CN101842080A - 非水的水混溶性物质作为药物递送的载体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，其包括至少一种具有低水溶解度的药物成分，和至少一种非水的水混溶性物质。所述药物组合物可用于在靶组织处提供治疗有意义的量的所述药物成分。所述药物组合物特别适合于给药至或进入眼部环境，以治疗或控制眼部疾病、障碍或病症。

Description

非水的水混溶性物质作为药物递送的载体
技术领域
本发明涉及药物组合物和药盒，其包含至少一种不溶于水或难溶于水的药物成分，以及非水的水混溶性物质。具体而言，本发明涉及所述组合物用于向人或动物的靶组织有效地递送治疗量的所述药物成分的应用。具体而言，所述靶组织是眼部组织。本发明还对利用所述药物组合物的治疗方法进行了设想。
背景技术
许多药物成分在水中不溶或具有低溶解度，使它们难以配制为能够在或向人或动物的靶组织提供治疗有效量的药物成分的药物组合物。
一般来说，眼睛的外部组成部分包括泪器和结膜囊。眼睛还包括许多其它结构。例如，巩膜作为眼球的外包衣，而被称为虹膜的有颜色的膜调节通过瞳孔进入的光，瞳孔为虹膜的中心的有收缩性的开孔，其对光亮和黑暗作出响应。眼睛的晶状体是透明的折射体，其将光线聚焦以在视网膜上成像，而视网膜接收图像并经过视神经把它们输送到大脑。为了滋养这些结构并帮助去除排泄物，房水(其是通过睫状突的分泌过程和超滤而来源于血液的液体)从眼后房循环到眼前房，并通过小梁网和施勒姆管(Schlemm′s canal)离开眼睛。最后，眼睑和被称为结膜的衬帖于眼睑的粘膜保护眼睛并分布眼泪。因此，根据由于这些结构区别，将治疗性眼科成分递送到眼部环境是非常具有挑战性的。
局部应用是眼科成分最普遍的给药途径。这种应用的优点可以包括方便、简单、无创伤性以及患者自身给药的能力。例如，大多数局部眼制剂为可商购的溶液剂或混悬剂，其通过给药器例如滴眼器直接施用至眼睛。
Meadows的美国专利第5,480,914号和美国专利第5,620,699号描述了可滴的(drop instillable)局部非水触变性药物递送运载体，其包含至少一种助悬剂在非水全氟烃或氟化硅酮液体载体中的基本上均质的分散体，其用于将眼科成分递送至水性生理体系例如眼睛。Rankin的美国专利第3,767,788号描述了可滴的眼科溶液剂，其包含聚氧化乙烯、任选的聚乙二醇以及其它任选的成分的水溶液，其用于润滑和保护因配戴接触镜而受损的眼睛。
作为选择，眼科成分可以通过软膏剂或凝胶剂局部地递送至眼睛。这种递送运载体延长了与外眼表的接触时间，并且可以提供延长的给药间隔例如“缓释”型给药。眼科成分还可以通过装置例如接触镜、棉垫或膜结合插入物局部地递送至眼睛。
软接触镜可以吸收水溶性药物并在延长的时间段里将它们释放至眼睛，而棉垫(即小片的棉花)可以用眼科溶液剂饱和并置于结膜囊中以局部地递送药物。膜结合插入物(例如
Figure GPA00001126148200021
)是膜控制的药物递送体系。将装置放置到上眼睑或下眼睑下面的球结膜上之后，所述装置随着时间缓慢释放眼用药物。
然而，由于给药的眼科制剂通过泪液排泄的损失，局部给药的药物不能以有效的浓度局部渗透至眼睛的后腔，因此对视网膜、视神经和其它后段结构疾病的治疗或控制几乎没有治疗益处。另外，一些目前可用的局部递送运载体自身具有其固有的缺点。例如，软膏剂可能成为接触的障碍而妨碍其它眼科成分的递送。软膏剂还可能在给药后使视线模糊。此外，由于活性药物成分容易从混悬剂中沉降，因此通过滴眼器递送的混悬液中的眼科的功效可能不稳定。结果，适当的给药技术常常决定了这种药物的功效。
制剂技术也可能在药物递送和眼部环境中的治疗结果中起重要作用。许多眼科成分在多种局部药物递送运载体中难溶，进而使得难以以有效的方式递送至后腔。为了克服与局部给药相关的这些困难，眼科成分可以通过眼部注射给药途径递送到后腔区域。因此，很多眼部注射方法学已经被用于递送眼科成分。
Herrero-Vanrell等的美国专利第5,718,922号描述了形成包含亲水性药物或药剂的微球的方法，其用于在眼睛中注射以在延长的时间段内提供局部治疗。作为选择，Refojo等的美国专利第5,336,487号描述了治疗视网膜的眼内结构障碍的方法，所述方法通过注射液体硅酮/氟硅酮油乳剂至眼睛的玻璃体中来治疗所述障碍并使得视网膜痊愈。然而，这样的微球或乳剂在通过玻璃体内注射而递送时可能会堵塞视轴。
作为选择，MacKeen的美国专利第5,366,739号和第5,830,508号描述了用于局部地延长地将活性成分递送至眼睛以治疗干眼综合症的组合物和方法。所述活性成分被进一步描述为水溶性的钙基组合物，其被置于载体中，所述载体优选本质上为疏水/非水的(例如矿脂或矿脂和白蜡的组合)。随后用手或通过无菌棉将组合物递送到邻近眼睛外眼角的眼外皮肤。虽然描述了将非水递送运载体用于眼外使用的局部应用，但并未公开可注射的组合物和方法。
