JP5940146B2 - 高濃度オロパタジンの眼用組成物 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１１年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／４８７，７８９号、および２０１１年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／５４８，９５７号に基づいて、優先権を主張する。

発明の技術分野
本発明は、比較的高濃度のオロパタジンを含む眼用組成物（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）に関する。より詳しくは、本発明は、比較的高濃度の可溶化されたオロパタジンを含む眼用水溶液に関し、上記溶液は、早期、晩期、または好ましくは両方の期において、眼のアレルギー性障害（例えば、結膜炎）の症状からの軽減の増強を提供することが可能である。

発明の背景
アレルギー性結膜炎に苦しむ個体は、例えば、眼の刺激、かゆみ、発赤などの症状を経験する。これらの症状は、オロパタジンを含む局所的な眼用液剤を用いて有意に低減されることが見出されている。そのような液剤は、ＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）、およびＰＡＴＡＤＡＹ（登録商標）という商品名の下で販売され、両方がＡｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ，ＴＸから市販されている。

これらの市販の液剤は、一般に、アレルギー性結膜炎の症状に焦点を当てることで知られる最も効力のある製品であると考えられた。驚くべきことに、下でさらに議論されるように、オロパタジンの比較的高濃度の溶液が、早期の症状からの軽減の他に、晩期の眼のアレルギー性結膜炎の症状からの有意に改善された低減を提供することが発見されている。さらにより驚くべきことには、そのような高濃度のオロパタジンがまた、早期における発赤の、有意に改善された低減を提供することが発見されている。さらに、これらの早期および晩期の症状からの軽減の増強は、より多くの投薬頻度に対立するものとして、比較的高濃度のオロパタジン溶液の１日１回の投薬を通して達成され得ることが発見されている。

早期および晩期の症状の改善された低減の発見は、アレルギー性結膜炎に苦しむ個体にとって非常に重要であり、望ましい。一般に、これらの発見は、かゆみからのより大きな軽減を患者に提供し得、より良好な美的外観を眼に提供する。さらに、より頻繁な投薬を避けることは、患者にとってより便利であり、より良好なコンプライアンスを確実にすることを助ける。その上、さらに、患者は一般に、彼らの眼をできるだけ発赤から避けることを望むので、発赤の改善された早期防止および／または低減は特に望ましい。

オロパタジンの比較的高濃度の溶液が晩期の眼のアレルギー性結膜炎の症状を軽減し得るという発見は、１日当たり単一用量のオロパタジンが、彼らの症状からのかなりの程度の丸１日の軽減を提供し得るという希望を、眼のアレルギー性結膜炎の患者に提供する。しかし、所望されるレベルの効力を達成するために必要な高濃度のオロパタジンを含む複数回用量の眼用液剤の開発は、極めて難しく、複雑である。

安定な態様で高濃度のオロパタジンを可溶化することは、それだけでは難しいことが判明している。オロパタジンは、それだけでは、室温にて水（ｐＨ約７．０）中に約０．１８ｗ／ｖ％の濃度まで溶解可能であるのみである。しかし、晩期のアレルギー性結膜炎を処置するための努力において、はるかにより高濃度のオロパタジンの可溶化を達成することが望ましい。

そのようなより高濃度のオロパタジンを可溶化することは、難しいことが判明している。１つの例として、賦形剤（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））は、正当に望ましい濃度で使用される場合、単独でも、組み合わせても、およそ中性のｐＨを有する組成物中に十分な濃度のオロパタジンを可溶化することができないことが判明している。従って、十分な濃度のオロパタジンを可溶化するために革新が必要とされる。

そのような革新のプロセスにおいて、より高い分子量のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ ６０００）が、オロパタジンの溶解度を有意に高め得ることが発見されている。しかし、そのようなＰＥＧは、ヒトに投与される場合、不快というリスクをもたらす。シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン）が、有意により高濃度のオロパタジンを可溶化する能力を有することも発見されている。しかし、不必要に高い濃度のシクロデキストリンの使用は、オロパタジンの効力および／または溶液の保存効力を低減することが見出されている。そのように、十分な量のオロパタジンを可溶化するだけではなく、また、他の望ましい薬学的特徴を製剤に達成させる、望ましいオロパタジン製剤を作り出すために、なおさらなる革新が必要とされた。

従って、本発明は、高濃度のオロパタジンを局所的に眼に提供し得る眼用組成物に関する。さらに、本発明は、オロパタジンが安定な態様で溶液中に可溶化されるような組成物に関するもので、上記組成物は、アレルギー性結膜炎の晩期の症状に対して一貫した効力を示し、上記組成物は、所望されるレベルの保存効力を提供するために十分な抗菌活性を示し、またはそれらの任意の組み合わせを示す。

発明の概要
本発明は、アレルギー性結膜炎の処置のための眼用組成物に関する。上記組成物は、比較的高濃度のオロパタジン、好ましくは、少なくとも０．６７ｗ／ｖ％のオロパタジン、好ましくは、溶液中に溶解されたものを含む。上記組成物は、代表的に、オロパタジンを可溶化することを助けるためのシクロデキストリン、より詳しくは、γ−シクロデキストリン誘導体および／またはβ−シクロデキストリン誘導体を含む。シクロデキストリン誘導体は、好ましくは、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰ−γ−ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＡＥ−β−ＣＤ）（例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ））、またはそれらの組み合わせである。上記組成物は、代表的に、オロパタジンの可溶化を助けるためのラクタムポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））を含む。上記組成物はまた、代表的に、溶解度を高めるため、および／または所望の張度を達成することを助けるためのポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含む。組成物が、点眼器に配置され、５．５〜８．０のｐＨを有すること、２００〜４５０の重量オスモル濃度を有すること、１０ｃｐｓ〜２００ｃｐｓの粘度を有すること、またはそれらの任意の組み合わせを有することが一般に望ましい。上記組成物はまた、代表的に、組成物が米国薬局方および／または欧州薬局方の保存基準を達成することを可能にするように保存剤を含む。好ましい保存剤としては、ポリマー第四アンモニウム化合物（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（例えば、ポリクオタニウム−１）、および塩化ベンザルコニウムが挙げられる。上記組成物はまた、代表的に、所望の保存を達成することを助けるためのボレートおよび／またはポリオールを含む。

本発明はまた、眼のアレルギー症状を処置する方法を企図する。上記方法は、上に記載された特徴の規定された組み合わせを有する組成物を、ヒトの眼に局所的に適用するステップを含む。上記組成物を局所的に適用するこのステップは、好ましくは、点眼器から点眼剤を分配することを含む。

図１は、２７分における結膜アレルゲンチャレンジ（ＣＡＣ）によって決定された結膜発赤の平均のグラフである。 図２は、１６時間における結膜アレルゲンチャレンジ（ＣＡＣ）によって決定された結膜発赤の平均のグラフである。 図３は、２４時間における結膜アレルゲンチャレンジ（ＣＡＣ）によって決定された発赤全体の平均のグラフである。 図４は、２４時間における結膜アレルゲンチャレンジ（ＣＡＣ）によって決定された眼のかゆみの平均のグラフである。 図５は、２４時間における結膜アレルゲンチャレンジ（ＣＡＣ）によって決定された結膜発赤の平均のグラフである。

