CN103458894A - 高浓度奥洛他定眼用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明为眼用组合物，其含有相对高浓度的奥洛他定。典型地，该组合物为眼用水溶液，其含有溶解于该溶液中的相对高浓度的奥洛他定。该组合物优选能够提供眼睛过敏性结膜炎的症状、特别地眼睛过敏性结膜炎的晚期症状的缓解增强。

Description

高浓度奥洛他定眼用组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年5月19日提交的美国临时专利申请第61/487,789号的优先权以及2011年10月19日提交的美国临时专利申请第61/548,957号的优先权。

发明的技术领域

本发明涉及眼用组合物，其含有相对高浓度的奥洛他定。更特别地，本发明涉及眼用水溶液，其含有相对高浓度的增溶的奥洛他定，其中该溶液能够提供早期、晚期或优选两期的眼睛过敏性障碍(例如结膜炎)的增强的症状缓解。

发明背景

罹患过敏性结膜炎的个体经历症状如眼睛刺激、发痒的感觉、发红等。已经发现使用含有奥洛他定的局部眼用溶液使此类症状显著地减少。此类溶液以商标名

和

销售，其均可从AlconLaboratories，Inc.，Fort Worth，TX商购可得。

一般而言，据信此类市售的溶液为已知用于处理过敏性结膜炎症状的最有效的产品。出人意外地，且如下进一步所讨论，已经发现相对高浓度的奥洛他定溶液除了缓解早期症状之外，还提供显著改善的晚期眼睛过敏性结膜炎症状的减少。甚至更出人意外，已经发现此类高浓度的奥洛他定也提供显著改善的早期发红减少。此外，已经发现，相对于更大的给药频率，此类早期和晚期症状的增强缓解可以经由一天一次给药相对高浓度的奥洛他定溶液而达到。

改善的早期和晚期症状减少的发现对于罹患过敏性结膜炎的个体是相当有意义的且是所需要的。一般而言，此类发现能提供患者更大的搔痒缓解和提供更好的眼睛外形。此外，避免更频繁的给药对于患者而言更便利以及帮助确保更好的顺从性。再进一步地，改善的发红提早预防和/或减少是特别需要的，因为患者一般而言渴望保持其眼睛尽可能没有发红。

相对高浓度的奥洛他定溶液可以缓解晚期眼睛过敏性结膜炎症状的发现为眼睛过敏性结膜炎患病者提供了希望，每天单一剂量的奥洛他定能提供其症状的实质程度的整天缓解。然而，开发包括达到所需效用水平所必需的高浓度奥洛他定的多剂眼用溶液是非常困难且复杂的。

藉其自身以稳定方式增溶高浓度的奥洛他定已经证实是困难的。奥洛他定其自身于室温仅可溶解于水中(pH约7.0)，最高约0.18w/v％的浓度。然而，为了治疗晚期过敏性结膜炎，希望可达到高得多浓度的奥洛他定的增溶。

增溶此类更高浓度的奥洛他定已经证实为困难的。作为一个实例，当以合理希望的浓度单独或者组合使用例如聚乙二醇(PEG)400和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的赋形剂时，已经证实不能使足够浓度的奥洛他定增溶于具有大概中性pH的组合物中。因而，必需创新以增溶足够浓度的奥洛他定。

于此类创新方法中，已经发现更高分子量的PEG、例如PEG6000可以显著提升奥洛他定的溶解度。然而，此类PEG当施用至人类时导致不舒适的风险。也已经发现环糊精如羟丙基-γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺基烷基醚(sulfoalkylether)-β-环糊精，具有使显著更高浓度的奥洛他定增溶的能力。然而，使用过高浓度的环糊精已经发现会降低奥洛他定的效用和/或溶液的防腐效用。因此，还需要进一步地创新来创造希望的奥洛他定制剂，其不仅增溶足够量的奥洛他定，而且也容许该制剂实现其他希望的药学特征。

因而，本发明涉及眼用组合物，其能局部地提供高浓度的奥洛他定至眼睛。此外，本发明涉及这样的组合物：其中奥洛他定以稳定方式增溶于溶液中，该组合物对过敏性结膜炎的晚期症状展示出一致的效用，该组合物展示出充分的抗微生物活性以提供希望水平的防腐效用或者其任何组合。

发明概述

本发明涉及用于治疗过敏性结膜炎的眼用组合物。该组合物包括相对高浓度的奥洛他定，优选为至少0.67w/v％奥洛他定，优选溶解于溶液中。典型地，该组合物包括环糊精、更特别地γ-环糊精衍生物和/或β-环糊精衍生物以协助增溶奥洛他定。环糊精衍生物优选为羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基烷基醚β-环糊精(SAE-β-CD)(例如磺基丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD))或者其组合。典型地，该组合物包括内酰胺聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))以协助奥洛他定的增溶。典型地，该组合物也包括聚醚(例如聚乙二醇(PEG))用于增强溶解度和/或协助达到所需张度。一般而言希望该组合物被配置于滴眼药器内，具有5.5至8.0的pH，以具有200至450的渗透摩尔浓度(osmolality)，具有10至200cps的粘度或者其任何组合。典型地，该组合物也包括防腐剂以容许该组合物达到美国和/或欧洲药典防腐标准。优选的防腐剂包括聚合季铵化合物，如聚季铵盐-1(Polyquaternium-1)和苯扎氯铵。典型地，该组合物也包括硼酸和/或多元醇以协助达到所需的防腐作用。