此外，Robert G.Strickley对用于口服和注射制剂的增溶赋型剂的综述描述了这样的试剂，例如包括水溶性溶剂(例如聚乙二醇300)、非离子表面活性剂(聚山梨酸酯80)、水溶性脂质(例如蓖麻油)、有机液体/半固体(例如蜂蜡)，以及各种环糊精和磷脂。参见R.G.Strickley，Solubilizing Excipients in Oral andInjectable Formulations，Pharmaceutical Research，Vol.21，No.2，pp.201-30(Feb.2004)。然而，并未公开眼部注射制剂，特别是用于注射入眼部环境的后部区域的基于延长释放、控制释放或缓释的制剂。
如上所述，将治疗化合物递送至眼部环境是有挑战性的。因此，虽然目前可获得用于治疗眼部疾病的药物，但仍然需要改善的眼科组合物和将这样的组合物递送至眼部环境的后部区域的方法，尤其是达到这样的组合物的活性成分的延长释放、控制释放或缓释。新的且改善的组合物可以显著地克服目前在提供治疗有效量的药用成分至靶组织方面存在的困难。
发明内容
总体而言，本发明提供了药物组合物、药盒、以及利用所述组合物治疗或控制疾病、障碍或病症的方法。
在一个方面，所述组合物是眼科组合物，所述疾病或障碍是眼科疾病或障碍。
在另一个方面，本发明提供了眼科组合物，所述眼科组合物包含在水中具有低溶解度的药物成分以及至少一种非水的水混溶性物质，所述药物成分和非水的水混溶性物质能够被组合，从而形成至少一种适于眼部给药的混合物。所述非水的水混溶性物质用于增溶所述具有低水溶解度的药物成分，以使所述药物成分能够以治疗有效量被递送至靶组织。
在另一个方面，药物成分能以至少约0.1mg/g的量溶解在非水的水混溶性物质中。在另一个实施方案中，药物成分能以约0.1mg/g至约200mg/g的量溶解在非水的水混溶性物质中。
在另一个方面，药物成分是包括例如以下成员的组中的成员：抗炎药、抗感染药(包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原生动物剂)、抗过敏药、抗增殖药物、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压药物、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、眼内压(″IOP″)降低药物、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(″ACE″)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、生长抑素激动剂、肥大细胞脱颗粒抑制剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、α-2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素A2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2α拮抗剂、环氧化酶-2抑制剂、蕈毒碱剂、以及它们的组合。
在另一个方面，药物组合物具有约10厘泊(″cp″或mPa.s)至约10,000cp之间的粘度。
在另一个方面，非水的水混溶性物质可以为例如，低级烷醇(例如具有1至10个，或作为选择，具有1至6个碳原子；例如乙醇)、芳基烷醇(例如环上具有5至14个，或作为选择，具有5至10个碳原子；例如苄醇)、多元醇(例如具有2至12个，或作为选择，具有2至6个碳原子；例如丙三醇、丙二醇或山梨醇)、N-甲基吡咯烷酮、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇、丙二醇等)、聚甘油、三乙酸甘油酯、二甲基乙酰亚胺(dimethyl acetimide)、二甲亚砜、抗坏血酸、磷酸盐缓冲运载体体系、等渗运载体(例如硼酸、氯化钠、柠檬酸钠、乙酸钠等)、改性植物油或矿脂、以及包含烷基纤维素物质(例如羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素等)的水溶液、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯、其它眼科领域使用的无毒的药学上可接受的有机和无机载体，其衍生物或其混合物。
在本发明的另一方面，药物组合物适用于眼部给药的制剂，并且当给药进入例如玻璃体或进入人或动物眼睛的结膜下(subconjunctiva)或眼部环境的其它后部区域中时能够递送治疗有效量的药物成分。
在本发明的另一方面，组合物包括至少一种添加剂，其包括但不限于防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、张度调节剂、乳化剂、其衍生物或其组合。
在本发明的另一方面，提供了制备药物组合物的方法，其包括提供至少一种非水的水混溶性物质，以及在该非水的水混溶性物质中溶解至少一种低水溶解度的药物成分。药物成分在水混溶性物质中可溶解的量足以在或向靶组织提供治疗有效量的药物组合物。在一个实施方案中，所述靶组织为眼组织。
在另一方面，制备所述药物组合物的方法进一步包括通过例如以下方式将所述组合物灭菌：利用孔径为至少约0.2微米或更小的过滤器进行过滤灭菌；在至少约150℃的温度下热灭菌至少约25分钟；或用γ射线辐射混合物。
