BR112013022057B1

BR112013022057B1 - Solução oftálmica para tratamento de conjuntivite ocular alérgica

Info

Publication number: BR112013022057B1
Application number: BR112013022057-0A
Authority: BR
Inventors: Daniel A. Gamache; Laman Alani; Malay Ghosh; Francisco Javier Galán; Núria Perdiguer; Onkar Singh
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-05-19
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2021-09-08
Also published as: KR101689924B1; US8791154B2; CN105534970B; TWI544922B; CL2013002467A1; RU2613715C2; AR086490A1; TW201249437A; HK1194971A1; US20120295967A1; US20140296328A1; KR20180008868A; CA2826725A1; AU2012255046B2; MX340957B; KR20200053635A; ES2587869T3; UA114597C2; CO6801738A2; UY34074A

Abstract

composição oftálmica de olopatadina de alta concentração. a presente invenção é uma composição oftálmica contendo uma concentração de olopatadina relativamente alta. a composição é tipicamente uma solução aquosa oftálmica contendo concentrações relativamente altas de olopatadina solubilizada dentro da solução. a composição é preferencialmente capaz de fornecer alívio aumentado dos sintomas oculares da conjuntivite alérgica, particularmente sintomas de fase tardia da conjuntivite alérgica ocular.

Description

Referência Cruzada a Pedido de Patente Relacionado

[001] O presente pedido de patente reivindica prioridade com ba se no Pedido de Patente Provisório No. de Série US 61/487,789, depositado em 19 de maio de 2011, e no Pedido de Patente Provisório No. de Série US 61/548,957, depositado em 19 de outubro de 2011.

Campo Técnico da Invenção

[002] A presente invenção se refere a uma composição oftálmica contendo uma concentração de olopatadina relativamente alta. Mais particularmente, a presente invenção se refere a uma solução aquosa oftálmica contendo uma concentração de olopatadina relativamente alta solubilizada em que a solução é capaz de fornecer alívio potencializado de sintomas de distúrbios alérgicos oculares (por exemplo, con- juntivite) na fase precoce, na fase tardia ou preferencialmente em ambas as fases.

Antecedentes da Invenção

[003] Os indivíduos que sofrem de conjuntivite alérgica experi mentam sintomas como irritação ocular, coceira, vermelhidão e similares. Foi constatado que estes sintomas são significativamente reduzidos usando soluções oftálmicas tópicas contendo olopatadina. Tais soluções são vendidas sob os nomes comerciais PATANOL® e PA- TADAY®, que ambas estão comercialmente disponíveis em Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX.

[004] Acreditava-se em geral que estas soluções vendidas fos sem os produtos mais eficazes conhecidos por lidar com os sintomas da conjuntivite alérgica. Surpreendentemente, e como discutido ainda abaixo, foi constatado que soluções de concentração relativamente alta de olopatadina fornecem redução significativamente melhorada dos sintomas oculares da fase tardia da conjuntivite alérgica além do alívio de sintomas da fase precoce. Ainda mais surpreendente, foi constatado que tais altas concentrações da olopatadina também fornecem redução significativamente melhorada da vermelhidão na primeira fase. Além disso, foi constatado que o alívio aumentado destes sintomas de fase precoce e tardia pode ser alcançado por meio de uma dose uma vez por dia da solução de concentração relativamente alta de olopatadina ao contrário de maiores frequências de dosagem.

[005] A constatada da redução melhorada de sintomas de fase precoce e tardia é bastante significante e desejável para indivíduos que sofrem de conjuntivite alérgica. Geralmente, estas constatadas podem fornecer aos pacientes maior alívio da coceira e fornecer a melhor aparência estética ao olho. Além disso, evitação de dosagem mais frequente é mais adequada para os pacientes e ajuda a assegurar a melhor complacência. Ainda mais, prevenção precoce e/ou redução da vermelhidão melhoradas são particularmente desejáveis uma vez que os pacientes geralmente têm um desejo de evitar tanta vermelhidão dos seus olhos quanto possível.

[006] A constatada que as soluções de concentração relativa mente alta de olopatadina podem aliviar a sintomas oculares de fase tardia da conjuntivite alérgica fornece esperança a sofredores da con- juntivite alérgica ocular de que uma dose única da olopatadina por dia possa fornecer um grau substancial de alívio para um dia inteiro dos seus sintomas. Entretanto, o desenvolvimento de uma solução oftálmica multidose que inclui altas concentrações da olopatadina necessárias para alcançar os níveis desejados da eficácia é extremamente difícil e complexo.

[007] Solubilizar altas concentrações da olopatadina de uma ma neira estável se provou difícil por si mesmo. A olopatadina, por si mesmo, somente é solúvel em água (pH aproximadamente 7,0) à tem- peratura ambiente até uma concentração de aproximadamente 0,18% em p/v. Entretanto, é desejável alcançar a solubilização de concentrações muito mais altas da olopatadina na tentativa de tratar conjuntivite alérgica de fase tardia.

[008] Solubilizar tais concentrações mais altas de olopatadina se provou difícil. Como um exemplo, excipientes como polietilenoglicol (PEG) 400 e polivinilpirrolidona (PVP), quando usados em concentrações razoavelmente desejáveis, provaram ser incapazes, sozinhos ou em combinação, de solubizar concentrações suficientes de olopatadi- na em composições tendo pH aproximadamente neutro. Dessa forma, a inovação deve solubilizar uma concentração suficiente da olopatadi- na.

[009] No processo de tal inovação, foi constatado que PEGs de peso molecular mais alto como PEG 6000 pode aumentar significativamente a solubilidade da olopatadina. Entretanto, tais PEGs causam risco de desconforto quando administrados a seres humanos. Também foi constatado que ciclodextrinas, como hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina e sulfoalquil éter de β-ciclodextrina, têm a capacidade de solubilizar concentrações significativamente mais altas de olopatadina. Entretanto, indesejavelmente, foi constatado que o uso de altas concentrações de ciclodextrinas reduz a eficácia da olopatadi- na e/ou a eficácia de preservação das soluções. Como tal, inovação adicional foi necessária para criar uma formulação de olopatadina desejável que não somente solubilizou quantidades suficientes da olopa- tadina, mas também permitiu à formulação alcançar outras características farmacêuticas desejáveis.

[0010] Dessa forma, a presente invenção é direcionada a uma composição oftálmica que pode fornecer altas concentrações de olo- patadina topicamente ao olho. Além disso, a presente invenção é direcionada a tal composição em que a olopatadina é solubilizada na solu ção de uma maneira estável, a composição exibe eficácia consistente contra sintomas da fase tardia da conjuntivite alérgica, a composição exibe atividade antimicrobiana suficiente para fornecer níveis desejados da eficácia de preservação ou qualquer combinação destes.

