comprising bilastine, a beta-cyclodextrin and at least one gelling agent
EP3833660A4 (en) 2018-08-06 2022-05-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND THEIR USES
US11197821B2 (en) 2018-09-25 2021-12-14 Aldeyra Therapeutics, Inc. Formulations for treatment of dry eye disease
US11786518B2 (en) 2019-03-26 2023-10-17 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
CN112263545B (zh) * 2020-09-16 2022-08-23 湖北远大天天明制药有限公司 一种眼用组合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3856919A (en) 1970-06-08 1974-12-24 Burton Parsons Chemicals Inc Ophthalmic solution
US3947573A (en) 1969-12-01 1976-03-30 Burton, Parsons And Company, Inc. Opthalmic solution
US3767788A (en) 1970-06-08 1973-10-23 Burton Parsons Chemicals Inc Ophthalmic solution
US3843782A (en) 1971-07-26 1974-10-22 Flow Pharma Inc Eye solution and method of using same
US4027020A (en) 1974-10-29 1977-05-31 Millmaster Onyx Corporation Randomly terminated capped polymers
US3931319A (en) 1974-10-29 1976-01-06 Millmaster Onyx Corporation Capped polymers
US4120949A (en) 1977-10-05 1978-10-17 Cooper Laboratories, Inc. Ophthalmic solution
US4283393A (en) 1979-03-13 1981-08-11 Merck & Co., Inc. Topical application of interferon inducers
US4525346A (en) 1981-09-28 1985-06-25 Alcon Laboratories, Inc. Aqueous antimicrobial ophthalmic solutions
US4407791A (en) 1981-09-28 1983-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic solutions
US4470965A (en) 1982-10-27 1984-09-11 Usv Pharmaceutical Corporation Celiprolol for the treatment of glaucoma
US4836986A (en) 1984-09-28 1989-06-06 Bausch & Lomb Incorporated Disinfecting and preserving systems and methods of use
GB2169508B (en) 1985-01-11 1989-02-01 Smith & Nephew Ass Ophthalmic compositions and use
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
GB8520662D0 (en) 1985-08-17 1985-09-25 Wellcome Found Tricyclic aromatic compounds
JPS6310784A (ja) 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
CA1317226C (en) 1987-05-04 1993-05-04 Phillip E. Pennell Viscoelastic fluid for ophthalmic surgery and method of using same
US4983585A (en) 1987-05-04 1991-01-08 Mdr Group, Inc. Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same
US5068225A (en) 1987-05-04 1991-11-26 Mdr Group, Inc. Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same
US4923693A (en) 1988-01-21 1990-05-08 Sundrops Enterprises, Inc. Ultraviolet radiation screening method for eyes
US5037647A (en) 1988-09-15 1991-08-06 Alcon Laboratories, Inc. Aqueous antimicrobial opthalmic solutions comprised of quaternary ammonium compound, citric acid, citrate and sodium chloride
US5145643A (en) 1990-01-05 1992-09-08 Allergan, Inc. Nonoxidative ophthalmic compositions and methods for preserving and using same
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
NZ314629A (en) 1991-01-17 2000-08-25 Gen Hospital Corp Use trans-splicing ribozymes to prepare medicaments for gene therapies
US5141961A (en) 1991-06-27 1992-08-25 Richrdson-Vicks Inc. Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives
ES2246491T5 (es) 1992-05-06 2011-01-31 Alcon Laboratories, Inc. Uso de complejos de borato-poliol en composiciones oftálmicas.