発明の詳細な説明
本発明は、アレルギー性結膜炎の処置のための眼用組成物の供給に基づく。上記眼用組成物は、好ましくは水溶液である。上記眼用組成物は、水溶液中に可溶化された比較的高濃度のオロパタジンを含む。上記眼用組成物はまた、オロパタジンを可溶化する一方で、アレルギー性結膜炎に関連する症状、特に、晩期のアレルギー性結膜炎に関連する症状を処置することにおいて、上記組成物の快適性、および／または上記組成物の効力を維持するための独特のセットの賦形剤を含む。好ましくは、上記組成物は、眼のかゆみ、眼の発赤、または両方を低減することにおいて改善された晩期の効力を示す。上記組成物はまた、好ましくは、ビヒクルと比べて、および／またはより低濃度のオロパタジンと比べて、眼の発赤を低減することにおいて改善された早期の効力を示す。好ましい実施形態において、上記眼用組成物は、必要とされる程度の保存効力も示す複数回用量の眼用組成物である。

別段示されない限り、全ての構成要素の量（すなわち、濃度）は、重量体積％（ｗ／ｖ％）を基本に表され、オロパタジンの濃度に対する全ての言及は、オロパタジン遊離塩基に対するものである。

オロパタジンは、米国特許第５，１１６，８６３号に開示される方法によって得られ得る公知の化合物であり、上記特許の内容全体は、これにより、全ての目的のために本明細書中で参考として援用される。本発明の製剤は、少なくとも０．５０％、より代表的には、少なくとも０．５５％、より代表的には、少なくとも０．６％または０．６５％、さらにより代表的には、少なくとも０．６７％または０．６８％、なお、より代表的には、少なくとも０．７％、恐らく、少なくとも０．７５％、およびさらに恐らく、少なくとも０．８５％のオロパタジンを含むが、代表的に１．５％以下、より代表的には１．０％以下、なお、より代表的には０．８％以下、恐らく０．７５％以下、およびさらに恐らく０．７２％以下のオロパタジンを含み、オロパタジンの濃度は、代表的に、オロパタジンが塩として組成物に加えられる場合、遊離塩基の形態でのオロパタジンの濃度を表す。オロパタジンの濃度のこれらの下限は、水性眼用溶液中でのオロパタジンの効力が晩期のアレルギー症状を低減することにおいて、および早期の発赤の低減の増強において、０．５ｗ／ｖ％超のオロパタジンの濃度にて改善を示し始め、約０．７ｗ／ｖ％以上のオロパタジン（例えば、少なくとも０．６５ｗ／ｖ％、少なくとも０．６７ｗ／ｖ％、または少なくとも０．６８ｗ／ｖ％）の濃度にて、晩期のアレルギー症状を低減することにおける統計的に有意な改善を示し始めることが見出されているので特に重要である。最も好ましくは、上記組成物中のオロパタジンの濃度は、０．７ｗ／ｖ％である。

一般に、オロパタジンは、薬学的に受容可能な塩の形態で加えられる。オロパタジンの薬学的に受容可能な塩の例としては、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩）；有機酸塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩）；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、およびカルシウム塩）；金属塩（例えば、アルミニウム塩、および亜鉛塩）；および有機アミン付加塩（例えば、トリエチルアミン付加塩（トロメタミンとしても公知）、モルホリン付加塩、およびピペリジン付加塩が挙げられる。本発明の溶液組成物における使用のためのオロパタジンの最も好ましい形態は、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の塩酸塩である。オロパタジンが、この塩形態において、本発明の組成物に加えられる場合、０．７７％のオロパタジン塩酸塩は、０．７％のオロパタジン遊離塩基と等しく、０．８８％のオロパタジン塩酸塩は、０．８％のオロパタジン遊離塩基と等しく、０．９９％のオロパタジン塩酸塩は、０．９％のオロパタジン遊離塩基と等しい。

一般に、オロパタジンの濃度全体が、水ベースの溶液または水溶液として組成物中に溶解されることが好ましい。しかし、オロパタジンが部分的にのみ溶解される場合のあることが企図される。例えば、オロパタジンの一部分が溶液中に存在し、残りの部分が懸濁して存在する場合がある。

本発明の組成物はまた、オロパタジンを可溶化することを助けるための（すなわち、可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）として）、好ましくはシクロデキストリン誘導体、より好ましくはβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体、または両方を含む。β−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体、またはそれらの組み合わせは、上記組成物中に、代表的に、少なくとも０．５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも１．０ｗ／ｖ％、およびさらに恐らく、少なくとも１．３ｗ／ｖ％の濃度で存在するが、代表的に、４．０ｗ／ｖ％以下、代表的に、３．２ｗ／ｖ％以下、さらに恐らく２．８ｗ／ｖ％以下である。好ましくは、シクロデキストリンの合計濃度は、０．９ｗ／ｖ％〜３．２ｗ／ｖ％である。

特定の組成物におけるβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体、またはそれらの組み合わせの特定の量は、代表的に、使用される誘導体のタイプまたはタイプの組み合わせに依存する。１つの特に望ましいβ−シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ））である。１つの特に望ましいγ−シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰ−γ−ＣＤ））である。別の特に望ましいβ−シクロデキストリン誘導体は、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＡＥ−β−ＣＤ）、特にスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）である。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよび／またはスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン誘導体の組み合わせは、単一の組成物において用いられ得ることが企図されるが、唯一または実質的に唯一（すなわち、シクロデキストリン構成要素の少なくとも９０重量％）のシクロデキストリン誘導体として、３つのうちの１つのみを使用することが代表的に望ましい。

ＨＰ−β−ＣＤが唯一または実質的に唯一のβ−シクロデキストリン誘導体として用いられる場合、それは、上記組成物中に、代表的に、少なくとも０．５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも１．０ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも１．３ｗ／ｖ％である濃度で存在するが、代表的に３．０ｗ／ｖ％以下、代表的に２．２ｗ／ｖ％以下であり、代表的に１．７ｗ／ｖ％以下である。ＨＰ−γ−ＣＤが唯一または実質的に唯一のγ−シクロデキストリン誘導体として用いられる場合、それは、上記組成物中に、代表的に、少なくとも０．５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも１．０ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも１．３ｗ／ｖ％である濃度で存在するが、代表的に３．０ｗ／ｖ％以下、代表的に２．２ｗ／ｖ％以下であり、代表的に１．７ｗ／ｖ％以下である。ＳＡＥ−β−ＣＤが唯一または実質的に唯一のβ−シクロデキストリン誘導体として用いられる場合、それは、上記組成物中に、代表的に、少なくとも０．３ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．７ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも０．９ｗ／ｖ％である濃度で存在するが、代表的に２．４ｗ／ｖ％以下、代表的に１．５ｗ／ｖ％以下であり、代表的に１．１ｗ／ｖ％以下である。