Sumário da Invenção

[0011] A presente invenção é direcionada a uma composição of tálmica para o tratamento da conjuntivite alérgica. A composição incluirá uma concentração de olopatadina relativamente alta, preferencialmente pelo menos olopatadina 0,67% em p/v, preferencialmente dissolvida na solução. A composição incluirá tipicamente uma ciclodextri- na, e mais particularmente, um derivado de Y-ciclodextrina e/ou um derivado de β-ciclodextrina para auxiliar a solubilizar a olopatadina. O derivado de ciclodextrina é preferencialmente hidroxipropil-Y- ciclodextrina (HP-Y-CD), hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP-β-CD), sulfo- alquil éter de β-ciclodextrina (SAE-β-CD) (por exemplo, sulfobutil éter de β-ciclodextrina (SBE-β-CD)), ou uma combinação destes. A composição incluirá tipicamente um polímero de lactama (por exemplo, poli- vinilpirrolidona (PVP)) para auxiliar na solubilização de olopatadina. A composição também incluirá tipicamente um poliéter (por exemplo, po- lietilenoglicol (PEG)) para aumentar a solubilidade e/ou auxiliar no alcance da tonicidade desejada. É geralmente desejável para a composição ser disposta em um conta-gotas, ter um pH de 5,5 a 8,0, ter uma osmolalidade de 200 a 450, ter uma viscosidade de 10 a 200 cps ou qualquer combinação destes. A composição também incluirá tipicamente um conservante para permitir à composição alcançar padrões de preservação da Farmacopeia dos Estados Unidos e/ou Europa. Conservantes preferenciais incluem um composto de amônio quaternário polimérico, como poliquaternio-1 e cloreto de benzalcônio. A composição também tipicamente inclui borato e/ou poliol para auxiliar no alcance da preservação desejada.

[0012] A presente invenção também contempla um método de tra tamento de sintomas de alergia ocular. O método incluirá aplicação tópica de uma composição tendo uma combinação definida das características descritas acima a um olho de um ser humano. Esta etapa de aplicação tópica da composição preferencialmente inclui a distribuição de uma gota ocular de um conta-gotas.

Breve Descrição dos Desenhos

[0013] A FIG. 1 é um gráfico da vermelhidão média da conjuntiva determinada por um desafio de alergênio da conjuntiva (CAC) em 27 minutos.

[0014] A FIG. 2 é um gráfico da vermelhidão média da conjuntiva determinada por um desafio de alergênio da conjuntiva (CAC) em 16 horas.

[0015] A FIG. 3 é um gráfico da vermelhidão total média determi nada por um desafio de alergênio da conjuntiva (CAC) em 24 horas.

[0016] A FIG. 4 é um gráfico da coceira ocular média determinada por um desafio de alergênio da conjuntiva (CAC) em 24 horas.

[0017] A FIG. 5 é um gráfico da vermelhidão total média da con juntiva determinada por um desafio de alergênio da conjuntiva (CAC) em 24 horas.

Descrição Detalhada da Invenção

[0018] A presente invenção é declarada após fornecimento de uma composição oftálmica para o tratamento da conjuntivite alérgica. A composição oftálmica é preferencialmente uma solução aquosa. A composição oftálmica inclui uma concentração de olopatadina relativamente alta solubilizada na solução aquosa. A composição oftálmica também inclui um conjunto único de excipientes para solubilizar a olo- patadina ao manter o conforto da composição e/ou a eficácia da composição no tratamento de sintomas associados à conjuntivite alérgica, particularmente sintomas associados com conjuntivite alérgica em fase tardia. Preferencialmente, a composição exibe eficácia de fase tardia melhorada na redução da coceira ocular, vermelhidão ocular ou ambas. A composição também preferencialmente exibe eficácia de fase precoce melhorada na redução de vermelhidão ocular em relação ao veículo e/ou relação a concentrações mais baixas de olopatadina. Em uma modalidade preferencial, a composição oftálmica é uma composição oftálmica multidose que também exibe um grau necessário de eficácia de preservação.

[0019] A menos que indicado de outra maneira, todas as quanti dades de componentes (isto é, concentrações) são apresentadas em uma porcentagem de base peso volume (% em p/v) e todas as referências a concentrações de olopatadina são para a base livre de olo- patadina.

[0020] A olopatadina é um composto conhecido que pode ser obti do pelos métodos descritos na Pat. U.S. No. 5.116.863, os conteúdos inteiros da qual são por meio deste incorporados por referência no presente relatório descritivo para todos os fins. A formulação da presente invenção contém pelo menos 0,50%, mais tipicamente pelo menos 0,55%, mais tipicamente pelo menos 0,6% ou 0,65%, até mais tipicamente pelo menos 0,67% ou 0,68%, ainda mais tipicamente pelo menos 0,7%, possivelmente pelo menos 0,75% e até possivelmente pelo menos 0,85% mas tipicamente não maior que 1,5% mais tipicamente não maior que 1,0%, ainda mais tipicamente não maiores que 0,8%, possivelmente não maiores que 0,75% e até possivelmente não maior que 0,72% de olopatadina onde as concentrações da olopatadi- na tipicamente representam concentrações da olopatadina na forma de base livre se a olopatadina for adicionada à composição como um sal. Estes limites mais baixos das concentrações de olopatadina são particularmente importantes uma vez que foi constatado que a eficácia da olopatadina em soluções oftálmicas aquosas na redução de sinto- mas de fase tardia da alergia e redução aumentada da vermelhidão da fase precoce começa a mostrar melhora em concentrações maiores que 0,5% em p/v de olopatadina e começa a mostrar melhoras estatisticamente significantes na redução de sintomas de fase tardia da alergia em concentrações de aproximadamente olopatadina 0,7 % em p/v e acima (por exemplo, pelo menos 0,65% em p/v, pelo menos 0,67% em p/v ou pelo menos 0,68% em p/v). Ainda mais preferencialmente, a concentração de olopatadina na composição é 0,7% em p/v.

[0021] Geralmente, a olopatadina será adicionada na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos dos sais farmaceuticamen- te aceitáveis de olopatadina incluem sais ácidos inorgânicos como clo- ridrato, hidrobrometo, sulfato e fosfato; sais ácidos orgânicos como acetato, maleato, fumarato, tartarato e citrato; sais de metal alcalino como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino-terroso como sal de magnésio e sal de cálcio; sais metálicos como sal de zinco e sal de alumínio; e sais de adição de amina orgânica como sal de adição de trietilamina (também conhecido como trometamina), sal de adição de morfolina e sal de adição de piperidina. A forma mais preferencial da olopatadina para uso nas composições de solução da presente invenção é o sal de cloridrato de ácido (Z)-11-(3- dimetilaminopropilideno)-6,11-di-hidro-dibenz-[b,e]oxepin-2-acético. Quando olopatadina é adicionada às composições da presente invenção nesta forma de sal, cloridrato de olopatadina 0,77% é equivalente à base livre de olopatadina 0,7%, cloridrato de olopatadina 0,88% é equivalente à base livre de olopatadina 0,8%, e cloridrato de olopata- dina 0,99% é equivalente à base livre de olopatadina 0,9%.

[0022] Geralmente, é preferencial que a concentração inteira da olopatadina seja dissolvida na composição como uma solução à base de água ou aquosa. Entretanto, é contemplado que a olopatadina pode ser somente parcialmente dissolvida. Por exemplo, uma porção da olopatadina pode estar em solução com o restante estando em suspensão.

[0023] A composição da presente invenção também preferencial mente inclui o derivado de ciclodextrina e mais preferencialmente o derivado de β-ciclodextrina, derivado de Y-ciclodextrina ou ambos para auxiliar na solubilização da olopatadina (isto é, como um solubilizante). O derivado de β-ciclodextrina, derivado de Y-ciclodextrina ou combinação destes está tipicamente presente na composição em uma concentração que é pelo menos 0,5% em p/v, mais tipicamente pelo menos 1,0% em p/v e até possivelmente pelo menos 1,3% em p/v, mas não é tipicamente maior que 4,0% em p/v, não tipicamente maior que 3,2% em p/v e até possivelmente não maior que 2,8% em p/v. Preferencialmente, a concentração total da ciclodextrina é de 0,9% em p/v a 3,2% em p/v.