本发明也涵盖治疗眼睛过敏症状的方法。该方法包括局部地施用具有确定组合上述特征的组合物至人类的眼睛。这种局部施用该组合物的步骤优选包括由滴眼药器分配滴眼药。

附图简述

图1为通过结膜过敏原激发(CAC)于27分钟所测定的平均结膜发红的图；

图2为通过结膜过敏原激发(CAC)于16小时所测定的平均结膜发红的图；

图3为通过结膜过敏原激发(CAC)于24小时所测定的平均总发红的图；

图4为通过结膜过敏原激发(CAC)于24小时所测定的平均眼睛搔痒的图；

图5为通过结膜过敏原激发(CAC)于24小时所测定的平均结膜发红的图。

发明详述

本发明基于提供用于治疗过敏性结膜炎的眼用组合物。该眼用组合物优选为水溶液。该眼用组合物包括增溶于水溶液中的相对高浓度的奥洛他定。该眼用组合物也包括独特的一组赋形剂，用于增溶奥洛他定同时维持该组合物的舒适度和/或该组合物在治疗与过敏性结膜炎有关的症状、特别为与晚期过敏性结膜炎有关症状的效用。优选地，该组合物在降低眼睛搔痒、眼睛发红或二者方面展示出改善的晚期效用。优选地，该组合物与媒介物和/或与更低浓度的奥洛他定相比，也在降低眼睛发红方面展示出改善的早期效用。在一个优选实施方案中，该眼用组合物为多剂眼用组合物，其也展示出必需程度的防腐效用。

除非另有指出，否则所有的组分量(即浓度)基于重量体积百分比(w/v％)给出，且所有所提及的奥洛他定浓度是奥洛他定游离碱的浓度。

奥洛他定为已知化合物，其可以通过美国专利No.5,116,863中公开的方法来获得，其为了所有目的据此通过引用并入本说明书。本发明的制剂含有至少0.5.％、更典型地至少0.55％、更典型地至少0.6％或0.65％、甚至更典型地至少0.67％或0.68％、还更典型地至少0.7％、可能至少0.75％以及甚至更可能至少0.85％但是典型地不大于1.5％、更典型地不大于1.0％、还更典型地不大于0.8％、可能不大于0.75％以及甚至可能不大于0.72％的奥洛他定，其中若奥洛他定作为盐形式添加至组合物，则奥洛他定的浓度典型地代表游离碱形式奥洛他定的浓度。奥洛他定浓度的此类下限尤其重要，因为已经发现水性眼用溶液中的奥洛他定在降低晚期过敏症状和增强的早期发红减少方面的效用在大于0.5w/v％的奥洛他定浓度开始显示出改善，在降低晚期过敏症状方面在约0.7w/v％奥洛他定和更大浓度(例如至少0.65w/v％、至少0.67w/v％或者至少0.68w/v％)开始显示出统计上显著的改善。最优选地，该组合物中奥洛他定的浓度为0.7w/v％。

一般而言，奥洛他定以药学上可接受盐的形式添加。奥洛他定的药学上可接受盐的实例包括无机酸盐，例如盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐；碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；金属盐，例如铝盐和锌盐；以及有机胺加成盐，例如三乙胺加成盐(也称为氨基丁三醇(tromethamine))、吗啉加成盐和哌啶加成盐。用于本发明溶液组合物中的最优选形式的奥洛他定为(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢-二苯并-[b，e]氧杂环庚三烯-2-乙酸的盐酸盐。当奥洛他定以此盐形式添加至本发明组合物中时，0.77％奥洛他定盐酸盐相当于0.7％奥洛他定游离碱，0.88％奥洛他定盐酸盐相当于0.8％奥洛他定游离碱，以及0.99％奥洛他定盐酸盐相当于0.9％奥洛他定游离碱。

一般而言，优选将整体浓度的奥洛他定溶解于组合物作为基于水的溶液或水溶液。然而，预期奥洛他定可能为仅仅部分溶解。例如，一部分的奥洛他定可能于溶液中且剩余物在混悬液中。

本发明的组合物优选也包括环糊精衍生物且更优选为β-环糊精衍生物、γ环糊精衍生物或二者来协助溶解奥洛他定(即作为增溶剂)。β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或者其组合典型地以至少0.5％w/v的浓度、更典型地至少1.0％w/v的浓度以及甚至可能至少1.3％w/v的浓度但是典型地不大于4.0％w/v、典型地不大于3.2％w/v且甚至可能不大于2.8％w/v的浓度存在于组合物中。环糊精的总浓度优选为0.9w/v％至3.2w/v％。

特定组合物中β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或者其组合的具体量典型地会取决于所用衍生物的类型或者类型组合。一种特别希望的β环糊精衍生物为羟烷基-β-环糊精，如羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。一种特别希望的γ-环糊精衍生物为羟烷基-γ-环糊精，如羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)。另一种特别希望的β-环糊精衍生物为磺基烷基醚-β-环糊精(SAE-β-CD)，特别地磺酸丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)。预期可以在单一组合物中采用羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和/或磺基烷基醚-β-环糊精衍生物的组合，但是典型地希望使用三者之一作为唯一的或实质唯一的(即以环糊精组分的重量计至少90％)环糊精衍生物。

当使用HP-β-CD作为唯一的或实质唯一的β-环糊精衍生物时，其典型地以至少0.5％w/v的浓度、更典型地至少1.0％w/v的浓度以及甚至更典型地至少1.3％w/v的浓度、但是典型地不大于3.0％w/v、典型地不大于2.2％w/v且典型地不大于1.7％w/v的浓度存在于组合物中。当使用HP-γ-CD作为唯一的或实质唯一的γ-环糊精衍生物时，其典型地以至少0.5％w/v的浓度、更典型地至少1.0％w/v的浓度以及甚至更典型地至少1.3％w/v的浓度、但是典型地不大于3.0％w/v、典型地不大于2.2％w/v且典型地不大于1.7％w/v的浓度存在于组合物中。当使用SAE-β-CD作为唯一的或实质唯一的β-环糊精衍生物时，其典型地以至少0.3％w/v的浓度、更典型地至少0.7％w/v的浓度以及甚至更典型地至少0.9％w/v的浓度、但是典型地不大于2.4％w/v、典型地不大于1.5％w/v且典型地不大于1.1％w/v的浓度存在于组合物中。

