MX2011005586A - Composiciones de soluciones oculares topicas para suministrar concentraciones efectivas de agente activo al segmento posterior del ojo. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con el desarrollo de composiciones farmacéuticas eficaces que comprenden un agente activo, tal como una base libre o un clorhidrato de sal de tandospirona, para suministro tópico al ojo para el tratamiento de trastornos retinales.

Description

COMPOSICIONES DE SOLUCIONES OCULARES TÓPICAS PARA SUMINISTRAR CONCENTRACIONES EFECTIVAS DE AGENTE ACTIVO AL SEGMENTO POSTERIOR DEL OJO Esta solicitud reclama prioridad de conformidad con 35 U.S.C. § 119 a la Solicitud de Patente Estadounidense Provisional No. 61 / 139 , 701 presentada el 22 de diciembre de 2008 , el contenido completo de la cual se incorpora en la presente para referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas únicas para administración ocular tópica que contienen tandospirona . Tales composiciones son útiles para proporcionar tandospirona al segmento posterior del ojo para el tratamiento de trastornos que afecten tales tej idos .

Descripción de la Técnica Relacionada No existe cura para las enfermedades provocadas por la neovascularización ocular y la permeabilidad vascular mejorada. Los procedimientos actuales de tratamiento de AMD incluyen fotocoagulación con láser y terapia fotodinámica (PDT) . Los efectos de la fotocoagulación en la neovascularización ocular y el aumento en la permeabilidad vascular se logran únicamente a través de la destrucción térmica de las células retínales . La PDT comúnmente requiere una lenta infusión de tinte, seguida por la aplicación de luz láser no térmica. El tratamiento comúnmente provoca que los vasos anómalos detengan temporalmente o disminuyan su filtración. Es posible que el tratamiento por PDT tenga que repetirse cada tres meses más de 3 o 4 veces durante el primer año. Los problemas potenciales asociados con el tratamiento por PDT incluyen dolores de cabeza, visión borrosa, y una disminución en la nitidez y déficits en la visión y, en 1-4% de los pacientes, una disminución sustancial de la visión con una recuperación parcial en la mayoría de los pacientes. Además, inmediatamente después del tratamiento por PDT, los pacientes deben evitar la luz directa del sol durante 5 días para evitar la quemadura por exposición al sol. Recientemente, se aprobó en los Estados Unidos un fragmento de anticuerpo monoclonal IgG humanizado recombinante (ranibizumab) para el tratamiento de pacientes con degeneración macular relacionada con la edad. Este fármaco típicamente se administra mediante inyección intravítrea una vez al mes. Actualmente no existe un agente aprobado para el tratamiento de trastornos que incluyan los tejidos de la parte trasera del ojo que pueda administrarse tópicamente.

De manera mecánica, para que una molécula del fármaco llegue al segmento posterior del ojo, debe penetrarse la molécula activa a través de la córnea y después difundirse a través de la cámara anterior, iris, cristalino y cuerpo vitreo. Es una trayectoria bastante larga y difícil. Y la biocompatibilidad resultante es baja. De manera alternativa, se ha propuesto que la molécula activa se suministre en el segmento posterior del ojo primero penetrando la membrana/tej ido conjuntiva-esclerótico y después que se propague el fármaco a lo largo del tejido esclerótico y del globo ocular para que llegue a la parte trasera del ojo mediante la vasculatura. Una modalidad de la presente invención proporciona un conjunto de requisitos farmacéuticos a partir de los cuales la molécula activa pueda efectivamente suministrarse al segmento posterior del ojo, a través de la trayectoria conjuntiva-esclerótica .

Muchos de los compuestos que pueden considerarse potencialmente útiles para tratar la neovascularización ocular y el aumento en la permeabilidad relacionada y otros trastornos, son escasamente solubles en agua. Un compuesto escasamente soluble en agua es una sustancia que no es soluble en una concentración efectiva terapéuticamente en un vehículo acuoso fisiológicamente aceptable. La solubilidad acuosa es un parámetro importante en el desarrollo de una formulación de un compuesto escasamente soluble en agua.

La tandospirona es un agente ansiolítico desarrollado y comercializado por Sumitomo en Japón. La sal citrato de la tandospirona se administra en la forma de tableta para el tratamiento de esta indicación. La base de la tandospirona tiene un peso molecular de 383.75 y el ión de citrato tiene un peso molecular de 192.07. De este modo, el ión de citrato comprende aproximadamente (1/3) del peso molecular del citrato de tandospirona. No obstante, el citrato de tandospirona, en la forma de dosis oral, ha demostrado una biodisponibilidad suficiente para alcanzar la eficacia del producto ansiolítico.