[0024] A quantidade específica do derivado de β-ciclodextrina, de rivado de Y-ciclodextrina ou combinação destes em uma composição particular dependerá tipicamente do tipo ou combinação dos tipos de derivados usados. Um derivado de β-ciclodextrina particularmente desejável é uma hidróxi alquil β-ciclodextrina como hidroxipropil-β- ciclodextrina (HP-β-CD). Um derivado de Y-ciclodextrina particularmente desejável é uma hidróxi alquil Y-ciclodextrina como hidroxipropil-Y- ciclodextrina (HP-Y-CD). Outro derivado de β-ciclodextrina particularmente desejável é sulfoalquil éter de β-ciclodextrina (SAE-β-CD), particularmente sulfobutil éter de β-ciclodextrina (SBE-β-CD). É contemplado que uma combinação de hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidroxipropil- Y-ciclodextrina e/ou derivado de sulfoalquil éter de β-ciclodextrina podem ser empregados em uma composição única, mas é tipicamente desejável usar somente um dos três como o único ou substancialmente o único derivado (isto é, pelo menos 90% em peso do componente de ciclodextrina) de ciclodextrina.

[0025] Quando HP-β-CD é empregado como o derivado de β- ciclodextrina único ou substancialmente único, está tipicamente presente na composição em uma concentração que é pelo menos 0,5% em p/v, mais tipicamente pelo menos 1,0% em p/v e até mais tipicamente pelo menos 1,3% em p/v, mas não é tipicamente maior que 3,0% em p/v, não tipicamente maior que 2,2% em p/v e não é tipicamente maior que 1,7% em p/v. Quando HP-Y-CD é empregado como o derivado de Y-ciclodextrina único ou substancialmente único, está tipicamente presente na composição em uma concentração que é pelo menos 0,5% em p/v, mais tipicamente pelo menos 1,0% em p/v e até mais tipicamente pelo menos 1,3% em p/v, mas não é tipicamente maior que 3,0% em p/v, não tipicamente maior que 2,2% em p/v e não é tipicamente maior que 1,7% em p/v. Quando SAE-β-CD é empregado como o derivado de β-ciclodextrina único ou substancialmente único, está tipicamente presente na composição em uma concentração que é pelo menos 0,3% em p/v, mais tipicamente pelo menos 0,7% em p/v e até mais tipicamente pelo menos 0,9% em p/v, mas não é tipicamente maior que 2,4% em p/v, não tipicamente maior que 1,5% em p/v e não é tipicamente maior que 1,1% em p/v.

[0026] HP-β-CD é um produto de consumo e graus farmacêuticos de HP-β-CD podem ser adquiridos de uma variedade de fontes, por exemplo, de SIGMA ALDRICH, que tem sua sede corporativa em St. Louis, Missouri ou ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS, alocada em Wayne, New Jersey. HP-Y-CD é um produto de consumo e graus farmacêuticos de HP-Y-CD podem ser adquiridos de uma variedade de fontes, por exemplo, de SIGMA ALDRICH, que tem sua sede corporativa em St. Louis, Missouri ou ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS, alocada em Wayne, New Jersey. SAE-β-CD pode ser formado com base nos ensinamentos das Patentes U.S. Nos. 5.134.127 e 5.376.645, que são incorporadas neste pedido por referência para to- dos os fins. É geralmente preferencial, entretanto, usar SAE-β-CD purificado. SAE-β-CD purificado é preferencialmente formado conforme os ensinamentos das Patentes U.S. Nos. 6.153.746 e 7.635.773. SAE-β- CD purificado está comercialmente disponível sob os nomes comerciais CAPTISOL® de CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS.

[0027] Quanto ao derivado de Y-ciclodextrina e derivado de β- ciclodextrina na composição da presente invenção, indesejavelmente foi constatado que altas concentrações de derivado de Y-ciclodextrina e/ou derivado de β-ciclodextrina podem interferir significativamente na eficácia de preservação das composições, particularmente quando o cloreto de benzalcônio e/ou o composto de amônio quaternário polimé- rico são empregados como agentes conservantes. Dessa forma, as concentrações mais baixas de derivado de Y-ciclodextrina e/ou derivado de β-ciclodextrina são tipicamente preferenciais. Vantajosamente, também foi constatado, entretanto, que a capacidade do derivado de Y-ciclodextrina e derivados de β-ciclodextrina em solubilizar olopatadi- na é concentrações muito fortes e relativamente baixas do derivado de Y-ciclodextrina e/ou do derivado de β-ciclodextrina pode solubilizar concentrações significantes de olopatadina na solução aquosa. Como tal, concentrações mais desejáveis e razoáveis de agente solubilizante adicional podem ser usadas para auxiliar em solubilizar quantidades desejadas de olopatadina.

[0028] Além disso, foi constatado que uma composição formada usando uma combinação de agentes solubilizantes como polivinilpirro- lidona, tiloxapol, polietilenoglicol e outros para solubilizar concentrações relativamente altas de olopatadina na ausência do derivado de Y- ciclodextrina e/ou do derivado de β-ciclodextrina necessitará tipicamente de estabilidade de longo prazo ou vida de prateleira. Foi constatado que tal composição indesejavelmente começará tipicamente a precipitar após períodos curtos do tempo. Dessa forma, é importante empregar o derivado de Y-ciclodextrina e/ou derivado de β- ciclodextrina em combinação com um ou mais solubilizantes adicionais.

[0029] Como tal, a composição oftálmica da presente invenção inclui pelo menos um agente solubilizante (isto é, solubilizante), mas possivelmente dois ou mais agentes solubilizantes, além de ciclodex- trina. Agentes solubilizantes adicionais podem incluir tensoativos como óleo de rícino, polissorbato ou outros. Preferencialmente, o(s) agen- te(s) solubilizante[s] adicional(is) inclui(incluem) um ou mais polímeros. Um polímero preferencial para auxiliar a solubilizar olopatadina é o polímero de lactama.Outro polímero preferencial para auxiliar a solubili- zar olopatadina é poliéter.

[0030] Como usado neste pedido, a frase "polímero de lactama" se refere a qualquer polímero formado de mais de um monômero de lac- tama. O polímero de lactama está tipicamente presente na composição em uma concentração que é pelo menos 1,0% em p/v, mais tipicamente pelo menos 3,0% em p/v e até mais tipicamente pelo menos 3,7% em p/v, mas não é tipicamente maior que 8,0% em p/v, não tipicamente maior que 5,0% em p/v e não é tipicamente maior que 4,3% em p/v. Polivinilpirrolidona (PVP) é o polímero de lactama mais preferencial e pode ser o único ou substancialmente o único polímero de lactama. Dessa forma, em uma modalidade preferencial, o polímero de lactama consiste ou consiste essencialmente somente de PVP. O peso molecular médio do polímero de lactama, particularmente quando é PVP, é pelo menos 20.000, mais tipicamente pelo menos 46.000 e até mais tipicamente pelo menos 54.000 mas não é tipicamente maior que 90.000, mais tipicamente não maior que 70.000 e ainda mais tipicamente não maior que 62.000. Um PVP preferencial é vendido sob os nomes comerciais PLASDONE® K29/32 ou K30, que têm um peso molecular médio de aproximadamente 50.000 e estão comercialmente disponíveis de ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS, alocado em Wayne, NJ, USA.