HP-β-CD为一种商品且药学等级的HP-β-CD可购自各种来源，例如由SIGMA ALDRICH(其公司总部在St.Louis，Missouri)，或以Wayne，New Jersey为总部的ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS。HP-γ-CD为一种商品且药学等级的HP-γ-CD可购自多种来源，例如由SIGMAALDRICH(其公司总部在St.Louis，Missouri)，或以Wayne，New Jersey为总部的ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS。SAE-β-CD可以基于美国专利No.5,134,127和5,376,645的教导形成，其为了所有目的通过引用并入本文。然而，一般而言优选使用纯化的SAE-β-CD。纯化的SAE-β-CD优选依据美国专利No.6,153,746和7,635,773的教导来形成。纯化的SAE-β-CD以商标名

从CyDex Pharmaceuticals，Inc.，Lenexa，KS商购可得。

关于本发明组合物中的γ-环糊精衍生物和β-环糊精衍生物，已经发现过高浓度的γ-环糊精衍生物和/或β-环糊精衍生物可以显著地干扰该组合物的防腐效用，特别是当使用苯扎氯铵和/或聚合季铵化合物作为防腐剂时。因而，典型地优选较低浓度的γ-环糊精衍生物和/或β-环糊精衍生物。然而，也已经发现，γ-环糊精衍生物和β-环糊精衍生物增溶奥洛他定的能力有利地是非常强大的，且相对低浓度的γ-环糊精衍生物和/或β-环糊精衍生物可以增溶显著浓度的奥洛他定于水溶液中。因此，可以使用更希望且合理浓度的额外增溶剂来协助增溶所需量的奥洛他定。

此外，已经发现：在γ-环糊精衍生物和/或β-环糊精衍生物不存在的情况下使用增溶剂如聚乙烯吡咯烷酮、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚乙二醇等的组合来增溶相对高浓度的奥洛他定所形成的组合物典型地会缺乏长期稳定性或者保存期。已经发现：这样的组合物在过短时间后典型地会开始沉淀。因而，使用γ-环糊精衍生物和/或β-环糊精衍生物与一种或更多种额外的增溶剂的组合是重要的。

因此，除了环糊精之外，本发明的眼用组合物还包括至少一种增溶剂(即加溶剂)，但是可能有两种或更多种增溶剂。额外的增溶剂可包括表面活性剂，如蓖麻油、聚山梨醇酯等。额外的增溶剂优选包括一种或更多种聚合物。一种用于协助增溶奥洛他定的优选的聚合物为内酰胺聚合物。另一种用于协助增溶奥洛他定的优选的聚合物为聚醚。

如本文中使用的词组“内酰胺聚合物”是指由多于一个内酰胺单体所形成的任何聚合物。内酰胺聚合物典型地以至少1.0％w/v的浓度、更典型地至少3.0％w/v的浓度以及甚至更典型地至少3.7％w/v的浓度但是典型地不大于8.0％w/v、典型地不大于5.0％w/v且典型地不大于4.3％w/v的浓度存在于组合物中。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为最优选的内酰胺聚合物且可以为唯一的或实质唯一的内酰胺聚合物。因而，在优选实施方案中，内酰胺聚合物仅由PVP组成或基本上仅由PVP组成。内酰胺聚合物的平均分子量、尤其当其为PVP时，为至少20,000、更典型地至少46,000以及甚至更典型地至少54,000、但是典型地不大于90,000、更典型地不大于70,000且还更典型地不大于62,000。一种优选的PVP以商标名

K29/32或K30销售，其具有大概50,000的平均分子量且由总部为Wayne，NJ，USA的ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS商购可得。

聚醚可以协助奥洛他定于组合物中的溶解度和/或可以提供组合物张度(即起张力剂作用)。聚醚典型地以至少1.0％w/v的浓度、更典型地至少3.0％w/v的浓度以及甚至更典型地至少3.7％w/v的浓度、但是典型地不大于8.0％w/v、典型地不大于5.0％w/v且典型地不大于4.3％w/v的浓度存在于组合物中。聚乙二醇(PEG)为最优选的聚醚且可以为唯一的或实质唯一的聚醚聚合物。因而，在优选实施方案中，聚醚仅由PEG组成或基本上仅由PEG组成。PEG的平均分子量典型地取决于组合物所需的特定溶解度和特定张度。在优选实施方案中，聚醚的平均分子量、尤其当其为PEG时，为至少200、更典型地至少320且甚至更典型地至少380、但是典型地不大于800、更典型地不大于580且还更典型地不大于420。一种优选的PEG为PEG400。

也可能希望本发明的眼用组合物包括增粘剂以在局部施用组合物时增加组合物于角膜上的滞留时间。潜在适合的增粘剂非限制性地包括羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖、透明质酸、纤维素聚合物、其任意组合等。在优选实施方案中，眼用组合物包括羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)或二者。一种优选的HEC以商标名

250HX销售，其由Hercules Incorporated，Aqualon Division，Argyle，TX商购可得。一种优选的HPMC以商标名E4M2910销售且由Dow Chemical，Midland，MI商购可得。

组合物中使用的HPMC和/或HEC的用量和分子量取决于组合物要达到的粘度、渗透摩尔浓度和其他属性。如本文中使用，粘度通过布氏粘度计(Brookfield viscometer)(LVDVI+，CP-42，12RPM及25℃的温度)来测量。在优选实施方案中，组合物的粘度为至少2.0厘泊(cps)、更典型地为至少15cps、甚至更典型地为至少21cps以及甚至可能为至少27cps，但是典型地不大于65cps、典型地不大于40cps、更典型地不大于33cps且甚至可能不大于30cps。有利地，且如下进一步讨论，已经发现，当本发明组合物由滴眼药器局部递送时，此类范围内的粘度对于产生所需的液滴尺寸是更可取的。

当使用时，HEC的优选平均分子量典型地在90,000至1,300,000的范围内(例如大概1,000,000)。HPMC的优选平均分子量典型地在10,000至1,500,000的范围内且更典型地在189,000至688,000的范围内)。