Sin embargo, formular la sal de citrato de la tandospirona en una formulación ocular tópica conlleva algunas dificultades inherentes. A diferencia de la forma de dosis oral, una formulación ocular tópica tiene algunos requisitos únicos. El agente activo no solo debe ser biodisponible, sino que la formulación debe ser agradable para el paciente. Por ejemplo, no debe provocar irritación ocular después de la administración tópica en el ojo. Las desventajas de una gota ocular incómoda son numerosas. Debido a la irritación ocular, es probable que disminuya la tolerancia del paciente. A menudo, la irritación también provoca lagrimeo excesivo, que da como resultado una reducción en la biodisponibilidad del agente activo debido a que las lágrimas enjuagan el agente.

Lo que se necesita es una formulación que proporcione una mayor solubilidad del compuesto al mismo tiempo que proporcione la suficiente biodisponibilidad del compuesto mediante administración tópica para así mantener su potencial terapéutico.

La presente invención proporciona formulaciones seguras y efectivas para administración ocular tópica de compuestos escasamente solubles para el tratamiento de enfermedades oculares que afecten los tejidos de la parte trasera del ojo, tales como aquellos trastornos oculares provocados por la proliferación de células endoteliales , filtración vascular, inflamación y angiogénesis . Además la invención proporciona formulaciones y métodos para administrar tales formulaciones a lo largo de la trayectoria conjuntiva-esclerótica .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención supera estas y otras desventajas de la técnica precedente por medio de proporcionar composiciones oculares para tratar enfermedades oculares debido a angiogénesis, aumento en la proliferación de células endoteliales, inflamación o aumento en la permeabilidad vascular. Dentro de un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica donde la base libre de la tandospirona o el clorhidrato de sal de la tandospirona se incorporan a una solución oftálmica para el suministro tópico al ojo del paciente. La aplicación tópica de las composiciones de la presente invención suministra niveles terapéuticos del agente activo al segmento posterior (es decir, retina, coroide, etc.) del ojo. En otro aspecto la invención proporciona un conjunto de requisitos farmacéuticos a partir de los cuales la molécula activa, tandospirona, puede efectivamente suministrarse al segmento posterior del ojo, a través de la trayectoria conjuntiva-esclerótica .

La concentración del agente activo utilizado en esta presente invención será de manera general sustancialmente mayor de 0.01%. Se prefiere una concentración de 0.1% a 10% en peso, se prefiere aún más 0 con una concentración de 0.25% a 5%, y de mayor preferencia una concentración de 0.5% a 2.0%. Otros aspectos preferidos del agente activo para uso en la composiciones de la presente invención incluyen un pKa cercano al pH fisiológico; altamente lipofílico, y; prácticamente insoluble (es decir, menos de 0.1%) a un pH fisiológico. Las composiciones preferidas de la invención serán una solución a un pH de 4.0 y más y no irritarán después de la aplicación tópica al ojo. La sal amortiguadora utilizada en la composición de la presente invención tendrá de preferencia un pKa que no se encuentre en un margen entre el pH de la formulación y el pH fisiológico de 7.4.

Otro criterio preferido para mejorar la biodisponibilidad del agente activo es establecer un margen de pH para la composición el cual proporcione la más alta solubilidad. Para alguien con experiencia en la técnica será aparente que el pH de la composición dependerá de la concentración y de la forma de sal del agente activo en la composición. Con base en la solubilidad del perfil de pH, el pH de la presente invención se encontrará típicamente entre un pH de 4.5 y un pH de 7.0, con un margen de pH preferido que varíe de 4.7 a 5.5. Como se muestra en la solubilidad del perfil de pH (FIGURA 1) , la solubilidad de la sal de citrato de tandospirona es dramáticamente menor que la de la base libre. El efecto se atribuye a la formación de los cristales de sal de citrato de la tandospirona menos solubles. Otra modalidad de la invención es el descubrimiento de este inesperado perfil de solubilidad el cual se afecta por la formación de sal cristalina. El descubrimiento ofrece una razón adicional para utilizar la base libre o el HC1 de sal para la presente invención.