[0031] O poliéter pode auxiliar na solubilidade da olopatadina na composição e/ou pode fornecer tonicidade à composição (isto é, atuar como um agente de tonicidade). O poliéter está tipicamente presente na composição em uma concentração que é pelo menos 1,0% em p/v, mais tipicamente pelo menos 3,0% em p/v e até mais tipicamente pelo menos 3,7% em p/v, mas não é tipicamente maior que 8,0% em p/v, não tipicamente maior que 5,0% em p/v e não é tipicamente maior que 4,3% em p/v. Polietilenoglicol (PEG) é o poliéter mais preferencial e pode ser o único ou substancialmente o único polímero de poliéter. Dessa forma, em uma modalidade preferencial, o poliéter consiste ou consiste essencialmente somente de PEG. O peso molecular médio do PEG dependerá tipicamente da solubilidade particular e tonicidade desejada particular para a composição. Em uma modalidade preferencial, o peso molecular médio do poliéter, particularmente quando é PEG, é pelo menos 200, mais tipicamente pelo menos 320 e até mais tipicamente pelo menos 380 mas não é tipicamente maior que 800, mais tipicamente não maior que 580 e ainda mais tipicamente não maior que 420. Um PEG preferencial é PEG400.

[0032] Também pode ser desejável para a composição oftálmica da presente invenção incluir um agente de aumento de viscosidade a fim de aumentar o tempo de residência da composição sobre a córnea quando a composição é administrada topicamente. Exemplos do agente de aumento de viscosidade potencialmente adequado incluem, sem limitação, polímero carboxivinila, galactomanana, ácido hialurônico, polímero celulósico, qualquer combinação destes ou similares. Em uma modalidade preferencial, a composição oftálmica inclui hidroxietil- celulose (HEC), hidroxilpropilmetilcelulose (HPMC) ou ambos. Uma HEC preferencial é vendida sob o nome comercial NASTROSOL® 250HX, que está comercialmente disponível em Hercules Incorporated, Aqualon Division, Argyle, TX. Uma HPMC preferencial é vendida sob o nome comercial E4M 2910 e está comercialmente disponível em Dow Chemical, Midland, MI.

[0033] As quantidades e os pesos moleculares de HPMC e/ou HEC usadas na composição dependerão da viscosidade, osmolalidade e outros atributos a serem alcançados pela composição. Como usado neste pedido, a viscosidade é medida por um viscosímetro Brookfield (LVDVI+, CP-42, 12 RPM e uma temperatura de 25°C). Em uma modalidade preferencial, a viscosidade da composição é pelo menos 2,0 centipoise (cps), mais tipicamente pelo menos 15 cps, até mais tipicamente pelo menos 21 cps e até possivelmente pelo menos 27 cps, mas não é tipicamente maior que 65 cps, não tipicamente maior que 40 cps, mais tipicamente nem maior que 33 cps e até possivelmente não maior que 30 cps. Vantajosamente, e como ainda discutido abaixo, foi constatado que a viscosidade dentro destas faixas é mais desejável para produzir tamanhos de gotícula desejados quando a composição da presente invenção é atualmente liberada de um conta-gotas.

[0034] O peso molecular médio preferencial de HEC, quando usa do, está tipicamente na faixa de 90.000 a 1.300.000 (por exemplo, aproximadamente 1.000.000). O peso molecular médio preferencial de HPMC está tipicamente na faixa de 10.000 a 1.500.000 e mais tipicamente na faixa de 189.000 a 688.000).

[0035] Quando HPMC é usada sozinha, está tipicamente presente na composição em uma concentração que é pelo menos 0,15% em p/v, mais tipicamente pelo menos 0,3% em p/v e até mais tipicamente pelo menos 0,5% em p/v, mas não é tipicamente maior que 1,5% em p/v, não tipicamente maior que 1,0% em p/v e não é tipicamente maior que 0,7% em p/v. Quando HEC é usada sozinha, está tipicamente presente na composição em uma concentração que é pelo menos 0,1% em p/v, mais tipicamente pelo menos 0,25% em p/v e até mais tipicamente pelo menos 0,45% em p/v, mas não é tipicamente maior que 1,4% em p/v, não tipicamente maior que 0,9% em p/v e não é tipicamente maior que 0,65% em p/v. Vantajosamente, quando HPMC e HEC são usadas em conjunto, podem produzir um efeito sinergístico de viscosidade que permite o uso de baixas concentrações destes ex- cipientes para produzir a viscosidade desejada das composições. Quando HPMC e HEC são usadas em combinação, HPMC está tipicamente presente na composição em uma concentração que é pelo menos 0,05% em p/v, mais tipicamente pelo menos 0,1% em p/v e até mais tipicamente pelo menos 0,2% em p/v, mas não é tipicamente maior que 1,0% em p/v, não tipicamente maior que 0,55% em p/v e não é tipicamente maior que 0,4% em p/v. Quando HPMC e HEC são usadas em combinação, HEC está tipicamente presente na composição em uma concentração que é pelo menos 0,02% em p/v, mais tipicamente pelo menos 0,06% em p/v e até mais tipicamente pelo menos 0,09% em p/v, mas não é tipicamente maior que 0,6% em p/v, não tipicamente maior que 0,3% em p/v e não é tipicamente maior que 0,17% em p/v. Notavelmente, em pelo menos algumas modalidades da presente invenção, HPMC é um agente de aumento de viscosidade preferencial desde então, como os dados apresentados abaixo mostram, também pode auxiliar na solubilização de olopatadina.

[0036] A composição também pode incluir agentes tamponantes e/ou agentes de tonicidade. Agentes de ajuste de tonicidade e/ou agentes tamponantes adequados incluem, mas não são limitados a, manitol, cloreto de sódio, glicerina, sorbitol, fosfatos, boratos, acetato e similares.

[0037] Borato é um agente tamponante altamente preferencial e estará tipicamente incluído na composição da presente invenção. Como usado neste pedido, o termo "borato" deve referir-se a ácido bóri- co, sais de ácido bórico, derivados de borato e outros boratos farma- ceuticamente aceitáveis ou combinações destes. Os mais adequados são: ácido bórico, borato de sódio, borato de potássio, borato de cálcio, borato de magnésio, borato de manganês e outros tais sais de borato. Tipicamente, quando usado, o borato é pelo menos aproximadamente 0,05% em p/v, mais tipicamente pelo menos aproximadamente 0,18% em p/v e até possivelmente pelo menos aproximadamente 0,27% em p/v da composição oftálmica e é tipicamente menos de aproximadamente 1,0% em p/v, mais tipicamente menos de aproximadamente 0,75% em p/v e ainda mais tipicamente menos de aproximadamente 0,4% em p/v, e até possivelmente menos de aproximada-mente 0,35% em p/v da composição oftálmica.

[0038] A composição da presente invenção também pode incluir poliol. Como usado neste pedido, o termo "poliol" inclui qualquer composto que tem pelo menos um grupo hidroxila em cada um de dois átomos de carbono adjacentes que não estão em configuração trans entre si. O poliol pode ser linear ou cíclico, substituído ou não substituído, ou misturas destes, contanto que o complexo resultante seja solúvel em água e farmaceuticamente aceitável. Exemplos de tais compostos incluem: açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar e ácidos urônicos. Polióis preferenciais são açúcares, álcoois de açúcar e ácidos de açúcar, incluindo, mas não limitados a: manitol, glicerina, xilitol, sorbitol e propilenoglicol. É contemplado que poliol pode ser compreendido de dois ou mais polióis diferentes.