当单独使用HPMC时，HPMC典型地以至少0.15％w/v的浓度、更典型地为至少0.3％w/v的浓度以及甚至更典型地为至少0.5％w/v的浓度、但是典型地为不大于1.5％w/v、典型地为不大于1.0％w/v且典型地为不大于0.7％w/v的浓度存在于组合物中。当单独使用HEC时，HEC典型地以至少0.1％w/v的浓度、更典型地为至少0.25％w/v的浓度以及甚至更典型地为至少0.45％w/v的浓度、但是典型地为不大于1.4％w/v、典型地为不大于0.9％w/v且典型地为不大于0.65％w/v的浓度存在于组合物中。当HPMC与HEC一起使用时，其有利地可产生协同粘度效应，这允许使用低浓度的此类赋形剂来产生所需的组合物粘度。当HPMC与HEC组合使用时，HPMC典型地以至少0.05％w/v的浓度、更典型地为至少0.1％w/v的浓度以及甚至更典型地为至少0.2％w/v的浓度、但是典型地为不大于1.0％w/v、典型地为不大于0.55％w/v且典型地为不大于0.4％w/v的浓度存在于组合物中。当HPMC与HEC组合使用时，HEC典型地以至少0.02％w/v的浓度、更典型地为至少0.06％w/v的浓度以及甚至更典型地为至少0.09％w/v的浓度、但是典型地为不大于0.6％w/v、典型地为不大于0.3％w/v且典型地为不大于0.17％w/v的浓度存在于组合物中。值得注意的是，在本发明的至少一些实施方案中，HPMC为优选的增粘剂，因为如以下给出的数据所示，HPMC也可以协助增溶奥洛他定。

组合物也可包括缓冲剂和/或张力剂。适合的张力调节剂和/或缓冲剂包括但不限于：甘露糖醇、氯化钠、甘油、山梨糖醇、磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐等。

硼酸盐为非常优选的缓冲剂且典型会包括于本发明的组合物中。如本文中使用的术语“硼酸盐(borate)”应是指硼酸、硼酸盐、硼酸衍生物及其他药学上可接受的硼酸或其组合。最适合的为：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰以及其他此类的硼酸盐。典型地，当使用时，硼酸盐为眼用组合物的至少约0.05w/v％、更典型地为至少约0.18w/v％且甚至可能为至少约0.27w/v％，且典型为少于眼用组合物的约1.0w/v％、更典型地为少于约0.75w/v％且还更典型地为少于约0.4w/v％且甚至可能为少于眼部组合物的约0.35w/v％。

本发明的组合物也可包括多元醇。如本文中使用的术语“多元醇”包括任何化合物，其在2个彼此不呈反式构型的邻接碳原子的各个上具有至少一个羟基基团。多元醇可以是线性的或环状的，被取代的或未被取代的，或是其混合物，只要形成的复合物是水溶性的且为药学上可接受的即可。此类化合物的实例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。优选的多元醇是糖、糖醇和糖酸，其包括但不限于：甘露糖醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇和丙二醇。预期多元醇可含有两种或多种不同的多元醇。

当硼酸盐和多元醇二者均存在于组合物中时，硼酸盐典型地与多元醇如甘油、丙二醇、山梨糖醇和甘露糖醇或其任何组合相互作用，以形成硼酸多元醇复合物。此类复合物的类型和比率取决于多元醇的彼此不以反式构型的邻接碳原子上的OH基团的数目。应该理解，成分多元醇与硼酸盐的重量/体积百分比包括不论是否为复合物的部分的那些量。有利地，硼酸盐和多元醇能起缓冲剂和/或张力剂的作用且也可以协助增强组合物的防腐效用。

在本发明的优选实施方案中，组合物包括丙二醇、甘油或二者。已经发现：γ-环糊精衍生物和/或β-环糊精衍生物倾向于抑制本发明制剂内的防腐效用，然而，丙二醇在硼酸盐存在下似乎显著地限制这种抑制作用。并且，已经发现：甘油在用于协助防腐时通常以与丙二醇非常相似的方式作用。当使用时，丙二醇、甘油或其组合典型地以至少0.4w/v％的浓度、更典型地为至少0.65w/v％的浓度以及甚至可能为至少0.85w/v％的浓度、但是典型地为不大于5.0w/v％、更典型地为不大于2.2w/v％且甚至更典型地为不大于1.7w/v％的浓度存在于组合物中。

在本发明相同或可选的优选实施方案中，组合物包括甘露糖醇、山梨糖醇或二者。在硼酸盐存在下使用时，甘露糖醇也可以协助本发明组合物的防腐。并且，已经发现：山梨糖醇在用于协助防腐时通常以非常相似于甘露糖醇的方式作用。当使用时，甘露糖醇、山梨糖醇或其组合典型地以至少0.05w/v％的浓度、更典型地为至少0.2w/v％的浓度以及甚至可能为至少0.4w/v％的浓度、但是典型地为不大于3.0w/v％、更典型地为不大于1.0w/v％且甚至更典型地为不大于0.5w/v％的浓度存在于组合物中。

典型地，本发明的组合物包括防腐剂。可能的防腐剂非限制性地包括过氧化氢、苯扎氯铵(BAK)、聚合季铵化合物(PQAM)、双胍类(biquanides)、山梨酸、氯己定(chlorohexidine)等。这些中，已经证实苯扎氯铵和聚合季铵化合物如聚季铵盐-1非常可取。

可用于本发明组合物的聚合季铵化合物为具有抗微生物活性且为眼用可接受的那些。此类优选的化合物描述于美国专利No.3,931,319；4,027,020；4,407,791；4,525,346；4,836,986；5,037,647与5,300,287以及PCT申请WO91/09523(Dziabo等人)中。最优选的聚合季铵化合物为聚季铵盐-1，另外称为，具有2,000至30,000的数均分子量。数均分子量优选介于3,000至14,000之间。