ＨＰ−β−ＣＤは、汎用生成物であり、薬学的グレードのＨＰ−β−ＣＤは、様々な供給源から（例えば、ＳＩＧＭＡ ＡＬＤＲＩＣＨ（その法人の本社をＳｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉに有する）、またはＷａｙｎｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙに本部を置くＡＳＨＬＡＮＤ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴＳから）購入され得る。ＨＰ−γ−ＣＤは、汎用生成物であり、薬学的グレードのＨＰ−γ−ＣＤは、様々な供給源から（例えば、ＳＩＧＭＡ ＡＬＤＲＩＣＨ（その法人の本社をＳｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉに有する）、またはＷａｙｎｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙに本部を置くＡＳＨＬＡＮＤ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴＳから）購入され得る。ＳＡＥ−β−ＣＤは、米国特許第５，１３４，１２７号、および同第５，３７６，６４５号の教示に基づいて形成され得、これらの特許は、全ての目的のために本明細書中で参考として援用される。しかし、精製されたＳＡＥ−β−ＣＤを使用することが一般に好ましい。精製されたＳＡＥ−β−ＣＤは、好ましくは、米国特許第６，１５３，７４６号、および同第７，６３５，７７３号の教示に従って形成される。精製されたＳＡＥ−β−ＣＤは、ＣｙＤｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳからＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）という商品名の下で市販されている。

本発明の組成物中のγ−シクロデキストリン誘導体およびβ−シクロデキストリン誘導体に関して、特に、塩化ベンザルコニウムおよび／またはポリマー第四アンモニウム化合物が保存剤として用いられる場合、不必要に高い濃度のγ−シクロデキストリン誘導体および／またはβ−シクロデキストリン誘導体が上記組成物の保存効力に有意に干渉し得ることが見出されている。従って、より低濃度のγ−シクロデキストリン誘導体および／またはβ−シクロデキストリン誘導体が代表的に好ましい。しかし、有利には、オロパタジンを可溶化することにおけるγ−シクロデキストリン誘導体およびβ−シクロデキストリン誘導体の能力が非常に強く、比較的低濃度のγ−シクロデキストリン誘導体および／またはβ−シクロデキストリン誘導体が、水溶液中にかなりの濃度のオロパタジンを可溶化し得ることも見出されている。そのように、より望ましい、妥当な濃度のさらなる可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）が、所望の量のオロパタジンを可溶化することを助けるために使用され得る。

さらに、γ−シクロデキストリン誘導体および／またはβ−シクロデキストリン誘導体の非存在下で比較的高濃度のオロパタジンを可溶化するための可溶化剤（例えば、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ポリエチレングリコール、および他のもの）の組み合わせを用いて形成された組成物が、代表的に、長期安定性または貯蔵寿命を欠いていることが見出されている。そのような組成物は、代表的に、望ましくなく短い期間の後、沈殿し始めることが見出されている。従って、１つ以上のさらなる可溶化剤と組み合わせて、γ−シクロデキストリン誘導体および／またはβ−シクロデキストリン誘導体を用いることが重要である。

そのように、本発明の眼用組成物は、シクロデキストリンの他に、少なくとも１つの可溶化剤（すなわち、可溶化剤）を含むが、恐らく２つ以上の可溶化剤を含む。さらなる可溶化剤は、界面活性剤（例えば、ヒマシ油、ポリソルベート、または他のもの）を含み得る。好ましくは、さらなる可溶化剤［複数可］は、１つ以上のポリマーを含む。オロパタジンを可溶化することを助けるための１つの好ましいポリマーは、ラクタムポリマーである。オロパタジンを可溶化することを助けるための別の好ましいポリマーは、ポリエーテルである。

本明細書中で用いられる場合、句「ラクタムポリマー」は、１つより多くのラクタムモノマーから形成された任意のポリマーを指す。ラクタムポリマーは、上記組成物中に、代表的に、少なくとも１．０ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも３．０ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも３．７ｗ／ｖ％である濃度で存在するが、代表的に、８．０ｗ／ｖ％以下、代表的に、５．０ｗ／ｖ％以下であり、代表的に、４．３ｗ／ｖ％以下である。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、最も好ましいラクタムポリマーであり、最適のまたは実質的に最適のラクタムポリマーであり得る。従って、好ましい実施形態において、ラクタムポリマーは、ＰＶＰのみからなるか、または本質的にＰＶＰのみからなる。ラクタムポリマーの平均分子量は、特に、それがＰＶＰである場合、少なくとも２０，０００、より代表的には、少なくとも４６，０００、およびさらにより代表的には、少なくとも５４，０００であるが、代表的に９０，０００以下、より代表的には７０，０００以下、およびなお、より代表的には６２，０００以下である。１つの好ましいＰＶＰは、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）Ｋ２９／３２またはＫ３０という商品名の下で販売され、それらは、約５０，０００の平均分子量を有し、Ｗａｙｎｅ，ＮＪ，ＵＳＡに本部を置くＡＳＨＬＡＮＤ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴＳから市販されている。

ポリエーテルは、上記組成物中でオロパタジンの溶解を助けることができ、および／または上記組成物に張度を提供し得る（すなわち、等張化剤として働く）。ポリエーテルは、上記組成物中に、代表的に、少なくとも１．０ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも３．０ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも３．７ｗ／ｖ％である濃度で存在するが、代表的に８．０ｗ／ｖ％以下、代表的に５．０ｗ／ｖ％以下であり、代表的に４．３ｗ／ｖ％以下である。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、最も好ましいポリエーテルであり、最適のまたは実質的に最適のポリエーテルポリマーであり得る。従って、好ましい実施形態において、ポリエーテルは、ＰＥＧのみからなるか、または本質的にＰＥＧのみからなる。ＰＥＧの平均分子量は、代表的に、組成物について所望される特定の溶解度および特定の張度に依存する。好ましい実施形態において、ポリエーテルの平均分子量は、特に、それがＰＥＧである場合、少なくとも２００、より代表的には、少なくとも３２０、およびさらにより代表的には、少なくとも３８０であるが、代表的に８００以下、より代表的には５８０以下、およびなお、より代表的には４２０以下である。１つの好ましいＰＥＧは、ＰＥＧ４００である。

また、上記組成物が局所的に投与される場合、角膜における上記組成物の滞留時間を高めるために、本発明の眼用組成物が粘度増強剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含むことが望ましい場合がある。潜在的に適切な粘度増強剤の例としては、限定されることなく、カルボキシビニルポリマー、ガラクトマンナン、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、それらの任意の組み合わせなどが挙げられる。好ましい実施形態において、上記眼用組成物は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または両方を含む。１つの好ましいＨＥＣは、ＮＡＳＴＲＯＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＸという商品名の下で販売され、それは、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ａｑｕａｌｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｒｇｙｌｅ，ＴＸから市販されている。１つの好ましいＨＰＭＣは、Ｅ４Ｍ ２９１０という商品名の下で販売され、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから市販されている。

上記組成物中で使用されるＨＰＭＣおよび／またはＨＥＣの量および分子量は、上記組成物のために達成されるべき粘度、重量オスモル濃度、および他の属性に依存する。本明細書中で用いられる場合、粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計によって測定される（ＬＶＤＶＩ＋、ＣＰ−４２、１２ ＲＰＭ、および２５℃の温度）。好ましい実施形態において、上記組成物の粘度は、少なくとも２．０センチポアズ（ｃｐｓ）、より代表的には、少なくとも１５ｃｐｓ、さらにより代表的には、少なくとも２１ｃｐｓ、およびさらに恐らく、少なくとも２７ｃｐｓであるが、代表的に６５ｃｐｓ以下、代表的に４０ｃｐｓ以下、より代表的には３３ｃｐｓ以下、およびさらに恐らく３０ｃｐｓ以下である。有利には、下でさらに議論されるように、本発明の組成物が点眼器から局所的に送達される場合に、所望の小滴サイズを生成するために、これらの範囲内の粘度がより望ましいことが発見されている。