[0039] Quando tanto borato como poliol estão presentes na com posição, o borato tipicamente interage com poliol, como glicerol, propi- lenoglicol, sorbitol e manitol ou qualquer combinação destes para formar complexos borato poliol. O tipo e a proporção de tais complexos dependem do número de grupos OH de um poliol em átomos de carbono adjacentes que não estão em configuração trans entre si. Deve ser entendido que as porcentagens peso/volume dos ingredientes po- liol e borato incluem aquelas quantidades se como parte de um complexo ou não. Vantajosamente, borato e poliol podem atuar como tampões e/ou agentes de tonicidade e também podem auxiliar no aumento da eficácia de preservação da composição.

[0040] Em uma modalidade preferencial da invenção, a composi ção inclui propilenoglicol, glicerina ou ambos. Foi constatado que os derivados de Y-ciclodextrina e/ou os derivados de β-ciclodextrina tendem a inibir a eficácia de preservação dentro das formulações da presente invenção, entretanto, propilenoglicol na presença de borato parece limitar significativamente esta inibição. Além disso, foi constatado que glicerina muitas vezes atua de uma maneira muito similar ao pro- pilenoglicol quando usada para auxiliar a preservação. Quando usados, propilenoglicol, glicerina ou uma combinação destes estão tipicamente presentes na composição em uma concentração que é pelo menos 0,4% em p/v, mais tipicamente pelo menos 0,65% em p/v e até possivelmente pelo menos 0,85% em p/v mas não é tipicamente maior que 5,0% em p/v, mais tipicamente não maior que 2,2% em p/v e até mais tipicamente não maior que 1,7% em p/v.

[0041] Em uma mesma modalidade preferencial ou alternativa da invenção, a composição inclui manitol, sorbitol ou ambos. O manitol também pode auxiliar a preservação da composição da presente invenção quando usado na presença do borato. Além disso, foi constatado que sorbitol muitas vezes atua de uma maneira muito similar ao manitol quando usado para auxiliar a preservação. Quando usados, manitol, sorbitol ou uma combinação destes estão tipicamente presentes na composição em uma concentração que é pelo menos 0,05% em p/v, mais tipicamente pelo menos 0,2% em p/v e até possivelmente pelo menos 0,4% em p/v mas não é tipicamente maior que 3,0% em p/v, mais tipicamente não maior que 1,0% em p/v e até mais tipica- mente não maior que 0,5% em p/v.

[0042] A composição da presente invenção tipicamente inclui um conservante. Conservantes potenciais incluem, sem limitação, peróxi- do de hidrogênio, cloreto de benzalcônio (BAK), composto de amônio quaternário polimérico (PQAM), biquanidas, ácido sórbico, clorohexidi- na ou outros. Destes, o cloreto de benzalcônio e o composto de amô- nio quaternário polimérico como poliquaternio-1 provaram ser bastante desejáveis.

[0043] Os compostos de amônio quaternários poliméricos úteis nas composições da presente invenção são aqueles que têm um efeito antimicrobiano e que são oftalmicamente aceitáveis. Os compostos preferenciais deste tipo são descritos nas Pat. U.S. Nos. 3.931.319; 4.027.020; 4.407.791; 4.525.346; 4.836.986; 5.037.647 e 5.300.287; e o pedido de patente PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.). O composto de amônio polimérico mais preferencial é poliquaternio-1, de outra maneira conhecido como POLYQUAD® com um peso molecular médio entre 2.000 e 30.000. Preferencialmente, o peso molecular médio está entre 3.000 e 14.000.

[0044] Quando usado, o composto de amônio quaternário polimé- rico é geralmente usado na composição da presente invenção em uma quantidade que é maior que aproximadamente 0,00001% em p/v, mais tipicamente maior que aproximadamente 0,0003% em p/v e até mais tipicamente maior que aproximadamente 0,0007% em p/v da composição oftálmica. Além disso, o composto de amônio quaternário polimé- rico é geralmente usado na composição da presente invenção em uma quantidade que é menos de aproximadamente 0,01% em p/v, mais tipicamente menos de aproximadamente 0,007% em p/v, até mais tipicamente menos de 0,003% em p/v, ainda mais tipicamente menos de 0,0022% em p/v e até possivelmente menos de aproximadamente 0,0015% em p/v da composição oftálmica.

[0045] BAK é geralmente usado na composição da presente in venção em uma quantidade que é maior que aproximadamente 0,001% em p/v, mais tipicamente maior que aproximadamente 0,003% em p/v e até mais tipicamente maior que aproximadamente 0,007% em p/v da composição oftálmica. Além disso, BAK é geralmente usado na composição da presente invenção em uma quantidade que é menos de aproximadamente 0,1% em p/v, mais tipicamente menos de aproximadamente 0,03% em p/v e até mais tipicamente menos do que aproximadamente 0,020 ou 0,015% em p/v da composição oftálmica.

[0046] Também é contemplado que a composição da presente in venção pode beneficiar-se do uso de dois polióis diferentes, borato e um conservante (por exemplo, BAK ou composto de amônio quaternário polimérico) para fornecer eficácia de preservação aumentada. Exemplos de tais sistemas são descritos na Publicação da Patente U.S. No. 2009/0232763 e 2010/0324031, que são expressamente incorporados neste pedido em sua totalidade para todos os fins.

[0047] Notavelmente, foi constatado que o composto de amônio polimérico é particularmente desejável para conservar composições contendo SAE-β-CD enquanto BAK é particularmente desejável para conservar composições que contêm derivados de hidroxipropil beta ou gama ciclodextrina. Também foi constatado que a filtração (por exemplo, a filtração mícron) do conservante seguido da adição asséptica do conservante à composição estéril podem auxiliar a eficácia de preservação.

[0048] É contemplado que a composição da presente invenção pode incluir uma variedade de ingredientes adicionais. Tais ingredientes incluem, sem limitação, agentes terapêuticos adicionais, agentes antimicrobianos adicionais ou alternativos, agentes de suspensão, ten- soativos, agentes de tonicidade adicionais ou alternativos, agentes tamponantes adicionais ou alternativos, antioxidantes, agentes modifi- cadores de viscosidade adicionais ou alternativos, agentes quelantes qualquer combinação destes ou similares.

[0049] As composições da presente invenção serão geralmente formuladas como soluções aquosas estéreis. As composições da presente invenção também são formuladas para serem compatíveis com o olho e/ou outros tecidos a serem tratados com as composições.As composições oftálmicas destinadas à aplicação direta ao olho serão formuladas para ter um pH e tonicidade que sejam compatíveis com o olho.Também é contemplado que as composições possam ser suspensões ou outros tipos de soluções.

[0050] A composição da presente invenção terá tipicamente um pH na faixa de 4 a 9, preferencialmente 5,5 a 8,5, e ainda mais prefe-rencialmente 5,5 a 8,0. As faixas de pH particularmente desejadas são 6,0 a 7,8 e mais especificamente 6,4 a 7,2. As composições terão uma osmolalidade de 200 a 400 ou 450 miliosmols por quilograma (mOsm/kg), mais preferencialmente 240 a 360 mOsm/kg.