在另一方面，本发明提供了治疗或控制眼科疾病、障碍或病症的方法。该方法包括将治疗量的包含药物成分和非水的水混溶性物质的制剂给药至需要所述治疗或控制的眼组织，其中药物成分虽然具有低水溶解度但可溶解在所述非水的水混溶性物质中。在一个实施方案中，所述方法包括将组合物注射入所述眼组织。所述眼组织可以为，例如，人或动物眼睛的玻璃体或结膜下。
在本发明的另一方面，眼科疾病、障碍或病症可以包括但不限于后段疾病或障碍。在某些实施方案中，所述疾病或障碍选自由糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、黄斑囊样水肿、衰老性黄斑变性(包括湿型和干型)、视神经炎、视网膜炎、脉络视网膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎、脉络膜新血管形成(neovascuralization)以及它们的组合组成的组中。
参考以下的详细叙述和权利要求，本发明的这些以及其它特点和优点将被本领域技术人员进一步理解和理解。
具体实施方式
本文中使用的术语“控制”也包括减轻、改善、缓解和预防。
本文中使用的短语“低水溶解度”或“在水中的溶解度低”是指在生理pH(约7.4)和约25℃下在水中的溶解度小于0.1mg/g。虽然本发明的组合物和方法特别适用于具有这样的溶解度的药物成分或化合物，但所述组合物和方法也可用于为在水中的溶解度范围低于5mg/g并且难以被配制成为具有治疗意义浓度的组合物的药用化合物提供新型的具有改善的浓度的制剂。
在本发明的整个公开内容中，除非另外指定，否则组合物或制剂的成分得浓度为重量百分比。
总体而言，本发明提供了药物组合物、药盒、以及使用所述组合物治疗或控制疾病或障碍的方法。
在一个方面，所述组合物是眼科组合物，且所述疾病或障碍是眼科疾病或障碍。
另一方面，本发明提供了眼科组合物，其包含至少一种药物成分以及至少一种非水的水混溶性物质，所述药物成分和非水的水混溶性物质能够被组合，从而形成至少一种适合用于眼部注射制剂的混合物。非水的水混溶性物质用于使具有低水溶解度的药物成分增溶，以使药物成分能够以治疗有效量被递送至靶组织。
在一个方面，本发明的药物组合物适合通过眼部注射(例如玻璃体内注射)治疗眼科疾病、障碍或病症。
许多制药工业中已知的药物成分适合根据本发明教导的应用。优选的药物成分为在治疗眼科适应症、疾病、综合症、损伤等中使用的那些。另外，虽然不希望被任何具体的理论所束缚，但申请人相信本发明特别适合应用于在水中不溶或难溶但溶解于水混溶性物质中的药物成分。因此，本发明为这种不溶或难溶的药物成分的递送、生物利用度和靶组织浓度方面提供了改善。
药物成分的非限定性实例包括水不溶的或难溶的药物成分，尤其是根据本发明的教导应用于眼部环境的那些药物成分，包括但不限于抗炎药、抗感染药(包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原生动物剂)、抗过敏药、抗增殖药物、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压药物、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、IOP降低药物、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(″ACE″)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、生长抑素激动剂、肥大细胞脱颗粒抑制剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、α-2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素A2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2α拮抗剂、环氧化酶-2抑制剂、蕈毒碱剂、以及它们的组合。
在一个实施方案中，药物成分选自由抗炎药、抗感染药(包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原生动物剂)、抗过敏药、抗增殖药物、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压药物、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、IOP降低药物以及它们的组合组成的组中。
在另一个实施方案中，药物成分选自由抗炎药、抗增殖药物、抗血管生成剂、神经保护剂、免疫调节剂、IOP降低药物以及它们的组合组成的组中。
在另一个实施方案中，药物成分选自由β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、和前列腺素受体激动剂组成的组中。
在另一个实施方案中，药物成分选自由前列腺素激动剂、β-2激动剂、蕈毒素拮抗剂以及它们的组合组成的组中。
在一个实施方案中，药物成分包含具有式I的氟喹诺酮(美国专利第5,447,926中公开的新一代的氟喹诺酮抗细菌剂，将其援引加入本发明)。