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5300287A (en) 1992-11-04 1994-04-05 Alcon Laboratories, Inc. Polymeric antimicrobials and their use in pharmaceutical compositions
KR0162025B1 (ko) 1993-04-16 1998-12-01 마키다 기요아키 가역성 열겔화 수성의약조성물
CA2125060C (en) 1993-07-02 1999-03-30 Henry P. Dabrowski Ophthalmic solution for artificial tears
TW274516B (zh) 1993-11-12 1996-04-21 Ciba Geigy Ag
US5897858A (en) 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
US5641805A (en) 1995-06-06 1997-06-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic formulations for treating allergic eye diseases
TW434023B (en) 1995-09-18 2001-05-16 Novartis Ag Preserved ophthalmic composition
JP4167728B2 (ja) 1996-02-07 2008-10-22 ロート製薬株式会社 粘度を調節した眼科用組成物
US6280745B1 (en) 1997-12-23 2001-08-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
AU709580B2 (en) 1996-08-09 1999-09-02 Alcon Laboratories, Inc. Preservative systems for pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
US5888493A (en) 1996-12-05 1999-03-30 Sawaya; Assad S. Ophthalmic aqueous gel formulation and related methods
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
WO1998053828A1 (fr) 1997-05-27 1998-12-03 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations aqueuses contenant de l'israpafant
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
DE69834154T2 (de) 1997-07-01 2007-01-25 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von einem Cyclodextrin
IT1295423B1 (it) 1997-10-10 1999-05-12 Medivis S R L Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma
ATE260660T1 (de) 1999-06-18 2004-03-15 Alcon Mfg Ltd Methode zur konzentrationsbestimmung einer amphipathischen antihistaminischen verbindung durch bestimmung ihrer oberflächen aktivitäts einstufung
DE19954516A1 (de) 1999-11-12 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Int Epinastin-haltige Lösungen
JP2001158750A (ja) 1999-12-02 2001-06-12 Lion Corp 眼科用組成物及び抗アレルギー薬の持続性向上方法
HUP0204372A3 (en) 1999-12-23 2004-06-28 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
KR20020069224A (ko) 1999-12-27 2002-08-29 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 누액층의 안정화 시스템
CA2395866C (en) * 2000-01-25 2009-10-13 Alcon, Inc. Ophthalmic anti-allergy compositions suitable for use with contact lenses
CA2423354C (en) 2000-09-20 2009-12-15 Lee Shahinian Jr. Self-preserved nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications
AR031135A1 (es) * 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
AU2002219935A1 (en) 2000-11-28 2002-06-11 Focal, Inc. Polyalkylene glycol viscosity-enhancing polymeric formulations
CA2450748A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
US7977376B2 (en) 2001-06-27 2011-07-12 Novartis Ag Olopatadine formulations for topical nasal administration
TWI231759B (en) * 2001-06-27 2005-05-01 Alcon Inc Olopatadine formulations for topical administration
WO2003013481A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Bakulesh Mafatlal Khamar The process of manufacturing pharmaceutical composition with increased content of poorly soluble pharmaceutical ingredients
US6828356B2 (en) 2002-07-29 2004-12-07 Ast Products, Inc. Preparation of ophthalmic compositions
RU2359698C2 (ru) 2002-09-13 2009-06-27 Сайдекс, Инк. Капсулы, содержащие водные наполняющие композиции, стабилизированные производным циклодекстрина
WO2004069157A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-19 Ophthalmic Research Associates, Inc. Combinational use of long-acting and short-acting anti-histamines for ocular allergies
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
US20050191270A1 (en) 2004-02-27 2005-09-01 Hydromer, Inc. Anti-infectious hydrogel compositions
US20050239745A1 (en) 2004-03-03 2005-10-27 Ophthalmic Research Associates, Inc. Novel topical ophthalmic formulations
WO2005110374A1 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component
WO2006011044A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Amorphous cyclodextrin compositions
US20080132444A1 (en) 2004-10-09 2008-06-05 Xiaoling Li Ocular Agent Delivery Systems
WO2006043965A1 (en) 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
PL2486942T3 (pl) * 2004-11-24 2019-05-31 Meda Pharmaceuticals Inc Kompozycje zawierające azelastynę oraz sposoby ich stosowania
AU2006218653A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 Barnett, Gene Ph.D. Pharmaceutically acceptable carrier for ophthalmic compositions
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
KR20080110760A (ko) 2006-03-02 2008-12-19 메이지 세이카 가부시키가이샤 삼환성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체를 포함하는 알레르기성 안질환 또는 알레르기성 비질환용 예방 또는 치료제
US7687646B2 (en) 2006-03-28 2010-03-30 Azad Pharmaceutical Ingredients, Ag Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof
US20090136598A1 (en) 2006-04-26 2009-05-28 Aciex, Inc. Compositions for the Treatment and Prevention of Eyelid Swelling
WO2008015695A2 (en) * 2006-05-15 2008-02-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Inclusion complex of olopatadine and cyclodextrin
US20080139531A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
CN106038481A (zh) 2007-06-28 2016-10-26 锡德克斯药物公司 皮质类固醇水溶液的鼻部和眼部给药
US20100249062A1 (en) 2007-09-28 2010-09-30 Yasuko Matsumura Ophthalmic composition
EP2219601A2 (en) 2007-11-01 2010-08-25 Bausch & Lomb Incorporated Non-aqueous water-miscible materials as vehicles for drug delivery
DE202009019116U1 (de) 2008-03-17 2016-08-01 Alcon Research, Ltd. Wässrige pharmazeutische Zusammensetzungen, die Borat-Polyol-Komplexe enthalten
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
CN102099029A (zh) 2008-07-09 2011-06-15 阿斯普瑞瓦国际公司 治疗眼部病症的霉酚酸钠的pH值特定溶液
ES2910374T3 (es) 2009-03-17 2022-05-12 Nicox Ophthalmics Inc Formulaciones oftálmicas de cetirizina y procedimientos de uso
TWI489997B (zh) 2009-06-19 2015-07-01 Alcon Res Ltd 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物
CA2773483A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
KR20130139748A (ko) 2010-05-07 2013-12-23 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 신규 안과용 조성물
TW201206936A (en) * 2010-07-19 2012-02-16 Alcon Res Ltd Methods and compositions for the treatment of allergy
TWI544922B (zh) * 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物

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