[0051] É geralmente preferencial que a composição da presente invenção seja fornecida em um conta-gotas que é configurado para dispensar a composição como gotas para olhos topicamente à córnea do olho. Entretanto, o tamanho desejado de uma gota ocular única (isto é, o tamanho de gotícula) para a composição oftálmica pode ser difícil de realizar. Foi constatado que ciclodextrina na composição transmite uma energia superficial relativamente alta à composição. Por sua vez, o tamanho da gotícula tende a ser relativamente alto.Foi constatado, entretanto, que dispensando gotículas pelo orifício relativamente pequeno e/ou mantendo a viscosidade da composição dentro das faixas discutidas acima, o tamanho desejado da gotícula pode ser alcançado. O tamanho desejado da gotícula é tipicamente pelo menos 10 μl, mais tipicamente pelo menos 18 μl e até mais tipicamente pelo menos 23 μl, mas não é tipicamente maior que 60 μl, não tipicamente maior que 45 μl e não é tipicamente maior que 33 μl. Vantajosamente, este tamanho de gotícula da composição com as concentrações da olopatadina especificada neste pedido permite a um indivíduo dispensar uma gotícula por olho uma vez por dia e receber o alívio de sintomas da conjuntivite alérgica ocular genericamente, mas particularmente receber o alívio de sintomas de fase tardia da conjuntivite alérgica ocular.

[0052] Em uma modalidade preferencial, a composição da presen te invenção é uma composição oftálmica multidose que têm atividade antimicrobiana suficiente para permitir às composições satisfazerem as exigências de eficácia de conservante USP, bem como outros padrões de eficácia de conservante de composições farmacêuticas aquosas.

[0053] Os padrões de eficácia de conservante de soluções oftálmicas multidose nos E.U.A. e outros países/regiões são apresentados na seguinte tabela:Critérios de teste de eficácia de conservante ("PET")(Redução de ordem log de inóculo microbiano ao longo do tempo

1Existem dois padrões de eficácia de conservante na Farmacopeia Europeia ‘"A" e "B".

[0054] Os padrões identificados acima para USP 27 são substancialmente idênticos às exigências apresentadas em edições prévias de USP, particularmente USP 24, USP 25 e USP 26.

Vantagens e Problemas Superados

[0055] A composição oftálmica da olopatadina da presente inven ção pode fornecer múltiplas vantagens quanto às composições de olo- patadina que vieram antes dela. A composição descrita neste pedido fornece uma composição oftálmica aquosa tendo uma concentração de olopatadina relativamente alta que fornece alívio aumentado da fase tardia da conjuntivite alérgica e da fase precoce da conjuntivite alérgica. Surpreendentemente e vantajosamente, composições preferenciais da presente invenção, como mostrado nas FIGs. 1 a 5 e tabelas K a O, mostrou redução melhorada da vermelhidão de fase precoce, da vermelhidão de fase tardia e na coceira de fase tardia. É surpreendente que a concentração aumentada de olopatadina mostrasse tal redução significativa de sintomas de fase tardia. É até mais surpreendente que a concentração aumentada de olopatadina mostrasse re-dução aumentada da primeira vermelhidão de fase uma vez que se acreditava geralmente que coceira e vermelhidão mostraria respostas similares a concentrações diferentes da olopatadina.

[0056] Além disso, a composição pode solubilizar a concentração de olopatadina relativamente alta em forma de solução adequada como uma gota ocular onde outras formulações falharam. Além disso, a composição pode solubilizar concentrações mais altas de olopatadina ao manter a eficácia no tratamento dos sintomas da conjuntivite alérgica onde outros esforços de desenvolver tal solução falharam. Além disso, as composições, quando na forma multidose, podem passar padrões de eficácia de preservação onde outras composições falharam.

[0057] Como uma vantagem adicional, foi constatado que, para a composição particular da presente invenção, foi constatado inesperadamente que a composição contendo HP-Y-CD é mais suscetível à preservação. Também foi constatado inesperadamente que tem características de solubilidade similares a outro derivado de beta ciclodextri- na discutido neste pedido. Esta constatada foi particularmente vantajosa no fornecimento de uma composição que é capaz de solubilizar concentrações relativamente altas de olopatadina, capaz de ser estável por períodos de tempo extensos e capaz de preservação robusta tanto quanto a padrões de eficácia de preservação da Europa como dos Estados Unidos.

[0058] Ainda é adicionalmente vantajoso que ciclodextrina não pa reça interferir na eficácia da olopatadina. Em particular, foi constatado que ciclodextrinas capturam outros fármacos de uma maneira que não permite àqueles fármacos liberar tardiamente e mostrar eficácia. Entretanto, este não foi o caso para olopatadina e particularmente não foi o caso de HP-Y-CD.

[0059] Os depositantes especificamente incorporam os conteúdos inteiros de todas as referências citadas nesta revelação. Além disso, quando uma quantidade, concentração, ou outro valor ou parâmetro são dados como uma faixa, faixa preferencial ou uma lista de valores preferenciais superiores e valores preferenciais inferiores, isto deve ser entendido como especificamente descrevendo todas as faixas formadas de qualquer par de qualquer limite de faixa ou valor preferencial superior e qualquer limite de faixa ou valor preferencial inferior, mesmo que as faixas sejam separadamente descritas. Onde uma faixa de va- lores numéricos é citada neste pedido, a menos que de outra maneira afirmado, a faixa é destinada a incluir os pontos finais destas, e todos os números inteiros e frações dentro da faixa. Não é destinado que o escopo da invenção seja limitado aos valores específicos citados ao definir uma faixa.

[0060] Outras modalidades da presente invenção serão evidentes para os versados na técnica a partir do exame do presente relatório descritivo e prática da presente invenção descrita neste pedido. Entende-se que o presente relatório descritivo e exemplos são considerados como exemplares somente com um escopo verdadeiro e espírito da invenção sendo indicados pelas seguintes reivindicações e equivalentes destas.

[0061] A tabela A abaixo fornece uma listagem de ingredientes exemplares adequados para uma formulação preferencial exemplar da composição oftálmica da presente invenção e uma porcentagem de peso/volume desejada daqueles ingredientes. Deve ser entendido que a seguinte Tabela A é exemplar e que certos ingredientes podem ser adicionados ou removidos da Tabela e as concentrações de certos in-gredientes podem ser modificadas enquanto a formulação pode permanecer dentro do escopo da presente invenção, a menos que de outra maneira especificamente afirmado.TABELA A

[0062] Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar ainda modalidades selecionadas da presente invenção.As formulações mostradas nos exemplos foram preparadas usando procedimentos que são bem conhecidos para versados ordinários no campo de composições farmacêuticas oftálmicas.

EXEMPLOS Exemplo preparatório 1

[0063] Em uma garrafa de vidro limpa adequada e tarada, adicio- nar e dissolver HPMC com uma quantidade de água purificada em equivalente a 90-95°C a aproximadamente 15% do tamanho do lote necessário. Misturar por agitação até homogeneização. Trazer a 35% do peso final com água purificada e mistura por agitação com hélice até a dispersão completa. Adicionar HEC e misturar por agitação até a homogeneização. Esterilizar com vapor a solução (122°C/20 min) e resfriar posteriormente (Parte A). Em um vaso separado com uma barra de movimento, adicionar uma quantidade de água purificada equivalente a aproximadamente 40% do tamanho do lote necessário. Adicionar e dissolver quantidades pesadas do lote de PEG400, PVP, HP-β- CD, Olopatadina HCl, Ácido bórico, Manitol, EDTA e BAC, permitindo a cada componente dissolver-se antes da adição do componente seguinte. Verificar o pH e ajustar a 7,0 ± 0,1 com a quantidade necessária de NaOH 2N (Parte B). Em uma capela de fluxo laminar (condições estéreis), filtrar a solução da Parte B na garrafa de vidro contendo a fração autoclavada (Parte A), usando a membrana GV PVDF, unidade de filtro de 0,22 μm e agitar até a homogeneização. Misturar por agitação com hélice por 15 min. Verificar o pH e ajustar a 7,0 ± 0,1 com a quantidade necessária de NaOH 1N/HCl 1N, se necessário. Trazer ao peso final com água purificada estéril e agitar até a homogeneização.Exemplo preparatório 2