Figure GPA00001126148200071
其中R1选自由氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、以及在活体内能够被水解的基团组成的组中；R2选自由氢、未取代的氨基、和被1个或2个低级烷基取代的氨基组成的组中；R3选自由氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、未取代的低级烷氧基、取代的低级烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24杂芳基、取代的C5-C24杂芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24杂芳氧基、取代的C5-C24杂芳氧基、以及在活体内能够被水解的基团组成的组中；X选自由卤素原子组成的组中；Y选自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4组成的组中，其中R4选自由氢、未取代的低级烷基、取代的低级烷基和环烷基组成的组中；Z选自由氧原子和两个氢原子组成的组中。
在另一个实施方案中，药物成分包含具有式II的氟喹诺酮。
((R)-(+)-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂
Figure GPA00001126148200073
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸)。
在另一个实施方案中，药物成分包括如美国专利申请公开2006/0116396中所公开的具有式III或IV的糖皮质激素受体激动剂，将其援引加入本发明。
Figure GPA00001126148200081
其中R4和R5独立地选自由氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10(作为选择，C1-C5或C1-C3)烷氧基、未取代的C1-C10(作为选择，C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C10(作为选择，C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C10(作为选择，C3-C6或C3-C5)环烷基、和取代的C3-C10(作为选择，C3-C6或C3-C5)环烷基组成的组中。
在另一个实施方案中，药物成分包括具有式V的糖皮质激素受体激动剂(具有式III的化合物中的一种)。
另一方面，本发明的组合物、药盒和方法学被认为适于且可用于将药物成分递送至人或动物的其它组织。因此，在水中难溶且在多个治疗和诊断领域中具有药物学有效性的药物成分可用于本发明的用途。
用于除了眼科学之外的领域的药物化合物的非限定性分类和实例包括，例如，催眠药、镇静剂、抗癫痫药、安定药、精神安定药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗惊厥药、抗心律失常药、抗高血压药、激素、营养素、ace抑制剂、抗糖尿病药、抗低血压药、抗真菌药(antimicotic agent)，抗帕金森药、抗风湿药、β阻断剂、支气管解痉剂、心血管药、类胡萝卜素、避孕药、脑啡肽、降脂药、淋巴因子、神经药物、前列环素、精神病药物(psycho-pharmaceutical agent)、蛋白激酶抑制剂、维生素、其衍生物、以及其混合物。
适用于本发明中的非水的水混溶性物质包括但不限于，低级烷醇(例如具有1至10个，或作为选择，具有1至6个碳原子；例如乙醇)、芳基烷醇(例如环上具有5至14个，或作为选择，具有5至10个碳原子；例如苄醇)、多元醇(例如具有2至12个，或作为选择，具有2至6个碳原子；例如丙三醇、丙二醇或山梨醇)、N-甲基吡咯烷酮、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇、丙二醇等)、聚甘油、三乙酸甘油酯、二甲基乙酰亚胺、二甲亚砜、抗坏血酸、磷酸盐缓冲运载体体系、等渗运载体(例如硼酸、氯化钠、柠檬酸钠、乙酸钠等)、改性植物油或矿脂、以及包含烷基纤维素物质(例如羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素等)的水溶液、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯、其它眼科领域使用的无毒的药学上可接受的有机和无机载体，其衍生物或其混合物。