使用される場合、ＨＥＣの好ましい平均分子量は、代表的に９０，０００〜１，３００，０００の範囲である（例えば、約１，０００，０００）。ＨＰＭＣの好ましい平均分子量は、代表的に１０，０００〜１，５００，０００の範囲、およびより代表的には１８９，０００〜６８８，０００）の範囲である。

ＨＰＭＣが単独で使用される場合、それは、代表的に、少なくとも０．１５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．３ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも０．５ｗ／ｖ％である濃度で組成物中に存在するが、代表的に１．５ｗ／ｖ％以下、代表的に１．０ｗ／ｖ％以下であり、代表的に０．７ｗ／ｖ％以下である。ＨＥＣが単独で使用される場合、それは、上記組成物中に、代表的に、少なくとも０．１ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．２５ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも０．４５ｗ／ｖ％である濃度で存在するが、代表的に１．４ｗ／ｖ％以下、代表的に０．９ｗ／ｖ％以下であり、代表的に０．６５ｗ／ｖ％以下である。有利には、ＨＰＭＣおよびＨＥＣが一緒に使用される場合、それらは、低濃度のこれらの賦形剤の使用により上記組成物の所望の粘度をもたらすことを可能にする相乗的な粘度作用（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔ）を生み出し得る。ＨＰＭＣおよびＨＥＣが組み合わせて使用される場合、ＨＰＭＣは、代表的に、少なくとも０．０５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．１ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも０．２ｗ／ｖ％である濃度で組成物に存在するが、代表的に１．０ｗ／ｖ％以下、代表的に０．５５ｗ／ｖ％以下であり、代表的に０．４ｗ／ｖ％以下である。ＨＰＭＣおよびＨＥＣが組み合わせて使用される場合、ＨＥＣは、代表的に、少なくとも０．０２ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．０６ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも０．０９ｗ／ｖ％である濃度で組成物に存在するが、代表的に０．６ｗ／ｖ％以下、代表的に０．３ｗ／ｖ％以下であり、代表的に０．１７ｗ／ｖ％以下である。特に、本発明の少なくともいくつかの実施形態において、下に表されるデータが示すように、ＨＰＭＣはまた、オロパタジンを可溶化することを助けることができるので、それは、好ましい粘度増強剤である。

上記組成物は、緩衝剤および／または等張化剤も含み得る。適切な張度調整剤および／または緩衝剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ホスフェート、ボレート、アセテートなどが挙げられるが、これらに限定されない。

ボレートは、非常に好ましい緩衝剤であり、代表的に、本発明の組成物中に含まれる。本明細書中で用いられる場合、用語「ボレート」は、ホウ酸、ホウ酸の塩、ボレート誘導体、および他の薬学的に受容可能なボレート、またはそれらの組み合わせを指す。最も適切なものは、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、および他のそのようなホウ酸塩である。代表的に、使用される場合、ボレートは、上記眼用組成物の少なくとも約０．０５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも約０．１８ｗ／ｖ％、およびさらに恐らく、少なくとも約０．２７ｗ／ｖ％であり、代表的に、上記眼用組成物の約１．０ｗ／ｖ％未満、より代表的には約０．７５ｗ／ｖ％未満、なお、より代表的には、約０．４ｗ／ｖ％未満、およびさらに恐らく約０．３５ｗ／ｖ％未満である。

本発明の組成物は、ポリオールも含み得る。本明細書中で用いられる場合、用語「ポリオール」は、互いに対してトランス配置にない２つの隣接する炭素原子の各々において、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する任意の化合物を含む。ポリオールは、結果として生じる複合体が水溶性で、薬学的に受容可能である限り、線状もしくは環状、置換もしくは非置換、またはそれらの混合物であり得る。そのような化合物の例としては、糖、糖アルコール、糖酸、およびウロン酸が挙げられる。好ましいポリオールは、糖、糖アルコール、および糖酸であり、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、およびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。ポリオールが２つ以上の異なるポリオールから構成され得ることが企図される。

ボレートおよびポリオールの両方が上記組成物中に存在する場合、ボレートは、代表的にポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびマンニトール、またはそれらの任意の組み合わせ）と相互作用してボレートポリオール複合体を形成する。そのような複合体のタイプおよび比は、互いに対してトランス配置にない隣接する炭素原子におけるポリオールのＯＨ基の数に依存する。複合体の一部分としてであろうとなかろうと、成分ポリオールおよびボレートの重量／体積％がポリオールおよびボレートの量を含むことが理解される。有利には、ボレートおよびポリオールは、緩衝剤および／または等張化剤として働き得、また、上記組成物の保存効力を高めることにおいて助力し得る。

本発明の好ましい実施形態において、上記組成物は、プロピレングリコール、グリセリン、または両方を含む。γ−シクロデキストリン誘導体および／またはβ−シクロデキストリン誘導体は、本発明の製剤内で保存効力を阻害する傾向にあるが、ボレートの存在下でのプロピレングリコールは、この阻害を有意に制限するようであることが見出されている。さらに、グリセリンは、保存を助けるために使用される場合、プロピレングリコールと非常に類似した態様でしばしば働くことが見出されている。使用される場合、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせは、上記組成物中に、代表的に、少なくとも０．４ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．６５ｗ／ｖ％、およびさらに恐らく、少なくとも０．８５ｗ／ｖ％である濃度で存在するが、代表的に５．０ｗ／ｖ％以下、より代表的には２．２ｗ／ｖ％以下、およびさらにより代表的には１．７ｗ／ｖ％以下である。

本発明の同じかまたは代替の好ましい実施形態において、上記組成物は、マンニトール、ソルビトール、または両方を含む。マンニトールはまた、ボレートの存在下で使用される場合、本発明の組成物の保存を助け得る。さらに、ソルビトールは、保存を助けるために使用される場合、マンニトールと非常に類似した態様でしばしば働くことが見出されている。使用される場合、マンニトール、ソルビトール、またはそれらの組み合わせは、上記組成物中に、代表的に、少なくとも０．０５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．２ｗ／ｖ％、およびさらに恐らく、少なくとも０．４ｗ／ｖ％である濃度で存在するが、代表的に３．０ｗ／ｖ％以下、より代表的には１．０ｗ／ｖ％以下、およびさらにより代表的には０．５ｗ／ｖ％以下である。

本発明の組成物は、代表的に保存剤を含む。潜在的な保存剤としては、限定されることなく、過酸化水素、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、ポリマー第四アンモニウム化合物（ＰＱＡＭ）、ビクアニド（ｂｉｑｕａｎｉｄｅｓ）、ソルビン酸、クロロヘキシジン（ｃｈｌｏｒｏｈｅｘｉｄｉｎｅ）、または他のものが挙げられる。これらの中で、塩化ベンザルコニウム、およびポリマー第四アンモニウム化合物（例えば、ポリクオタニウム−１）が非常に望ましいということが判明している。