当使用时，聚合季铵化合物通常以大于该眼用组合物的约0.00001w/v％的量、更典型地为大于该眼用组合物的约0.0003w/v％的量以及甚至更典型地为大于该眼用组合物的约0.0007w/v％的量用于本发明组合物中。并且，聚合季铵化合物通常以少于该眼用组合物的约0.01w/v％、更典型为少于该眼用组合物的约0.007w/v％、甚至更典型为少于该眼用组合物的约0.003w/v％的量、还更典型为少于该眼用组合物的约0.0022w/v％的量以及甚至可能为少于该眼用组合物的约0.0015w/v％的量用于本发明的组合物中。

BAK通常以大于该眼用组合物的约0.001w/v％的量、更典型地为大于该眼用组合物的约0.003w/v％的量以及甚至更典型地为大于该眼用组合物的约0.007w/v％的量用于本发明的组合物中。并且，BAK通常以少于该眼用组合物的约0.1w/v％、更典型为少于该眼用组合物的约0.03w/v％以及甚至更典型为少于该眼用组合物的约0.020或0.015w/v％的量用于本发明的组合物中。

也预期本发明的组合物会得益于使用二种不同的多元醇、硼酸盐与防腐剂(例如BAK或聚合季铵化合物)来提供增强的防腐效用。此类系统的实例公开于美国专利公布No.2009/0232763和2010/0324031中，其为了所有的目的以其整体明确并入本文。

值得注意的是，已经发现：聚合铵化合物用于防腐含有SAE-β-CD的组合物特别可取，而BAK对于防腐含有羟丙基β或者γ环糊精衍生物的组合物特别可取。也已经发现：防腐剂过滤(例如微米过滤)接着无菌添加防腐剂至灭菌组合物可以协助防腐效用。

预期本发明的组合物可以包括各种额外的成份。此类成份包括但不限于：额外的治疗剂、额外的或可选的抗微生物剂、混悬剂、表面活性剂、额外的或可选的张力剂、额外的或可选的缓冲剂、抗氧化剂、额外的或可选的粘度调节剂、螯合剂、其任何组合等。

本发明的组合物一般而言被配制成无菌水溶液。本发明的组合物也可以被配制以便于与要用该组合物治疗的眼睛和/或其他组织兼容。预计直接施用至眼睛的眼用组合物会被配制以便于具有与眼睛兼容的pH和张度。也预期该组合物可以是混悬液或是其他类型的溶液。

本发明的组合物典型地具有4至9范围内的pH，优选地5.5至8.5，以及最优选地5.5至8.0。特别希望的pH范围为6.0至7.8，更明确地为6.4至7.2。该组合物具有200至400或450毫渗每千克(mOsm/kg)、更优选地为240至360mOsm/kg的渗透摩尔浓度。

一般而言，优选本发明的组合物提供于滴眼药器中，且该滴眼药器构造成局部地分配该组合物如滴眼药至眼睛的角膜。然而，该眼用组合物的单滴眼药的希望尺寸(即液滴尺寸)可能为不易完成的。已经发现：该组合物中的环糊精赋予该组合物相当高的表面能。由此，液滴尺寸趋于较高。然而，已经发现，通过经由较小的孔口分配液滴和/或通过维持该组合物的粘度在以上讨论的范围内，可以达到希望的液滴尺寸。所需的液滴尺寸典型地为至少10μl、更典型地为至少18μl以及甚至更典型地为至少23μl，但是典型地为不大于60μl、典型地为不大于45μl且典型地为不大于33μl。有利地，具有本文中明确说明的奥洛他定浓度的组合物的此液滴尺寸容许个体一天一次分配每个眼睛一滴液滴，并且以及广泛地得到眼睛过敏性结膜炎的症状缓解，但尤其是得到眼睛过敏性结膜炎的晚期症状的缓解。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物为多剂眼用组合物，其具有充分的抗微生物活性以允许该组合物符合USP防腐效用要求，以及水性药学组合物的其他防腐效用标准。

下表给出多剂眼用溶液在美国和其他国家/地区的防腐效用标准：

防腐效用测试(“PET”)标准

微生物接种体随时间的Log级减少

欧洲药典“A”和“B”中有两个防腐功效标准

以上鉴定的USP27的标准与USP先前的版本(特别地USP24、USP25和USP26)中提出的必要条件实质完全相同。

优点和问题克服

本发明的奥洛他定眼用组合物可以提供超越在其之前的奥洛他定组合物的多重优点。本文公开的组合物提供了一种具有相对高浓度的奥洛他定的水性眼用组合物，其提供了晚期过敏性结膜炎和早期过敏性结膜炎的增强的缓解。出人意外且有利的是，如图1至5以及表K至O中显示，本发明的优选组合物在早期发红、晚期发红以及晚期搔痒方面显示出改善的减少。出人意外的是，增加浓度的奥洛他定在晚期症状方面显示出此类显著的减少。甚至更出人意外的是：增加浓度的奥洛他定显示出增强的早期发红的减少，因为一般而言，据信搔痒和发红对不同浓度的奥洛他定会显示出相似的反应。

此外，该组合物可以增溶相对高浓度的奥洛他定以合适作为滴眼药的溶液形式，而其他的制剂已经失败。再进一步地，该组合物可以增溶更高浓度的奥洛他定同时维持治疗过敏性结膜炎症状的效用，而开发此溶液的其他努力已经失败。还要进一步地，该组合物当以多剂量形式时可以通过防腐效用标准，而其他的组合物已经失败。

作为额外的优点，已经发现：对于本发明的特定组合物而言，含有HP-γ-CD的组合物已经意外地发现为更易感于防腐。也已经意外地发现：其具有相似于本文讨论的其他β环糊精衍生物的溶解度特征。此发现在提供以下组合物方面特别地有利，该组合物能够增溶相对高浓度的奥洛他定、能够稳定延长的时间周期，以及关于欧洲和美国防腐效用标准二者而言能够实现稳健的防腐。

环糊精似乎不会干扰奥洛他定的效用是再进一步的有利之处。尤其，已经发现环糊精以不容许那些药物较晚释放并显示效用的方式截留其他药物。然而，对于奥洛他定并非如此，尤其不是HP-γ-CD的情况。