药物成分在非水的水混溶性物质中溶解或可溶解的量足以获得所述药物组合物的治疗有效浓度。足够的量取决于所选择的特定的药物成分、所选择的一种或多种特定的非水的水混溶性物质、以及预期的靶组织。然而，一般来说，药物成分的足够的量为至少约0.1mg/g(或作为选择，至少约1mg/g、或至少约2mg/g、或至少约5mg/g)的量。在另一个实施方案中，药物成分在非水的水混溶性物质中可溶解的量的范围为约0.1mg/g至约200mg/g。作为选择，药物成分在水混溶性物质中可溶解的量的范围为约0.1mg/g至约100mg/g、或约0.1mg/g至约75mg/g、或约0.1mg/g至约50mg/g、或约0.1mg/g至约25mg/g、或约0.1mg/g至约10mg/g、或约1mg/g至约200mg/g、或约1mg/g至约100mg/g、或约1mg/g至约50mg/g、或约1mg/g至约25mg/g、或约1mg/g至约10mg/g、或约10mg/g至约200mg/g、或约10mg/g至约100mg/g、或约10mg/g至约50mg/g。所述溶解度在生理pH(约7.4)和约25℃下测量。
在另一个方面，基于混合物的总重量，药物成分以约0.01重量％至约50重量％之间的浓度存在于混合物中，水混溶性运载体以约99.99重量％至约50重量％之间的浓度存在于混合物中。在某些实施方案中，药物成分的浓度范围为约0.1重量％至约25重量％(或作为选择，约0.1％至约10％，或约0.1％至5％，或约0.1％至约2％，或约0.1％至1％，或约0.5％至约5％，或约0.5％至约2％，或约0.2％至约2％，或约0.2％至1％)。在某些其他实施方案中，水混溶性运载体基本上构成了混合物的剩余部分(除了存在的可能包括在混合物中的可能的少量的其它添加剂以外)。
在一个方面，组合物或制剂的粘度在约10cp至约10,000cp的范围内。作为选择，组合物或制剂的粘度在约10cp至约5,000cp的范围内，或在约10cp至约2,000cp的范围内，在约10cp至约1,000cp的范围内。
在本发明的一个或多个实施方案中，混合物还可以包含一种或多种添加剂，包括但不限于防腐剂、非离子张度调节剂、粘度调节剂、增溶剂以及它们的组合。
防腐剂的非限定性实例包括苯扎氯铵(BAK”)、季铵化合物(例如polyquat-1、polyquat-10)、过氧化氢、过氧化脲、山梨酸/EDTA(乙二胺四乙酸)、对-羟基苯甲酸酯、聚六亚甲基双胍(″PHMB″)、苯乙醇、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸甲酯。这些试剂可以单独地以约0.001至约2重量％(优选约0.01至约1重量％)的量存在。
可以设计粘度调节化合物以使组合物更容易地给药至对象中或在预期的治疗时间段内促进在对象中的生物利用度。根据使用的水混溶性载体的粘度，粘度调节化合物可以为低分子量或高分子量的物质。低分子量的粘度调节剂的非限定性实例为中链甘油三酯(″MCT″)，其中脂肪酰基部分包含4-12个碳原子。粘度调节化合物可以为合适分子量的药学上可接受的聚合物，并且可以经选择，以使组合物在被给药至玻璃体内后不容易分散。这些化合物可以提高组合物的粘度，且包括但不限于：长链甘油三酯(″LCT″，其中脂肪酰基部分具有多于12个，优选多于18个，更优选多于22个碳原子)、水混溶性丙烯酸酯聚合物、聚硅氧烷、和水混溶性多肽。
增溶剂的非限定性实例为β-环糊精。
在一个方面，药物组合物可以为在一段时间里释放药物成分的缓释的、控释的或延长释放的溶液剂或组合物。在一个实施方案中，药物组合物能够在8小时或更长的时间里释放药物成分。在另一个实施方案中，药物组合物能够在12小时或更长的时间里释放药物成分。在另一个优选实施方案中，药物组合物能够在24小时或更长的时间里释放药物成分。在另一个实施方案中，药物组合物能够在2、3、4、5、6或7天或更长的时间里释放药物成分。在另一个优选实施方案中，药物组合物能够在2或4周或更长的时间里释放药物成分。
在另一个方面，将本发明的组合物配制用于局部给药。在一个实施方案中，将所述组合物配制用于局部给药至眼睛的前段例如前眼表，用于治疗或控制前段疾病、障碍或病症。
作为选择，可以将混合物配制用于注射入眼部环境，包括但不限于人或动物的眼的玻璃体腔或结膜下。可以根据已知方法或原理将混合物配制用于眼部注射，并随后使用注射给药装置例如适当地标定的针，例如25-30号针(25-30 gauge needle)进行注射。
任选地，在将混合物注射入眼部环境之前，可以将混合物灭菌。适合的灭菌方法包括但不限于过滤灭菌、热灭菌和γ辐照。当选择过滤灭菌时，一种合适的过滤灭菌方法可以利用具有至少约0.2微米或更小的孔径的滤器。当选择热灭菌时，一种合适的热灭菌方法可以包括在至少约150℃的温度下对混合物进行至少约25分钟的灭菌。当选择γ辐照时，一种合适的方法可以包括将本发明的组合物暴露至水平为约2.5毫拉德至约3.5毫拉德的γ射线。
如上所述，本发明的另一方面涉及治疗眼部疾病、障碍或病症的方法。所述方法包括将至少一种混合物给药进入眼部环境，所述混合物包含至少一种药物成分和至少一种水混溶性物质。混合物可以用于治疗眼部疾病、障碍或病症，包括但不限于糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、黄斑囊样水肿、衰老性黄斑变性(包括湿型和干型)、视神经炎、视网膜炎、脉络视网膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎、脉络膜新血管形成以及它们的组合。