本発明の組成物において有用であるポリマー第四アンモニウム化合物は、抗菌作用を有するものであり、眼科的に受容可能なものである。このタイプの好ましい化合物は、米国特許第３，９３１，３１９号；同第４，０２７，０２０号；同第４，４０７，７９１号；同第４，５２５，３４６号；同第４，８３６，９８６号；同第５，０３７，６４７号、および同第５，３００，２８７；ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ９１／０９５２３号（Ｄｚｉａｂｏ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。最も好ましいポリマーアンモニウム化合物は、ポリクオタニウム−１であり、別途ＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）として公知であり、２，０００〜３０，０００の数平均分子量を有する。好ましくは、数平均分子量は、３，０００〜１４，０００である。

使用される場合、ポリマー第四アンモニウム化合物は、一般に、上記眼用組成物の約０．００００１ｗ／ｖ％超、より代表的には約０．０００３ｗ／ｖ％超、およびさらにより代表的には約０．０００７ｗ／ｖ％超である量で本発明の組成物中で使用される。さらに、ポリマー第四アンモニウム化合物は、一般に、上記眼用組成物の約０．０１ｗ／ｖ％未満、より代表的には約０．００７ｗ／ｖ％未満、さらにより代表的には０．００３ｗ／ｖ％未満、なお、より代表的には０．００２２ｗ／ｖ％未満、およびさらに恐らく約０．００１５ｗ／ｖ％未満である量で本発明の組成物中で使用される。

ＢＡＫは、一般に、上記眼用組成物の約０．００１ｗ／ｖ％超、より代表的には約０．００３ｗ／ｖ％超、およびさらにより代表的には約０．００７ｗ／ｖ％超である量で本発明の組成物中で使用される。さらに、ＢＡＫは、一般に、上記眼用組成物の約０．１ｗ／ｖ％未満、より代表的には約０．０３ｗ／ｖ％未満、およびさらにより代表的には約０．０２０ｗ／ｖ％未満、または０．０１５ｗ／ｖ％未満である量で本発明の組成物中で使用される。

本発明の組成物は、増強された保存効力を提供するための、２つの異なるポリオール、ボレート、および保存剤（例えば、ＢＡＫまたはポリマー第四アンモニウム化合物）の使用から利益を得る場合があることも企図される。そのようなシステムの例は、米国特許公開第２００９／０２３２７６３号、および同第２０１０／０３２４０３１号に開示され、それらの特許公開は、それらの全体が全ての目的のために本明細書中で参考として明白に援用される。

特に、ポリマーアンモニウム化合物は、ＳＡＥ−β−ＣＤを含む組成物を保存するために特に望ましく、他方、ＢＡＫは、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン誘導体またはヒドロキシプロピルγシクロデキストリン誘導体を含む組成物を保存するために特に望ましいことが見出されている。保存剤の濾過（例えば、ミクロン（ｍｉｃｒｏｎ）濾過）後、滅菌組成物への保存剤の無菌添加は、保存効力を助け得ることも見出されている。

本発明の組成物は、多様なさらなる成分を含み得ることが企図される。そのような成分としては、限定されることなく、さらなる治療剤、さらなるまたは代替の抗菌剤、懸濁化剤、界面活性剤、さらなるまたは代替の等張化剤、さらなるまたは代替の緩衝剤、抗酸化剤、さらなるまたは代替の粘度改変剤、キレート剤、それらの任意の組み合わせなどが挙げられる。

本発明の組成物は、一般に、滅菌水溶液として製剤化される。本発明の組成物はまた、上記組成物で処置されるべき眼および／または他の組織と適合性があるように製剤化される。眼への直接適用のために意図される上記眼用組成物は、眼と適合性があるｐＨおよび張度を有するように製剤化される。上記組成物は、懸濁液または他のタイプの溶液であり得ることも企図される。

本発明の組成物は、代表的に、４〜９の範囲のｐＨ、好ましくは５．５〜８．５の範囲のｐＨ、および最も好ましくは５．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。特に所望のｐＨ範囲は、６．０〜７．８であり、より詳しくは６．４〜７．２である。上記組成物は、１キログラム当たり２００ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）〜１キログラム当たり４００ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）または１キログラム当たり４５０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の重量オスモル濃度、より好ましくは２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。

上記組成物を点眼剤として眼の角膜に局所的に分配するように構成された点眼器に、本発明の組成物が提供されることが一般に好ましい。しかし、上記眼用組成物のための所望のサイズの単一の点眼剤（すなわち、小滴サイズ）は、達成することが難しい場合がある。上記組成物中のシクロデキストリンが比較的高い界面エネルギーを上記組成物に与えることが発見されている。次に、小滴サイズは、比較的高い傾向にある。しかし、比較的小さい穴を通して小滴を分配することによって、および／または上記組成物の粘度を上で議論された範囲内に維持することによって、所望の小滴サイズが達成され得ることが発見されている。所望の小滴サイズは、代表的に少なくとも１０μｌ、より代表的には、少なくとも１８μｌ、およびさらにより代表的には、少なくとも２３μｌであるが、代表的に６０μｌ以下、代表的に４５μｌ以下であり、代表的に３３μｌ以下である。有利には、本明細書中で特定されたオロパタジンの濃度を有する上記組成物のためのこの小滴サイズは、個体が、１日１回、眼１つ当たり１小滴を分配すること、一般に、眼のアレルギー性結膜炎の症状からの軽減を受けること、しかし特に、晩期の症状の眼のアレルギー性結膜炎からの軽減を受けることを可能にする。

好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ＵＳＰ保存効力必要条件、ならびに水性薬学的組成物についての他の保存効力基準を上記組成物が満たすことを可能にするために十分な抗菌活性を有する複数回用量の眼用組成物である。

米国および他の国／地域における複数回用量の眼用液剤についての保存効力基準は、以下の表に明記される。

保存効力試験（「ＰＥＴ」）基準
（微生物接種物の時間の経過によるＬｏｇオーダーの低減）

^１欧州薬局方において、２つの保存効力基準「Ａ」および「Ｂ」が存在する。

ＵＳＰ ２７について上で確認される基準は、ＵＳＰの以前の版、特に、ＵＳＰ ２４、ＵＳＰ ２５、およびＵＳＰ ２６において明記される必要条件と実質的に同一である。

利点および克服される問題
本発明のオロパタジン眼用組成物は、それより前に現れたオロパタジン組成物と比較して複数の利点を提供し得る。本明細書中に開示される組成物は、晩期のアレルギー性結膜炎および早期のアレルギー性結膜炎からの軽減の増強を提供する比較的高濃度のオロパタジンを有する水性眼用組成物を提供する。驚くべきことに、および有利には、図１〜５、および表Ｋ〜Ｏに示されるように、本発明の好ましい組成物は、早期の発赤において、晩期の発赤において、および晩期のかゆみにおいて、改善された低減を示した。オロパタジンの濃度の増強が、晩期の症状において、そのような有意な低減を示したことは驚くべきことである。かゆみおよび発赤は、異なる濃度のオロパタジンに対して同様の応答を示すことが一般に考えられていたので、オロパタジンの濃度の増強が、早期の発赤の低減の増強を示したことは、さらにより驚くべきことである。

さらに、上記組成物は、比較的高濃度のオロパタジンを、他の製剤が不成功に終わっている、点眼剤として適した溶液の形態で可溶化し得る。その上、さらに、上記組成物は、そのような溶液を開発するための他の努力が不成功に終わっているアレルギー性結膜炎の症状の処置における効力を維持しながら、より高濃度のオロパタジンを可溶化し得る。なおさらに、上記組成物は、複数回用量の形態における場合、他の組成物が不成功に終わっている保存効力基準に合格し得る。