[0064] Em uma garrafa de vidro adequada tarada e limpa, adicio nar e dissolver HPMC com uma quantidade de água purificada equivalente a 90-95°C a aproximadamente 15% do tamanho do lote necessário. Misturar por agitação até homogeneização. Trazer a 30% do peso final com água purificada e misturar por agitação com hélice até a dispersão completa. Adicionar HEC e misturar por agitação até a homogeneização (Parte A). Em um béquer limpo com a barra de movimento, pesar uma quantidade de água purificado equivalente a aproximadamente 40% do tamanho do lote necessário. Aquecer e manter esta água em torno de 70-75°C. Adicionar NaOH a 1N e misturar por agitação moderada. Adicionar PVP e dissolver sob agitação por 20 minutos. Adicionar HCl a 1N, misturar e rapidamente resfriar a 30-40°C. Adicionar e dissolver quantidades de lote de PEG400, HP-β-CD, Olopatadina HCl, Ácido bórico, EDTA e BAC, permitindo a cada componente dissolver-se antes de adicionar o componente seguinte. Verificar o pH da solução e ajustar a 6,8 ± 0,1 com a quantidade necessária de NaOH a 2N (Parte B). Transferir a Parte B à Parte A e agitar o lote até que fique homogêneo. Trazer a 85% do peso final com água purificada e agitar até a homogeneização. Esterilizar com vapor a solução (122°C/20 min) e resfriar posteriormente. Em uma capela de fluxo la-minar (condições estéreis), verificar o pH e ajustar a 7,0 ± 0,1 com a quantidade necessária de NaOH 1N/HCl 1N, se necessário. Trazer ao peso final com água purificada estéril e agitar até a homogeneização.

Exemplos de formulário A até I na tabela B abaixo

[0065] Exemplos de formulário A até I mostram a solubilidade daolopatadina em formulações diferentes.

[0066] Como pode ser visto, ciclodextrina pode aumentar significativamente a solubilidade da olopatadina na solução aquosa. Além disso, será entendido que as formulações de solubilidade mais baixa, par-ticularmente aqueles sem ciclodextrina, também exibirão tipicamente características piores de solubilidade ao longo do tempo e tenderão a formar precipitados.

Exemplo de formulário J a M na tabela C abaixo

[0067] Exemplos de formulário J a M mostram a eficácia de pre servação de olopatadina contendo formulações tanto com como sem β-ciclodextrina.

[0068] Como pode ser visto, os derivados de ciclodextrina podeminibir significativamente a capacidade de um conservante de fornecer a preservação desejada a uma formulação aquosa.

[0069] Como uma vantagem adicionada, também foi constatadoque HPMC pode auxiliar em solubilização de olopatadina. Este efeito é mostrado na Tabela D abaixo.TABELA D

[0070] A tabela E abaixo apresenta várias formulações (N a Q) que podem solubilizar uma alta concentração da olopatadina usando PVP em combinação com uma quantidade relativamente baixa de HP- β-CD e que mostra preservação desejável usando uma combinação de BAK e Ácido Bórico. Notavelmente, também se acredita que PEG e HPMC estejam auxiliando na solubilidade da olopatadina. TABELA E

[0071] As tabelas F e G abaixo mostram a dificuldade associada com preservação de formulações (R a X) contendo SBE-β-CD.TABELA F

TABELA G

[0072] Tabelas H e I mostram a realização da preservação significativamente melhorada de formulações (Y a II),que também contêm SBE-β-CD.TABELA H

TABELA I

[0073] A tabela J ilustra que a preservação de fórmula pode ser melhor alcançada usando HP-Y-CD. Em particular, as Fórmulas JJ a TT na Tabela J exibem preservação robusta tanto quanto a padrões de preservação tanto da Europa quanto dos Estados Unidos. Isto é parti-cularmente surpreendente quando os dados na Tabela J são comparados com os dados nas Tabelas A, B e E uma vez que não há nenhuma razão prontamente identificável de que as formulações contendo HP-Y-CD devam exibir maior eficácia de preservação quanto às formulações contendo HP-β-CD.TABELA J

TABELA J CONTINUADA

[0074] As Tabelas K a O abaixo correspondendo aos gráficos nas FIGS. 1 a 5 fornecem resultados a partir de um estudo de desafio de alergênio da conjuntiva (CAC) de uma composição de olopatadina de alta concentração quando comparada a uma composição de olopata- dina de concentração mais baixa vendida (vendida como PATADAY® por Alcon Laboratories, Inc., Novartis Company). O estudo de CAC foi realizado de acordo com um modelo de CAC padrão que instila alergênio ao olho (desafio) e em seguida faz determinações da vermelhidão ocular e coceira ocular em pontos de tempo (tempos de determinação) após o desafio. O estudo de CAC foi realizado por ORA, Inc., Andover, Massachusetts, Estados Unidos, 01810, que usa um modelo aceito pela administração de alimentos e medicamentos (FDA). Foi observado que nas tabelas K a O e nas FIGs. 1 a 5, referências para a olopatadina 0,77% são referências para a olopatadina HCL e de fato representam olopatadina 0,7% como base e referências para olopata- dina 0,2% são referências para olopatadina HCl 0,22% e olopatadina 0,2% como base.

[0075] No modelo de CAC, cada paciente é dosado com fármaco ou veículo e exposto ao alergênio em tempos de desafio específicos. Os tempos de desafio do estudo foram 27 minutos, 16 horas e 24 horas após dosagem. Depois disso, a coceira é determinada em tempos de determinação de 3, 5 e 7 minutos após tempos de desafio e a ver-melhidão é determinada em tempos de determinação de 7, 15 e 20 minutos após tempos de desafio. Por isso, os pacientes receberam três doses de fármaco ou veículo e cada dose foi seguida de um desafio de alergênio e em seguida a determinação de coceira e vermelhidão são feitas como discutido. Resultados dos tempos de determinação são fornecidos nas Tabelas K por O e os gráficos das FIGS. 1 a 5.

[0076] Escores de vermelhidão são determinados em uma escala de 0 a 4 pela observação visual e ao paciente é inquirido a classificar sua coceira ocular em uma escala de 0 a 4 para alcançar os escores de coceira e em cada escore 0 é menor e 4 é maior. Os resultados daquelas determinações naqueles pontos de tempo são fornecidos nas Tabelas K a O e os gráficos das FIGS. 1 a 5. Cada uma das Tabelas K a O fornece um escore médio (Média), um desvio padrão (Std) para aquele escore, o número (N) de pacientes, um escore mínimo (Min) determinado para qualquer um dos pacientes, um escore máximo (Max) determinado para qualquer um dos pacientes e valores p para indicações da significância estatística com um valor p de menos de 0,05 indicando significância estatística.

[0077] A tabela K abaixo fornece os dados quanto à vermelhidão média da conjuntiva como determinado pelo estudo de desafio de alergênio da conjuntiva (CAC) 27 minutos após desafio e aqueles dados são fornecidos como um gráfico na FIG 1. TABELA K

[0078] Tratamento por interação de tempo valor p=0,0036

[0079] Como pode ser visto na Tabela K e FIG. 1, a olopatadina em uma concentração de 0,7% (observar que 0,77% acima é para a olopatadina HCl e representa olopatadina 0,7%) fornece alívio estatis-ticamente significante (isto é, p <0,05) da vermelhidão no início da ação tanto quanto para veículo como quanto para olopatadina 0,2%. Além disso, olopatadina em uma concentração de 0,7% fornece mais que uma diferença de 1,0 unidade em relação ao veículo no alívio da vermelhidão. Acredita-se que olopatadina nesta concentração seja o primeiro anti-histamínico/estabilizante de mastócito a fornecer tal diferença. Estes dados são particularmente surpreendentes desde então, antes deste estudo de CAC, não houve nenhuma indicação que uma composição de olopatadina em altas concentrações forneceria qualquer redução adicional da vermelhidão no início da ação.