在另一方面，将包括合适的药物成分的本发明的组合物用于治疗或控制前段的眼部疾病、病症或障碍，包括前葡萄膜炎(包括虹膜炎和虹膜睫状体炎)、角膜炎、结膜炎、角膜结膜炎(包括春季角膜结膜炎(或″VKC″)和特应性角膜结膜炎)、角膜溃疡、角膜水肿、非感染性角膜浸润、前巩膜炎、巩膜外层炎、睑炎和由手术例如趋光性角膜切除术、白内障去除手术、人工晶状体(″IOL″)植入、激光辅助原位角膜磨削术(″LASIK″)、传导性角膜成形术和放射状角膜切开术引起的术后(或术前)眼部炎症。
非水的水混溶性物质和药物成分能够被组合以形成任何适合的混合物，包括但不限于水混溶性溶液剂、半固体或混悬剂。在另一个实施方案中，水混溶性溶液剂能够被进一步加入到疏水介质中，并能够合起来形成稳定的乳剂。例如，混合物可以为包含药物成分颗粒的在水混溶性物质中的混悬剂。在本发明的多个实施方案中，药物成分颗粒的粒径为直径为约0.01μm至约1μm之间。在另一个实施方案中，粒径为直径为约0.05μm至约0.5μm之间。
虽然不希望受到任何特定理论的束缚，但申请人相信作为本发明的药物递送运载体的非水的水混溶性物质能够解决本发明中描述的一个或多个与递送药物成分至眼部环境中的靶组织有关的难题。
例如，在水性介质中具有低溶解度的药物成分的增溶能够在非水的水混溶性物质中具有较高的溶解度。所述溶解度增加能够增加该药物成分或成分颗粒在那些靶组织处、在那些靶组织中或在那些靶组织附近的可利用性，并且因而增加了成分在所述靶组织处、所述靶组织中或所述靶组织附近的浓度。
在一些情况下，药物成分的量或剂量能够完全溶解在非水的水混溶性物质中，使得全部的量或剂量以水混溶性溶液剂的形式被递送至预期的眼部环境。在其他情况下，药物成分可以以混悬剂的形式递送，然而由于在本发明的非水水混溶性递送运载体中的更高的溶解度，组合物液相中的药物成分的浓度可以很高，并且因此在靶组织处或接近靶组织处可以获得更显著的浓度。
使用水混溶性物质的额外的优点是改善颗粒的生物利用度的可能性。随着水混溶性物质的消散，或随着眼部流体(例如眼泪或玻璃体液)穿透组合物液滴或注射团(injection bolus)，药物成分的极小的颗粒被暴露。在大多数情况下，更小的药物成分的颗粒具有比较大的颗粒更高的生物利用度。较小的颗粒的额外的优点为，不像常规的眼用组合物例如软膏剂或眼部可注射分散体那样，它们更不倾向于转移到视轴并阻挡视线。
实施例
以下的实施例进一步阐述了本发明，但不应被解释为是对本发明或本发明中描述的特定方法或组合物的限制。
实施例1
水/眼泪可混溶的溶液剂制剂
5％ 三乙酸甘油酯
5％ 聚乙二醇400
5％ 丙二醇
0.1％ EDTA二钠
0.15％ 抗坏血酸钠
0.1％ 托可索仑(″TPGS″)
0.5％ 苯乙醇
q.s.具有式II的化合物
q.s.NaOH(1N溶液)以调节pH至5.5-6
q.s.水
将所有成分(除了NaOH以外)加入到水相中。在高速下混合10-30分钟。调节pH至5.5-6。该溶液剂可用于治疗眼部细菌感染。
实施例2
水/眼泪可混溶的溶液剂制剂
5％ 丙二醇
1％ α-生育酚
0.1％ PHMB
q.s.聚乙二醇400
q.s.具有式V的化合物
NaOH(1N溶液)用于调节pH
将所有成分(除了NaOH以外)加入到灭菌容器中。彻底混合10-30分钟。调节pH至5.5-6。该溶液剂可用于治疗眼部炎症。
实施例3
水/眼泪可混溶的混悬剂制剂
5％ 三乙酸甘油酯
5％ 聚乙二醇400
5％ 丙二醇
0.1％EDTA二钠
0.15％抗坏血酸钠
0.1％托可索仑(″TPGS″)
0.5％苯乙醇
q.s.塞来昔布(也以商品
Figure GPA00001126148200141
为人所知，COX-2抑制剂)
q.s.NaOH(1N溶液)以调节pH至5.5-6
q.s.水
将所有成分(除了药物和NaOH以外)加入到水相中。在高速下混合10-30分钟。调节pH至5.5-6。将期望量的原料药加入到一小部分水相中，使得药物浓度为100-500mg/mL。使用湿磨减小原料药的平均粒径至10微米或更小。用额外的水相稀释该碾磨的混悬剂至期望的药物浓度。所述悬混悬剂可用于治疗眼部炎症。
实施例4
包含环糊精的水/眼泪可混溶溶液剂
5％ 三乙酸甘油酯
5％ 聚乙二醇400
1％ β-环糊精
0.1％ EDTA二钠
0.1％ 抗坏血酸钠
0.1％ 托可索仑(″TPGS″)
0.2％ 苯乙醇
q.s.溴莫尼定，以饱和制剂
q.s.NaOH(1N溶液)以调节pH至5.5-6
q.s.水
将所有成分(除了NaOH以外)加入到水相中。调节pH至5.5-6。该溶液的玻璃体内注射可用于提供眼部的视神经保护。
实施例5
包含表面活性剂的水/眼泪可混溶溶液
5％ 三乙酸甘油酯
5％ 聚乙二醇400
5％ 丙二醇
1％ PEG-35蓖麻油(Cremophor EL)
0.1％ EDTA二钠
0.1％ 抗坏血酸钠
0.1％ 托可索仑(″TPGS″)
0.25％ 苯乙醇
q.s.莫西沙星，以饱和制剂
q.s.NaOH(1N溶液)以调节pH至6-6.5
q.s.水
将所有成分(除了NaOH以外)加入到水相中。调节pH至6-6.5。该溶液剂可用于局部给药，以治疗眼部细菌感染。
实施例6
包含表面活性剂的粘度增加的水/眼泪可混溶溶液剂制剂