さらなる利点として、本発明の特定の組成物について、ＨＰ−γ−ＣＤを含む組成物は、より保存し易いことが、思いがけなく見出されていることが発見されている。本明細書中で議論される他のβシクロデキストリン誘導体と同様の溶解度の特徴を有することも思いがけなく見出されている。この発見は、比較的高濃度のオロパタジンを可溶化することが可能で、長期間安定であることが可能で、欧州および米国の両方の保存効力基準に関して頑健な保存が可能な組成物を提供することにおいて、特に有利であった。

シクロデキストリンがオロパタジンの効力に干渉しないようであることは、なおさらに有利である。特に、シクロデキストリンは、他の薬物が後に放出されて効力を示すことがないようにそれらの薬物を閉じ込めることが見出されている。しかし、これは、オロパタジンには当てはまらず、特に、ＨＰ−γ−ＣＤには当てはまらなかった。

出願人は、全ての引用文献の内容全体を明確に本開示に組み込む。さらに、量、濃度、または他の値もしくはパラメーターが、範囲、好ましい範囲、または高い方の好ましい値および低い方の好ましい値のリストのいずれかとして与えられる場合、これは、範囲が別個に開示されるか否かに関わらず、任意の高い方の範囲制限または好ましい値と任意の低い方の範囲制限または好ましい値との任意の対から形成された明確に開示されている全ての範囲として理解されるべきである。数値の範囲が本明細書中に列挙される場合、別段言及されない限り、その範囲は、その終点、ならびに範囲内の全ての整数および分数（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を含むことが意図される。範囲を規定する場合、本発明の範囲が、列挙された特定の値に限定されることは意図されない。

本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮および本明細書中に開示される本発明の実施から当業者に明らかである。本明細書および実施例が、以下の特許請求の範囲およびその等価物によって示される本発明の真の範囲および趣旨に関して、例示にすぎないとみなされることが意図される。

下の表Ａは、本発明の眼用組成物の例示的な好ましい製剤に適した例示的な成分の列挙およびそれらの成分についての所望の重量／体積％を提供する。以下の表Ａが例示的であること、および特定の成分が加えられ得るか、または表から除去され得、特定の成分の濃度が変えられ得るが、別段、特に言及されない限り、製剤が本発明の範囲内にとどまり得ることが理解される。

以下の実施例は、本発明の選択された実施形態をさらに例示するために表される。実施例に示される製剤は、眼用薬学的組成物の分野の当業者において周知である手順を用いて調製された。

調製例１

清潔で適切な、かつ、風袋を量ったガラス瓶にＨＰＭＣを加え、必要とされるバッチサイズの約１５％と等しい量の９０℃〜９５℃の純水でＨＰＭＣを溶解させる。均質になるまで撹拌によって混合する。純水を用いて最終重量の３５％にし、完全に分散するまでプロペラを用いた撹拌により混合する。ＨＥＣを加え、均質になるまで撹拌によって混合する。溶液を蒸気滅菌（１２２℃／２０分）し、その後冷却する（Ｐａｒｔ Ａ）。撹拌棒を有する別個の容器に、必要とされるバッチサイズの約４０％と等しい量の純水を加える。バッチ量の、重さを量ったＰＥＧ４００、ＰＶＰ、ＨＰ−β−ＣＤ、オロパタジンＨＣｌ、ホウ酸、マンニトール、ＥＤＴＡ、およびＢＡＣを加え、溶解させ、各構成要素は、次の構成要素を加える前に溶解させる。ｐＨを調べ、必要とされる量のＮａＯＨ ２Ｎを用いて７．０±０．１に調整する（Ｐａｒｔ Ｂ）。層流フード（滅菌条件）において、溶液Ｐａｒｔ Ｂを、オートクレーブ処理された画分（Ｐａｒｔ Ａ）を含むガラス瓶の中へ、ＧＶ ＰＶＤＦ膜、０．２２μｍフィルターユニットを用いて濾過し、均質になるまで撹拌する。１５分間、プロペラを用いた撹拌により混合する。ｐＨを調べ、必要な場合、必要とされる量のＮａＯＨ １Ｎ／ＨＣｌ １Ｎを用いて７．０±０．１に調整する。滅菌純水を用いて最終重量にし、均質になるまで撹拌する。

調製例２

清潔で適切な、かつ、風袋を量ったガラス瓶にＨＰＭＣを加え、必要とされるバッチサイズの約１５％と等しい量の９０℃〜９５℃の純水でＨＰＭＣを溶解させる。均質になるまで撹拌によって混合する。純水を用いて最終重量の３０％にし、完全に分散するまでプロペラを用いた撹拌により混合する。ＨＥＣを加え、均質になるまで撹拌によって混合する（Ｐａｒｔ Ａ）。撹拌棒を有する清潔なビーカーにおいて、必要とされるバッチサイズの約４０％と等しい量の純水の重さを量る。この水を約７０℃〜約７５℃に熱し、維持する。ＮａＯＨ １Ｎを加え、穏やかな撹拌によって混合する。ＰＶＰを加え、２０分間、撹拌下で溶解させる。ＨＣｌ １Ｎを加え、混合し、３０℃〜４０℃にすばやく冷却する。バッチ量のＰＥＧ４００、ＨＰ−β−ＣＤ、オロパタジンＨＣｌ、ホウ酸、ＥＤＴＡ、およびＢＡＣを加え、溶解させ、各構成要素は、次の構成要素を加える前に溶解させる。溶液のｐＨを調べ、必要とされる量のＮａＯＨ ２Ｎを用いて６．８±０．１に調整する（Ｐａｒｔ Ｂ）。Ｐａｒｔ ＢをＰａｒｔ Ａに移し、そのバッチが均質になるまでそのバッチを撹拌する。純水を用いて最終重量の８５％にし、均質になるまで撹拌する。溶液を蒸気滅菌（１２２℃／２０分）し、その後冷却する。層流フード（滅菌条件）において、ｐＨを調べ、必要な場合、必要とされる量のＮａＯＨ １Ｎ／ＨＣｌ １Ｎを用いて７．０±０．１に調整する。滅菌純水を用いて最終重量にし、均質になるまで撹拌する。

下の表Ｂにおける配合実施例Ａ〜Ｉ
配合実施例Ａ〜Ｉは、異なる製剤におけるオロパタジンの溶解度を示す。

認められ得るように、シクロデキストリンは、水溶液中のオロパタジンの溶解度を有意に高め得る。さらに、より低い溶解度の製剤、特にシクロデキストリンを有さないものはまた、代表的に、時間の経過により、より悪い溶解度の特徴を示し、沈殿物を形成する傾向にあることが理解される。

下の表Ｃにおける配合実施例Ｊ〜Ｍ
配合実施例Ｊ〜Ｍは、β−シクロデキストリンあり、およびβ−シクロデキストリンなしの両方のオロパタジン含有製剤の保存効力を示す。

認められ得るように、シクロデキストリン誘導体は、水性製剤に対して所望の保存を提供するための保存剤の能力を有意に阻害し得る。

追加の利点として、オロパタジンを可溶化することにおいて、ＨＰＭＣが助け得ることが見出されている。この効果を下の表Ｄに示す。

下の表Ｅは、いくつかの製剤（Ｎ〜Ｑ）を表し、これらの製剤（Ｎ〜Ｑ）は、ＰＶＰを比較的低量のＨＰ−β−ＣＤと組み合わせて用いて、高濃度のオロパタジンを可溶化し得、ＢＡＫとホウ酸との組み合わせを用いて望ましい保存を示す。特に、ＰＥＧおよびＨＰＭＣはまた、オロパタジンの溶解性を助けていることが考えられる。