[0080] O valor de IC50 de olopatadina ou meia concentração inibi tória máxima (IC50) para inibição da desgranulação de mastócito da conjuntiva humana está na faixa de 500 a 600 μM. O valor de afinidade de ligação de olopatadina (Ki) para ligação de histamina ao receptor H1 está na faixa de 30 a 50 nM. A concentração molar de olopata- dina em uma solução 0,1% de olopatadina é aproximadamente 2,5 mM. Estes valores sugerem que uma solução 0,1% de olopatadina deva ter mais que uma quantidade suficiente de olopatadina para fornecer inibição máxima da desgranulação de mastócito da conjuntiva humana e ligação de histamina máxima total.

[0081] Em particular, para a inibição da desgranulação de mastóci- to, estes valores indicam que quando uma solução 0,1% de olopatadi- na é dosada para o olho, há exposição a 5 vezes o valor de IC50 para desgranulação de mastócito (500 μM contra 2,5 mM). Quando uma solução de olopatadina 0,2% é dosada ao olho, a exposição aumenta de aproximadamente 2,5 mM (para uma solução 0,1%) a 5 mM ou fármaco em excesso de aproximadamente 10 vezes para inibição da desgranulação de mastócito. Como olopatadina não tem efeito vaso- constritivo, que reduziria tipicamente a vermelhidão, acredita-se que esta inibição da vermelhidão resulta da inibição da liberação dos mediadores de mastócito ocasionados pela desgranulação de mastócito. Como tal, uma solução 0,1% ou 0,2% de olopatadina deve fornecer a inibição completa da vermelhidão no início da ação desde que ambas estas soluções forneçam olopatadina em excesso para inibir a desgra- nulação de mastócito.

[0082] Surpreendentemente, entretanto, os dados na Tabela K e FIG. 1 mostram que uma solução 0,7% de olopatadina previne a ver-melhidão até melhor do que uma solução 0,2% de olopatadina no início da ação. Ainda mais surpreendente, fornece uma diferença estatis-ticamente significante na inibição de vermelhidão relativa à solução 0,2% no início da ação.

[0083] Em contraste com esta constatada surpreendente quanto àvermelhidão, um achado similar não foi feito para coceira (ver a Tabela KK abaixo), que é acreditado ser evitado por meio da ligação de his- tamina.TABELA KK

[0084] Efeito principal do tratamento valor p =<,0001

[0085] Tratamento por interação de tempo valor p=0,4025

[0086] A similaridade em valores de coceira para olopatadina a 0,7% e olopatadina a 0,2% para coceira no início da ação devem ser esperados uma vez que tanto olopatadina a 0,2% quanto olopatadina a 0,7% fornecem bastante olopatadina para fornecer inibição máxima da coceira no início da ação. Dessa forma, o achado acima discutido quanto à vermelhidão no início da ação é bastante único.

[0087] A tabela L abaixo fornece os dados quanto à vermelhidãomédia da conjuntiva determinada pelo estudo de CAC 16 horas após desafio e aqueles dados são fornecidos como um gráfico na FIG 2. TABELA L

[0088] Efeito principal do tratamento valor p =0,0004

[0089] Tratamento por interação de tempo valor p=0,0077

[0090] Como pode ser visto na Tabela L e FIG. 2, olopatadina em uma concentração de 0,7% fornece alívio estatisticamente significante da vermelhidão em 16 horas tanto quanto o veículo como quanto a olopatadina 2%.

[0091] A tabela M abaixo fornece dados quanto à vermelhidão total média determinada pelo estudo de CAC 24 horas após desafio e aqueles dados são fornecidos como um gráfico na FIG 3. Vermelhidão total média é uma soma de três determinações de vermelhidão: i) conjuntiva; ii) episclera; e iii) ciliar, cada um empregando uma escala de 1 a 4. TABELA M

[0092] Efeito principal do tratamento valor p =<,0003

[0093] Tratamento por interação de tempo valor p=0,0136

[0094] Como pode ser visto na Tabela M e FIG. 3, a olopatadina em uma concentração de 0,7% fornece alívio estatisticamente signifi- cante da vermelhidão total a 24 horas tanto quanto para veículo como quanto para olopatadina 2%.

[0095] A tabela N abaixo fornece os dados quanto à coceira ocular determinada pelo estudo de CAC 24 horas após desafio e aqueles dados são fornecidos como um gráfico na FIG 4.TABELA N

[0096] Efeito principal do tratamento valor p =<,0001

[0097] Tratamento por interação de tempo valor p=0,3221

[0098] Como pode ser visto na Tabela N e FIG. 4, a olopatadina em uma concentração de 0,7% fornece alívio estatisticamente signifi- cante da coceira ocular a 24 horas tanto quanto para veículo como quanto para olopatadina 2%.

[0099] A tabela O abaixo fornece os dados quanto à coceira ocular determinada pelo estudo de CAC 24 horas após desafio e aqueles dados são fornecidos como um gráfico na FIG 5.TABELA O

[00100] Efeito principal do tratamento valor p =0,0002

[00101] Tratamento por interação de tempo valor p=0,1540

[00102] Como pode ser visto na Tabela O e FIG. %, olopatadina em uma concentração de 0,7% fornece alívio estatisticamente significante da vermelhidão da conjuntiva em 24 horas tanto quanto para veículo como quanto para olopatadina a 2%.

Claims

1. Solução oftálmica para tratamento de conjuntivite ocular alérgica, caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos 0,67% em p/v, mas não superior a 1,0% em p/v de olopatadina na solução; hidroxipropil-ciclodextrina na solução a uma concentração de pelo menos 0,5% p/v, mas não superior a 2,0% p/v PEG com um peso molecular de 300 a 500, sendo que a concentração de PEG na solução é de 2,0% p/v a 6,0% p/v; polivinilpirrolidona apresentando um peso molecular de pelo menos 20.000, sendo que a concentração de polivinilpirrolidona na so-lução é de 2,0% p/v a 6,0% p/v; um conservante; e um borato, um poliol ou ambos; sendo que a solução apresenta um pH de 5,5 a 8,0, e uma osmolalidade de 200 a 450 mOsm/kg.

2. Solução, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de olopatadina é pelo menos 0,7% em p/v e está dissolvida na solução.

3. Solução, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-rizada pelo fato de que está disposta em um conta-gotas.

4. Solução, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um conservante selecionado dentre um composto polimérico de amônia quaternária e cloreto de benzalcônio.

5. Solução, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o conservante é cloreto de benzalcônio.

6. Solução, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende borato a uma concentração de pelo menos 0,18% p/v, mas inferior a 0,5% p/v.

7. Solução, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o poliol inclui polietilenoglicol a uma concentração de pelo menos 0,4% p/v, mas não superior a 2,2% p/v.

8. Solução, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é para tratamento de sintomas oculares de alergia.

9. Solução, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o dito tratamento compreende a distribuição de uma gota ocular de um conta-gotas.