5％ 三乙酸甘油酯
5％ 聚乙二醇400
5％ 丙二醇
1％ PEG-35蓖麻油(Cremophor EL)
0.2％ 卡波普980
0.1％ EDTA二钠
0.1％ 抗坏血酸钠
0.1％ 托可索仑(″TPGS″)
0.25％ 苯乙醇
q.s.环孢菌素A，以饱和制剂
q.s.NaOH(1N溶液)，以调节pH至6-6.5
q.s.水
将三乙酸甘油酯、PEG400、丙二醇、PEG-35蓖麻油、苯乙醇和环孢菌素A混合在一起。混合以使药物溶解。将剩余的成分加入到水中，并在高剪切力下将卡波普980分散到水中直至其溶解。将包含环孢菌素A的部分加入到包含卡波普980的部分中，混合直至达到均一。调节pH至6-6.5。该溶液剂可用于治疗或减轻干眼综合症。
实施例7
不含水的水混溶性溶液剂制剂
5％ DMSO
0.1％ 聚山梨醇酯80
94.9％ 聚乙二醇400
q.s.拉坦前列腺素(前列腺素类似物)，以饱和制剂
将所有成分(除了拉坦前列腺素以外)混合在一起直至达到均一。将拉坦前列腺素加入到混合物中同时混合直至达到饱和。该制剂可以用作用于进一步制备用于降低患者中的IOP的组合物的原料。
本发明目前已经通过完整、清楚、简明和准确的术语进行了描述，使得任何本领域技术人员能够实施本发明。应理解的是，之前描述了本发明的优选的实施方案和实施例，并且可以在其上作出修改而不脱离如权利要求中阐述的本发明的精神或范围。此外，尽管已经展示和描述了本发明的特定的要素、实施方案和应用，但应理解的是，当然本发明并不受其限制，这是由于本领域技术人员能够在不脱离本公开的范围(特别是根据前述教导和所附权利要求的情况下)作出改进。此外，还应理解的是，上述实施方案仅仅是出于说明性的目的，并非意图限制本发明的范围，所述范围依照专利法的法则(包括等同原则)由如下的权利要求定义。进一步地，将本发明中引用的所有参考文献全文援引加入。

Claims (20)

1.制备药物组合物的方法，包括以下步骤：
a)提供非水的水混溶性物质；
b)在非水的水混溶性物质中溶解低水溶解度的药物成分，
其中所述药物成分在所述非水的水混溶性物质中可溶解的量足以获得所述药物组合物的治疗有效浓度；且
其中当所述组合物被给药进入靶组织中时所述组合物中的所述非水的水混溶性物质的量足以递送治疗有效量的所述药物成分。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述非水的水混溶性物质选自由以下组成的组中：具有1-6个碳原子的烷醇、具有5至10个碳原子的芳基烷醇、具有2至6个碳原子的多元醇、N-甲基吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、聚甘油、三乙酸甘油酯、二甲基乙酰亚胺、二甲亚砜、抗坏血酸、磷酸盐缓冲运载体体系、等渗运载体、改性植物油或矿脂、以及包含烷基纤维素物质的水溶液、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯、其它眼科领域使用的无毒的药学上可接受的有机和无机载体，其衍生物及其混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中将所述非水的水混溶性物质与水混合以提供水性和非水物质的混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中在所述非水的水混溶性物质中可溶解的所述药物成分的足够量为至少约0.1mg/g。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述药物成分选自由以下成员组成的组中：抗炎药、抗感染药、抗过敏药、抗增殖药物、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压药物、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、IOP降低药物、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(″ACE″)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、生长抑素激动剂、肥大细胞脱颗粒抑制剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、α-2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素A2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2α拮抗剂、环氧化酶-2抑制剂、蕈毒碱剂、以及它们的组合。
6.如权利要求1所述的方法，进一步包括将所述组合物灭菌的步骤。
7.药物组合物，其包含：
具有低水溶解度的药物成分；当所述组合物被给药至或进入靶组织时所述药物成分在所述组合物中以治疗有效的量存在；以及