下の表ＦおよびＧは、ＳＢＥ−β−ＣＤを含む製剤（Ｒ〜Ｘ）の保存に関連する困難さを示す。

表ＨおよびＩは、ＳＢＥ−β−ＣＤも含む製剤（Ｙ〜ＩＩ）の有意に改善された保存の達成を示す。

表Ｊは、配合物の保存が、ＨＰ−γ−ＣＤを用いて最も達成され得ることを例示する。特に、表Ｊにおける配合物ＪＪ〜ＴＴは、欧州および米国の両方の保存基準に関して頑健な保存を示す。表Ｊにおけるデータが表Ａ、Ｂ、およびＥにおけるデータと比較される場合、ＨＰ−γ−ＣＤを含む製剤が、ＨＰ−β−ＣＤを含む製剤に対して、より高い保存効力を示すはずであるという容易に識別できる理由がないので、これは、特に驚くべきことである。

図１〜５におけるグラフに対応する下の表Ｋ〜Ｏは、市販の、より低い濃度のオロパタジン組成物（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，ａ Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＣｏｍｐａｎｙからＰＡＴＡＤＡＹ（登録商標）として市販されている）と比較した場合の、高濃度オロパタジン組成物の結膜アレルゲンチャレンジ（ＣＡＣ）研究からの結果を提供する。アレルゲンを眼の中に点眼し（チャレンジ）、次に、チャレンジ後の時点（決定時間）において、眼発赤、および眼のかゆみの決定を行う標準的なＣＡＣモデルに従って、ＣＡＣ研究を行った。ＣＡＣ研究を、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認められたモデルを用いるＯＲＡ，Ｉｎｃ．，Ａｎｄｏｖｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，０１８１０によって行った。表Ｋ〜Ｏおよび図１〜５において、０．７７％のオロパタジンを指すことは、オロパタジンＨＣＬを指すことであり、実際には、基剤として０．７％のオロパタジンを表し、０．２％のオロパタジンを指すことは、０．２２％のオロパタジンＨＣＬ、および基剤として０．２％のオロパタジンを指すことであることに留意する。

ＣＡＣモデルにおいて、各患者を、薬物またはビヒクルを用いて投薬し、特定のチャレンジ時間において、アレルゲンに曝露する。この研究のためのチャレンジ時間は、投与の２７分後、１６時間後、および２４時間後であった。その後、チャレンジ時間後３分、５分、および７分の決定時間において、かゆみを決定し、チャレンジ時間後７分、１５分、および２０分の決定時間において、発赤を決定する。従って、議論されたように、患者は、３用量の薬物またはビヒクルを受け、各用量の後にアレルゲンチャレンジが続き、次に、かゆみおよび発赤の決定をした。決定時間からの結果を表Ｋ〜Ｏおよび図１〜５のグラフに提供する。

発赤のスコアを、視覚による観測によって０〜４の尺度において決定し、かゆみのスコアを獲得するために、患者は、０〜４の尺度で彼らの眼のかゆみを評価するように要求され、各スコアにおいて、０は、最も少なく、４は、最も多い。それらの時点におけるそれらの決定の結果を表Ｋ〜Ｏおよび図１〜５のグラフに提供する。表Ｋ〜Ｏの各々は、平均スコア（平均（Ｍｅａｎ））、そのスコアに対する標準偏差（Ｓｔｄ）、患者の数（Ｎ）、患者のうちの任意の患者について決定された最小（最小（Ｍｉｎ））スコア、患者のうちの任意の患者について決定された最大（最大（Ｍａｘ））スコア、および統計的有意性を示すためのｐ−値を提供し、０．０５未満のｐ−値は、統計的有意性を示す。

下の表Ｋは、チャレンジの２７分後に結膜アレルゲンチャレンジ（ＣＡＣ）研究によって決定された場合の結膜発赤の平均に関するデータを提供し、そのデータを図１にグラフとして提供する。

表Ｋおよび図１に認められ得るように、０．７％（上の０．７７％は、オロパタジンＨＣｌについてであり、０．７％のオロパタジンを表すことに留意のこと）の濃度におけるオロパタジンは、ビヒクルおよびオロパタジン０．２％の両方と比較して、作用の発現において、発赤の、統計的に有意な（すなわち、ｐ＜０．０５）軽減を提供する。さらに、０．７％の濃度におけるオロパタジンは、発赤の軽減において、ビヒクルに対して１．０単位よりも大きい差を提供する。この濃度におけるオロパタジンは、そのような差を提供するための第１の抗ヒスタミン薬／肥満細胞安定剤であると考えられる。高濃度オロパタジン組成物が、作用の発現において、発赤における任意のさらなる低減を提供することを示すものがこのＣＡＣ研究の前になかったので、このデータは、特に驚くべきものである。

ヒト結膜肥満細胞の脱顆粒の阻害についてのオロパタジンのＩＣ_５０値、すなわち、半数阻害濃度（ＩＣ_５０）は、５００μＭ〜６００μＭの範囲である。Ｈ１受容体へのヒスタミンの結合についてのオロパタジンの結合親和性（Ｋｉ）値は、３０ｎＭ〜５０ｎＭの範囲内である。０．１％溶液のオロパタジンにおけるオロパタジンのモル濃度は、約２．５ｍＭである。これらの値は、０．１％溶液のオロパタジンが、ヒト結膜肥満細胞の脱顆粒および最大限の完全なヒスタミンの結合の最大限の阻害を提供するために十分な量のオロパタジンよりも多い量を有するはずであることを示唆する。

特に、肥満細胞の脱顆粒の阻害について、０．１％溶液のオロパタジンが眼に投薬される場合、これらの値は、肥満細胞の脱顆粒についてのＩＣ_５０値の５倍（５００μＭ対２．５ｍＭ）の曝露が存在することを示す。０．２％のオロパタジン溶液が眼に投薬される場合、その曝露は、肥満細胞の脱顆粒の阻害のために、約２．５ｍＭ（０．１％溶液について）から５ｍＭ、または約１０倍過剰な薬物に増大する。オロパタジンは、代表的に発赤を低減する血管収縮作用を全く有さないので、発赤のこの阻害は、肥満細胞の脱顆粒によってもたらされる肥満細胞のメディエイタの放出の阻害からもたらされることが考えられる。そのように、オロパタジンの０．１％または０．２％の溶液は、作用の発現において、これらの溶液の両方が、肥満細胞の脱顆粒を阻害することに対して過剰なオロパタジンを提供するので、発赤の完全な阻害を提供するはずである。

しかし、驚くべきことに、表Ｋおよび図１におけるデータは、作用の発現において、０．２％溶液のオロパタジンよりもさらに良好に、０．７％溶液のオロパタジンが発赤を防止することを示す。さらにより驚くべきことに、それは、作用の発現において、０．２％溶液に対し、発赤の阻害における統計的有意差を提供する。