申请人明确地并入本公开中全部引用的参考文献的全部内容。而且，当以范围、优选范围或优选上限值和优选下限值列表给出量、浓度或其他的值或参数时，应将其理解为明确公开了由任何范围上限或优选的值和任何范围下限和优选的值形成的所有范围，不管是否分别地公开这些范围。当本文中引述数值范围时，除非另有陈述，否则该范围意欲包括其端点以及范围之内的全部整数和分数。当定义范围时，不希望本发明的范畴被限制至引述的特定的值。

考虑到本说明书以及本文中所公开的本发明的实施，本发明的其他实施方案对本领域技术人员会是明显的。预期本说明书和实施例被视为仅是示例性的，且本发明的真正范畴和精神通过随后的权利要求和其等效物予以指出。

以下表A提供适合用于本发明眼用组合物的示例性优选制剂的示例性成分的列表，以及该成分所需的重量/体积百分比。应该了解到下列表A为示例性的且可以添加某些成分或从表中移除某些成分以及可以改变某些成分的浓度，同时该制剂可以保留属于本发明范畴之内，除非另有明确陈述。

表A

给出下列实施例以进一步地阐释本发明的选择实施方案。显示于实施例中的制剂是利用眼用药学组合物领域中普通技术人员所熟知的方法制备的。

实施例

制备实施例1

成分	组合物(w/w)
		奥洛他定盐酸盐	0.77g
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)	1.5g
		PEG400(聚乙二醇400)	4.0g
PVP(聚乙烯吡咯烷酮K30)	4.0g
		HPMC(Methocel E4m Premium)	0.6g
HEC(Natrosol250HX)	0.3g
		EDTA二钠	0.01g
甘露糖醇	0.6g
		硼酸	0.3g
苯扎氯铵	0.01g
		HCl/NaOH	适量至pH7.0
纯化水	适量至100g

于合适的清洁配衡玻璃瓶内，于90-95℃添加HPMC并用相当于约15％所需批量的纯化水溶解HPMC。通过搅拌混合直至均质化。用纯化水使达到35％的最终重量，用螺旋桨搅拌混合，直至完全分散。添加HEC，搅拌混合，直至均质化。蒸汽灭菌该溶液(122℃/20min)，之后冷却(A部分)。于具有搅拌棒的独立容器内，添加相当于约40％所需批量的纯化水。添加且溶解批量的经称重的PEG400、PVP、HP-β-CD、奥洛他定HCl、硼酸、甘露糖醇、EDTA以及BAC，容许各组分溶解，然后添加下一个组分。检查pH，并用需要量的NaOH2N调整至7.0±0.1(B部分)。于层流通风橱(灭菌条件)内，使用Gv PVDF膜，0.22μm过滤单元，过滤该溶液B部分至含有经高压灭菌的馏分(A部分)的玻璃瓶内，搅拌直至均质化。用螺旋桨搅拌混合15min。检查pH并(若需要)用需要量的NaOH 1N/Hcl 1N调整至7.0±0.1。用无菌纯化水使达到最终重量，搅拌直至均质化。

制备实施例2

成分	组合物(w/w)
		奥洛他定盐酸盐	0.77g
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)	1.5g
		PVP(聚乙烯吡咯烷酮K30)	4.0g
PEG400(聚乙二醇400)	4.0g
		HPMC(Methocel E4m Premium)	0.2g
HEC(Natrosol 250HX)	0.125g
		EDTA二钠	0.01g
硼酸	0.3g
		苯扎氯铵	0.01或0.015g
NaOH 1N	0.83ml
		HCl 1N	0.58ml
HCl/NaOH	适量至pH7.0
		纯化水	适量至100g

于合适的清洁配衡玻璃瓶内，于90-95℃添加HPMC并用相当于约15％所需批量的纯化水溶解HPMC。通过搅拌混合直至均质化。用纯化水使达到30％的最终重量，用螺旋桨搅拌混合，直至完全分散。添加HEC，搅拌混合，直至均质化(A部分)。于具有搅拌棒的清洁烧杯内，称取相当于约40％所需批量的纯化水。加热以并维持此水约70-75℃。添加NaOH1N，并适度搅拌混合。添加PVP并在20分钟期间于搅拌下溶解。添加HCl 1N、混合并迅速地冷却降至30-40℃。添加且溶解批量的PEG400、HP-β-CD、奥洛他定HCl、硼酸、EDTA以及BAC，容许各组分溶解，然后添加下一个组分。检查溶液的pH，并用需要量的NaOH 2N调整至6.8±0.1(B部分)。将B部分转移至A部分并搅拌该批次直至均质。用纯化水使达到85％的最终重量，搅拌直至均质化。蒸汽灭菌该溶液(122℃/20min)，之后冷却。于层流通风橱(灭菌条件)内，检查pH并(若需要)用需要量的NaOH1N/HCl1N调整至7.0±0.1。用无菌纯化水使达到最终重量，搅拌直至均质化。

配方实施例A至I示于以下表B中

配方实施例A至I显示不同制剂内奥洛他定的溶解度。

可见，环糊精可以显著地增强奥洛他定于水溶液中的溶解度。并且，应了解：较低溶解度的制剂、尤其没有环糊精的那些，也会典型地随时间展示出更差的溶解度特征并倾向形成沉淀。

制剂实施例J至M示于以下表C中

制剂实施例J至M显示出含有β-环糊精以及不含有β-环糊精的含奥洛他定制剂的防腐功效。

可见，环糊精衍生物可以显著地抑制防腐剂的能力来提供含水制剂所需的防腐作用。

作为附加的优点，也已经发现HPMC可以协助增溶奥洛他定。此功效显示于以下表D内。

表D

以下表E给出数种制剂(N至Q)，其使用PVP和较低量的HP-β-CD的组合可以增溶高浓度的奥洛他定，且使用BAK和硼酸的组合显示出所需的防腐作用。值得注意的是，据信PEG和HPMC也协助奥洛他定的溶解。