非水的水混溶性物质，其量足以溶解所述治疗有效量的药物成分。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物成分在所述非水的水混溶性物质中溶解的量为至少约0.1mg/g。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物成分选自由以下组成的组中：抗炎药、抗感染药、抗过敏药、抗增殖药物、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压药物、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、IOP降低药物、β肾上腺素受体拮抗剂、α-2肾上腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能激动剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、血管紧张素转化酶(″ACE″)抑制剂、AMPA受体拮抗剂、NMDA拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂、生长抑素激动剂、肥大细胞脱颗粒抑制剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、α-2肾上腺素受体拮抗剂、血栓素A2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素-2α拮抗剂、环氧化酶-2抑制剂、蕈毒碱剂、以及它们的组合。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括与所述非水的水混溶性物质混合的水。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述非水的水混溶性物质选自由以下组成的组中：具有1-10个碳原子的烷醇、具有5至14个碳原子的芳基烷醇、具有2至12个碳原子的多元醇、N-甲基吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、聚甘油、三乙酸甘油酯、二甲基乙酰亚胺、二甲亚砜、抗坏血酸、磷酸盐缓冲运载体体系、等渗运载体、改性植物油或矿脂、以及包含烷基纤维素物质的水溶液、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯、其它眼科领域使用的无毒的药学上可接受的有机和无机载体，其衍生物和其混合物。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述非水的水混溶性物质与眼组织相容。
13.如权利要求11所述的药物组合物，进一步包含选自由以下组成的组中的添加剂：防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、张度调节剂、乳化剂、其衍生物及其组合。
14.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物的粘度在约10cp至约10,000cp之间。
15.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物成分包括具有式V的化合物。
16.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物成分包括具有式II的化合物。
17.治疗或控制眼部疾病、障碍或病症的方法，包括：
将治疗有效量的混合物给药至或进入眼部环境，以治疗或控制所述疾病、障碍或病症，所述混合物包含溶解在非水的水混溶性物质中的具有低水溶解度的药物成分。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述眼部疾病、障碍或病症选自由以下组成的组中：糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、黄斑囊样水肿、衰老性黄斑变性(包括湿型和干型)、视神经炎、视网膜炎、脉络视网膜炎、中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎、脉络膜新血管形成、前葡萄膜炎(包括虹膜炎和虹膜睫状体炎)、角膜炎、结膜炎、角膜结膜炎(包括春季角膜结膜炎(或″VKC″)和特应性角膜结膜炎)、角膜溃疡、角膜水肿、非感染性角膜浸润、前巩膜炎、巩膜外层炎、睑炎、以及由手术例如趋光性角膜切除术、白内障去除手术、人工晶状体(″IOL″)植入、激光辅助原位角膜磨削术(″LASIK″)、传导性角膜成形术、放射状角膜切开术及其组合引起的术后(或术前)眼部炎症。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述给药通过局部给药实施，以治疗或控制前段眼部疾病、障碍或病症。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述给药通过玻璃体内给药实施，以治疗或控制后段眼部疾病、障碍或病症。
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