Un ejemplo de una composición preferida de acuerdo con la invención incluye aproximadamente 1.1% (p/v) de clorhidrato de sal de tandospirona como el agente activo; y aproximadamente 0.01% (p/v) de clorhidrato de benzalconio como la sal amortiguadora; y con un pH de aproximadamente 5.1 ± 0.4. Otra composición preferida de acuerdo con la invención incluye aproximadamente de 0.1% a 2% de tandospirona (p/v) como el clorhidrato de sal o la base libre; y aproximadamente 0.5% de HPMC. La composición preferida puede ser en la forma de una solución o una suspensión.

La presente invención además proporciona un método para tratar enfermedades oculares del segmento posterior del ojo por medio de la administración tópica de las composiciones descritas en la presente. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención de preferencia se administran al ojo de un paciente que padece un trastorno ocular relacionado con una angiogénesis o el aumento en la permeabilidad vascular, o un trastorno caracterizado por neovascularización o permeabilidad vascular, mediante administración ocular tópica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los siguientes dibujos forman parte de la presente especificación y se incluyen para además demostrar ciertos aspectos de la presente invención. La invención puede entenderse mejor por referencia a estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las modalidades específicas que aparecen en la presente.

La FIGURA 1 muestra la solubilidad de la tandospirona como función del pH de la composición.

La FIGURA 2 muestra el efecto del pH de 0.2% de una solución de tandospirona que contiene 0.5% de HPMC en la concentración de tandospirona en el humor acuoso y la retina delta.

La FIGURA 3 muestra la concentración de tandospirona en el humor acuoso y la retina delta 30 minutos posterior a la instilación después de la administración de 1% de una solución de tandospirona (pH de 6.0) incluyendo 0.5% de HPMC en comparación con la administración de 1% de una suspensión de tandospirona (pH de 7.5) incluyendo 0.5% de HPMC.

La FIGURA 4 muestra amplitudes de respuesta de onda a y b de ERG de ratas a las que se les administró el tópico ocular con 1.75% de solución oftálmica que contiene un agente activo altamente insoluole, cinco (5) días después de exposición a luz azul.

La FIGURA 5 muestra la reevaluación de la respuesta eléctrica evocada por destello de la retina después de 1 mes de periodo de recuperación en la ratas a las que se les administró el tópico ocular con 1.75% de solución oftálmica que contiene un agente activo altamente insoluble. Tal reevaluación confirmó la irreversibilidad de esta lesión funcional inducida por luz .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Como se observa en lo anterior, la presente invención proporciona composiciones que contienen un agente activo con una escasa solubilidad en agua, tal como la tandospirona, para su uso en el tratamiento de trastorno oculares provocados por proliferación de células endoteliales , aumento en la permeabilidad vascular, inflamación, o angiogénesis . Las composiciones de la invención son útiles para tratar los trastornos asociados con patología microvascular, aumento en la permeabilidad vascular y neovascularización intraocular, incluyendo retinopatía diabética (DR) , degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y edema retinal.

De manera breve, dentro del contexto de la presente invención, un agente activo debe entenderse que es un agente que es escasamente soluble en agua, tal como la tandospirona. En general, los principios activos que son útiles en la composiciones de la invención son altamente lipofílicos y prácticamente insolubles (menos que 0.1%) en un pH fisiológico; y con un pKa cercano al pH fisiológico. Las composiciones de la invención tendrán una concentración de fármaco efectiva requerida que es sustancialmente mayor que 0.01%; se formularán típicamente como una solución a un pH de 4.0 y mayor; no serán irritantes; y el pKa y la sal amortiguadora en la composición no estará en un margen entre el pH de la formulación y el pH fisiológico de 7.4.

Se ha descubierto que la forma de citrato del compuesto de tandospirona irrita después de que se administra en el ojo. Esta irritación ocular se agrava por el hecho de que la solución oftálmica tiene que formularse en condiciones ácidas, tal como un pH de 5, debido al perfil de solubilidad-pH del compuesto. La tandospirona tiene dos pKa: 2.17 y 7.54. De acuerdo con la relación Handerson-Hasselbach, la solubilidad de la tandospirona se incrementa dramáticamente conforme el pH disminuye por debajo de su pKa de 7.54.