表E

以下表F和G显示与含有SBE-β-CD制剂(R至X)的防腐相关的困难。

表F

表G

表H和I显示出制剂(Y至II)获得显著改善的防腐作用，该制剂也含有SBE-β-CD。

表H

表I

表J阐明了使用HP-γ-CD可以最有好地获得制剂防腐。特别地，表J中的制剂JJ至TT相对于欧洲与美国药典防腐标准二者展示出稳健的防腐。当J表中的数据与表A、B和E中的数据比较时特别出人意外，因为含有HP-γ-CD的制剂应该展示出相对于含有HP-β-CD的制剂更大的防腐效用，这方面没有可易于识别的原因。

表J

表J续

以下对应图1至5的表K至O，提供由高浓度的奥洛他定组合物与市售的较低浓度奥洛他定组合物(由Novartis公司的Alcon Laboratories，Inc.以

销售)比较的结膜过敏原激发(CAC)研究的结果。CAC研究根据标准CAC模型执行，该模型于眼睛内滴入过敏原(激发)，接而在激发之后的时间点(测定时间)进行眼睛发红和眼睛搔痒的测定。CAC研究由ORA，Inc.，Andover，Massachusetts，United States，0181执行，其使用食品和药物管理局(FDA)可接受的模型。注意到于表K至O以及图1至5中，提及0.77％奥洛他定是提及奥洛他定HCL且实际上代表0.7％奥洛他定碱，提及0.2％奥洛他定是提及0.22％奥洛他定HCL和0.2％奥洛他定碱。

在CAC模型中，给每个患者服用药物或媒介物并于特定的激发时间暴露于过敏原。研究的激发时间是在给药之后27分钟、16小时以及24小时。之后，在激发时间之后3、5和7分钟的测定时间测定搔痒，并在激发时间之后7、15和20分钟的测定时间测定发红。因而，患者接收3个剂量的药物或媒介物，并且各剂量接着过敏原激发，然后如讨论的进行搔痒和发红测定。来自测定时间的结果提供于表K至O以及图1至5中。

发红分数通过目测以0至4的等级进行测定，且要求患者以0至4的等级估计其眼睛搔痒来获得搔痒分数，各分数0为最小的且4为最大。于那些时间点的那些测定的结果提供于表K至O以及图1至5中。表K至0各提供平均分数(平均值)、该分数的标准偏差(Std)、患者的数量(N)、由任何患者测定的最小(Min)分数、由任何患者测定的最大(Max)分数以及用于指示统计显著性的p-值，且低于0.05的p-值显示统计显著性。

下表K提供了与通过结膜过敏原激发(CAC)研究在激发之后27分钟所测定的平均结膜发红有关的数据且该数据作为图表提供于图1中。

表K

结膜发红(CAC作用开始)

主要治疗作用p-值＝＜.0001

按时间相互作用的治疗p-值＝0.0036

如表K和图1中可见，0.7％浓度的奥洛他定(注意以上0.77％是针对奥洛他定HCI且代表0.7％奥洛他定)在作用开始时提供了相比于媒介物和奥洛他定0.2％二者的统计上显著的(即p＜0.05)发红缓解。此外，0.7％浓度的奥洛他定提供了在发红缓解方面相比于媒介物的多于1.0单位差异。此浓度的奥洛他定据信为提供此差异的第一抗组胺/肥大细胞稳定剂。此数据特别出人意外，因为在此CAC研究之前，没有迹象显示高浓度的奥洛他定组合物将在作用开始时提供发红方面任何额外的降低。

抑制人类结膜肥大细胞脱粒的奥洛他定的IC₅₀值或者半数最大抑制浓度(IC₅₀)在500至600μM范围内。对于结合H1受体的组胺的奥洛他定的结合亲和性(Ki)值在30至50nM的范围内。于0.1％奥洛他定溶液中的奥洛他定的摩尔浓度为约2.5mM。此类值提示：0.1％奥洛他定溶液应该具有超过足量的奥洛他定来提供人类结膜肥大细胞脱粒的最大抑制以及最大完全组胺结合。

特别地，对于肥大细胞脱粒的抑制，这些值显示：当将0.1％奥洛他定溶液给药至眼睛时，对于肥大细胞脱粒，存在5倍于IC₅₀(500μM vs2.5mM)的暴露。当将0.2％的奥洛他定溶液给药至眼睛时，暴露由大概2.5mM(对于0.1％溶液)增加至5mM或是约10倍过量的药物用于抑制肥大细胞脱粒。因为奥洛他定不具有任何血管收缩功效，其通常会降低发红，据信此发红抑制为肥大细胞脱粒造成的肥大细胞介质释放的抑制所导致。因此，0.1％或者0.2％奥洛他定溶液应该在作用开始提供发红的完全抑制，因为此二种溶液均提供了过量的奥洛他定用于抑制肥大细胞脱粒。

然而，出人意外地，表K中的数据和图1显示：0.7％奥洛他定溶液在作用开始时甚至比0.2％奥洛他定溶液更好地预防发红。甚至更出人意外的是，其于发红抑制方面在作用开始时提供了相比于0.2％溶液的统计上显著的差异。

与这种涉及发红的出人意外的发现形成对比，关于搔痒没有相似的发现(见下表KK)，其据信系经由组胺结合来避免。

表KK

眼睛搔痒(CAC作用开始)

主要治疗作用p-值＝＜.0001

按时间相互作用的治疗p-值＝0.4025

奥洛他定0.7％和奥洛他定0.2％在作用开始时关于搔痒的搔痒值的相似性为可预期的，因为0.2％奥洛他定和0.7％奥洛他定二者均提供了足够的奥洛他定以在作用开始时提供搔痒的最大抑制。因而，以上讨论的在作用开始时有关发红的发现为相当独特的。

下表L提供了关于通过CAC研究在激发之后16小时所测定的平均结膜发红的数据，且该数据作为图表提供于图2中。

表L

结膜发红(16小时CAC)