発赤に対するこの驚くべき発見とは対照的に、かゆみについて同様の発見はなされなかった（下の表ＫＫを参照のこと）。これは、ヒスタミンの結合を通して避けられると考えられる。

作用の発現におけるかゆみについて、０．２％のオロパタジンおよび０．７％のオロパタジンの両方が、作用の発現において、かゆみの最大限の阻害を提供するために十分なオロパタジンを提供するので、オロパタジン０．７％およびオロパタジン０．２％についてのかゆみの値における類似が期待されるべきである。従って、作用の発現における発赤に対する上で議論された発見は、非常に独特である。

下の表Ｌは、チャレンジの１６時間後にＣＡＣ研究によって決定された結膜発赤の平均に関するデータを提供し、そのデータを図２にグラフとして提供する。

表Ｌおよび図２に認められ得るように、０．７％の濃度におけるオロパタジンは、ビヒクルおよびオロパタジン２％の両方と比べて、１６時間において、発赤の統計的に有意な軽減を提供する。

下の表Ｍは、チャレンジの２４時間後にＣＡＣ研究によって決定された発赤全体の平均に関するデータを提供し、そのデータを図３にグラフとして提供する。発赤全体の平均は、３つの発赤測定：ｉ）結膜；ｉｉ）上強膜；およびｉｉｉ）毛様体の総和であり、各々を１〜４の尺度において取得した。

表Ｍおよび図３に認められ得るように、０．７％の濃度におけるオロパタジンは、ビヒクルおよびオロパタジン２％の両方と比べて、２４時間において、発赤全体の統計的に有意な軽減を提供する。

下の表Ｎは、チャレンジの２４時間後にＣＡＣ研究によって決定された眼のかゆみに関するデータを提供し、そのデータを図４にグラフとして提供する。

表Ｎおよび図４に認められ得るように、０．７％の濃度におけるオロパタジンは、ビヒクルおよびオロパタジン２％の両方と比べて、２４時間において、眼のかゆみの統計的に有意な軽減を提供する。

下の表Ｏは、チャレンジの２４時間後にＣＡＣ研究によって決定された眼のかゆみに関するデータを提供し、そのデータを図５にグラフとして提供する。

表Ｏおよび図％に認められ得るように、０．７％の濃度におけるオロパタジンは、ビヒクルおよびオロパタジン２％の両方と比べて、２４時間において、結膜発赤の統計的に有意な軽減を提供する。

Claims (23)

1. 眼のアレルギー性結膜炎の処置のための眼用組成物であって、該組成物は、
   少なくとも０．６７ｗ／ｖ％のオロパタジンと、
   前記オロパタジンの溶解性を助けるための、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、またはそれらの組合せ
   を含む、組成物。
2. １つ以上の可溶化剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記オロパタジンの濃度は、少なくとも０．７ｗ／ｖ％であり、溶液中に溶解されている、請求項１に記載の組成物。
4. 前記オロパタジンの溶解性を助けるための、ラクタムポリマーをさらに含む、請求項１、２、または３に記載の組成物。
5. 前記ラクタムポリマーは、ポリビニルピロリドンである、請求項４に記載の組成物。
6. ポリエーテルをさらに含む、請求項１〜５のうちのいずれかに記載の組成物。
7. 前記ポリエーテルは、ポリエチレングリコールである、請求項６に記載の組成物。
8. 前記組成物は、点眼器中に配置され、５．５〜８．０のｐＨおよび２００〜４５０の重
   量オスモル濃度を有する、請求項１〜７のうちのいずれかに記載の組成物。
9. 眼のアレルギー性結膜炎の処置のための眼用組成物であって、該組成物は、
   溶液中に溶解されている少なくとも０．６７ｗ／ｖ％のオロパタジンと、
   ３００〜５００の分子量を有するＰＥＧと、
   ポリビニルピロリドンと、
   ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、またはそれらの組合せから選択されるシクロデキストリン誘導体と
   を含む、組成物。
10. ポリマー第四アンモニウム化合物および塩化ベンザルコニウムから選択される保存剤をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
11. 前記シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、またはスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記保存剤が前記塩化ベンザルコニウムである場合、前記シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであり、該保存剤が前記ポリマー第四アンモニウム化合物である場合、該シクロデキストリン誘導体は、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項１１に記載の組成物。
13. 前記保存剤は、塩化ベンザルコニウムであり、前記シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである、請求項１０に記載の組成物。
14. ボレートをさらに含む、請求項９〜１３のうちのいずれかに記載の組成物。
15. ポリオールをさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
16. 眼のアレルギー性結膜炎の処置のための眼用組成物であって、該組成物は、
    溶液中に溶解されている少なくとも０．６７ｗ／ｖ％だが１．０ｗ／ｖ％以下のオロパタジンと、
    ３００〜５００の分子量を有するＰＥＧであって、溶液中の該ＰＥＧの濃度は、２．０ｗ／ｖ％〜６．０ｗ／ｖ％である、ＰＥＧと、
    ラクタムポリマーであって、該ラクタムポリマーは、ポリビニルピロリドンであり、溶液中の該ポリビニルピロリドンの濃度は、２．０ｗ／ｖ％〜６．０ｗ／ｖ％である、ラクタムポリマーと、
    ＳＡＥ−β−シクロデキストリン、ＨＰ−γ−シクロデキストリン、およびＨＰ−β−シクロデキストリンから選択されるβ−シクロデキストリン誘導体またはγ−シクロデキストリン誘導体であって、該β−シクロデキストリン誘導体または該γ−シクロデキストリン誘導体の濃度は、少なくとも０．５ｗ／ｖ％だが２．０ｗ／ｖ％以下である、β−シクロデキストリン誘導体またはγ−シクロデキストリン誘導体と
    を含む、組成物。
17. 少なくとも０．１８ｗ／ｖ％だが０．５ｗ／ｖ％未満の濃度でボレートをさらに含む、
    請求項１６に記載の組成物。
18. ポリオールをさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
19. 前記ポリオールが、少なくとも０．４ｗ／ｖ％だが２．２ｗ／ｖ％以下の濃度でポリエチレングリコールを含む、請求項１８に記載の組成物。
20. 眼のアレルギー性結膜炎の処置のための眼用組成物であって、該組成物は、
    溶液中に溶解されている少なくとも０．６７ｗ／ｖ％だが１．０ｗ／ｖ％以下のオロパタジンと、
    ３００〜５００の分子量を有するＰＥＧであって、溶液中の該ＰＥＧの濃度は、２．０ｗ／ｖ％〜６．０ｗ／ｖ％である、ＰＥＧと、
    ラクタムポリマーであって、該ラクタムポリマーは、ポリビニルピロリドンであり、溶液中の該ポリビニルピロリドンの濃度は、２．０ｗ／ｖ％〜６．０ｗ／ｖ％である、ラクタムポリマーと、
    該組成物中、少なくとも０．５ｗ／ｖ％だが２．０ｗ／ｖ％以下の濃度のヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンと
    を含む、組成物。
21. 少なくとも０．１８ｗ／ｖ％だが０．５ｗ／ｖ％未満の濃度のボレートをさらに含む、
    請求項２０に記載の組成物。
22. ポリオールをさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
23. 前記ポリオールが、少なくとも０．４ｗ／ｖ％だが２．２ｗ／ｖ％以下の濃度のポリエチレングリコールを含む、請求項２２に記載の組成物。

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