主要治疗作用p-值＝0.0004

按时间相互作用的治疗p-值＝0.0077

如表L和图2中可见，0.7％浓度的奥洛他定于16小时相比于媒介物和奥洛他定2％二者提供统计上显著的发红缓解。

下表M提供了关于通过CAC研究在激发之后24小时所测定的平均总发红的数据，且该数据作为图表提供于图3中。平均总发红为3次发红测定的总结：i)结膜的；ii)巩膜外的；以及iii)睫状体的，各自以1至4的等级取得。

表M

总发红(24小时CAC)

主要治疗作用p-值＝0.0003

按时间相互作用的治疗p-值＝0.0136

如表M和图3中可见，0.7％浓度的奥洛他定于24小时相比于媒介物和奥洛他定2％二者均提供统计上显著的总发红的缓解。

下表N提供了关于通过CAC研究在激发之后24小时所测定的眼睛搔痒的数据，且该数据作为图表提供于图4中。

表N

眼睛搔痒(24小时CAC)

主要治疗作用p-值＝＜.0001

按时间相互作用的治疗p-值＝0.3221

如表N和图4中可见，0.7％浓度的奥洛他定于24小时相比于媒介物和奥洛他定2％二者均提供统计上显著的眼睛搔痒的缓解。

下表O提供了关于通过CAC研究在激发之后24小时所测定的眼睛搔痒的数据，且该数据作为图表提供于图5中。

表O

结膜发红(24小时CAC)

主要治疗作用p-值=0.0002

按时间相互作用的治疗p-值=0.1540

如表O和图％中可见的，0.7％浓度的奥洛他定相比于媒介物和奥洛他定2％二者，于24小时提供统计上显著的结膜发红的缓解。

Claims (25)

1.用于治疗眼睛过敏性结膜炎的眼用组合物，所述组合物包含：至少0.67w/v％的奥洛他定。 

2.权利要求1的组合物，其中奥洛他定的浓度为至少0.7w/v％且溶解于溶液中。 

3.权利要求1或2的组合物，其还包含γ-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物或二者以协助奥洛他定的溶解。 

4.权利要求1、2或3的组合物，其还包含内酰胺聚合物以协助奥洛他定的溶解。 

5.权利要求4的组合物，其中所述内酰胺聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。 

6.权利要求1-5任一项的组合物，其还包含聚醚。 

7.权利要求6的组合物，其中所述聚醚为聚乙二醇。 

8.权利要求1-7任一项的组合物，其中所述组合物配置于滴眼药器内，具有5.5至8.0的pH以及200至450的渗透摩尔浓度。 

9.用于治疗眼睛过敏性结膜炎的眼用组合物，所述组合物包含： 

溶解于溶液中的至少0.67w/v％奥洛他定； 

具有300至500的分子量的PEG； 

聚乙烯吡咯烷酮；以及 

选自β-环糊精衍生物、γ环糊精或二者的环糊精衍生物。 

10.权利要求9的组合物，其还包含选自聚合季铵化合物和苯扎氯铵的防腐剂。 

11.权利要求10的组合物，其中所述环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精或磺基烷基醚β-环糊精。 

12.权利要求11的组合物，其中当所述防腐剂为苯扎氯铵时，所述β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精，以及当所述防腐剂为聚合季铵化合物时，所述β-环糊精衍生物为磺基烷基醚β-环糊精。 

13.权利要求10的组合物，其中所述防腐剂为苯扎氯铵且所述环糊精 衍生物为羟丙基-γ-环糊精。 

14.权利要求9至13任一项的组合物，其还包含硼酸盐。 

15.权利要求14的组合物，其还包含多元醇。 

16.用于治疗眼睛过敏性结膜炎的眼用组合物，所述组合物包含： 

溶解于溶液中的至少0.67w/v％但不大于1.0w/v％的奥洛他定； 

具有300至500的分子量的PEG，其中所述PEG于溶液中的浓度为约2.0w/v％至约6.0w/v％； 

内酰胺聚合物，其中所述内酰胺聚合物为聚乙烯吡咯烷酮且所述聚乙烯吡咯烷酮于溶液中的浓度为约2.0w/v％至约6.0w/v％；以及 

β-环糊精衍生物或γ-环糊精衍生物，其选自SAE-β-环糊精、HP-γ-环糊精和HP-β-环糊精，其中所述β-环糊精衍生物或所述γ-环糊精衍生物的浓度为至少0.5w/v％但不大于2.0w/v％。 

17.权利要求16的组合物，其还包含浓度至少约0.18w/v％但少于约0.5w/v％的硼酸盐。 

18.权利要求17的组合物，其还包含多元醇。 

19.权利要求18的组合物，其中所述多元醇含有浓度至少0.4w/v％但不大于2.2w/v％的聚乙二醇。 

20.用于治疗眼睛过敏性结膜炎的眼用组合物，所述组合物包含： 

溶解于溶液中的至少0.67w/v％但不大于1.0w/v％的奥洛他定； 

具有300至500的分子量的PEG，其中所述PEG于溶液中的浓度为约2.0w/v％至约6.0w/v％； 

内酰胺聚合物，其中所述内酰胺聚合物为聚乙烯吡咯烷酮且所述聚乙烯吡咯烷酮于溶液中的浓度为约2.0w/v％至约6.0w/v％；以及 

所述组合物中浓度至少0.5w/v％但不大于2.0w/v％的羟丙基-γ-环糊精。 

21.权利要求20的组合物，其还包含浓度至少约0.18w/v％但少于约0.5w/v％的硼酸盐。 

22.权利要求21的组合物，其还包含多元醇。 

23.权利要求22的组合物，其中所述多元醇含有浓度至少0.4w/v％但不大于2.2w/v％的聚乙二醇。 

24.用于治疗眼睛过敏性症状的方法，所述方法包括：将任何前述权利要求的组合物局部施用至人的眼睛。 

25.权利要求24的方法，其中局部施用所述组合物的步骤包括由滴眼药器分配滴眼液。 

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