Se descubrió que una solución oftálmica que contiene la forma de base libre o el clorhidrato de sal de la tandospirona resulta más agradable que una composición que contiene la sal de citrato de tandospirona cuando se administra tópicamente. Se desconocen las razones exactas para mejorar las molestias. Sin embargo, sin alejarse de la teoría, se postula que la solución de una alta concentración de ácido cítrico a un pH bajo agrava los nervios sensoriales, provocando que la tandospirona irrite. Además, debido a que el ácido cítrico tiene tres pKa (3.15, 4.77, y 6.4) su alta capacidad amortiguadora mantendrá el pH de la película lagrimal en una condición ácida por un largo periodo de tiempo. El ácido cítrico es neutralizado por los componentes de la película lagrimal a una velocidad muy baja conforme el pH de la película lagrimal se mueve hacia arriba contra el pKa de 6.4. Es bien conocido que las soluciones acidas solas causan irritación ocular. La solución oftálmica de tandospirona de la invención es mucho más agradable y mucho menos irritante a un pH dentro de los márgenes descritos en la presente cuando se utiliza la base libre del clorhidrato de sal de la tandospirona en lugar de la sal de citrato.

Además se descubrió que la solubilidad de la sal de citrato de la tandospirona disminuye sustancialmente a partir de la solubilidad teórica como se pronostica por la relación Handerson-Hasselbach cuando el pH de la solución se formula entre 3.15 y 4.77 de los pKa del ácido cítrico. En este margen de pH, el ácido cítrico porta una carga positiva y la tandospirona porta una carga negativa. La interacción de carga provoca la precipitación de la sal de citrato de la tandospirona, lo que provoca que la composición sea inestable. Por lo tanto, la sal de citrato de la tandospirona no es aceptable cuando la concentración objetivo de la tandospirona en la solución oftálmica es mayor que la observada en el perfil de solubilidad del pH. Se ha mostrado que la forma de base libre de la tandospirona no presenta esta desaceleración en la solubilidad observada en la sal de citrato (FIGURA 1) .

La biodisponibilidad ocular de la tandospirona indica que los enfogues convencionales para mejorar la biocompatibilidad de los segmentos anteriores del ojo no funcionan para el segmento posterior del ojo. El resultado sugiere que la penetración a través de la trayectoria de la córnea no es operatoria, lo que implica que la trayectoria conjuntiva-esclerótica puede ser el factor de control para la biodisponibilidad del segmento posterior del ojo. Se lograron alcanzar altos niveles inesperados de tandospirona en los tejidos retinales mediante la dosificación tópica (FIGURA 2 y FIGURA 3) . Lo siguiente es un conjunto de requisitos farmacéuticos para una composición oftálmica que proporcionará tales inesperados altos niveles de fármaco en los tejidos retinales: 1. La composición contendrá un principio activo que es altamente lipof lico y prácticamente insoluble (menor que 0.1%) a un pH fisiológico; 2. El principio activo en la composición tendrá un pKa cercano al pH fisiológico; 3. La forma de sal del principio activo en la composición no tendrá una solubilidad menor que la de la base libre y los cristales de clorhidrato de sal; 4. La concentración de fármaco efectiva en la composición será sustancialmente mayor que 0.1%; de mayor preferencia de más de 0.25%; 5. La composición se formulará como una solución de aproximadamente pH .0 a pH 7.0 y no será irritante; 6. La composición contendrá una sal amortiguadora que tiene un pKa que se encuentra fuera del margen entre el pH de la formulación y el pH fisiológico de 7.4; Las composiciones que cumplen con los requisitos anteriores suministrarán concentraciones efectivas del principio activo al segmento posterior del ojo. En modalidades preferidas, el principio activo o agente activo será la tandospirona, la cual, como se utiliza en la presente, incluye la tandospirona y cualquier sal farmacéuticamente aceptable u otra forma de tandospirona, otra diferente a la sal de citrato de tandospirona. La forma preferida de la tandospirona para uso en las composiciones descritas en la presente es la base libre o el clorhidrato de sal. Las composiciones descritas en la presente son particularmente deseables para el tratamiento tópico de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y AMD relacionada con enfermedades tal como la atrofia geográfica secundaria de AMD por humedad.

Las formulaciones de la presente invención proporcionan una serie de ventajas sobre las formulaciones convencionales. Una ventaja de la presente invención es que los niveles terapéuticos del principio activo contenido dentro de la composición llegan a los tejidos retínales mediante suministro tópico al ojo. Otra ventaja es que las composiciones no irritan cuando se suministran tópicamente en el ojo.

Las composiciones de la presente invención pueden formularse como soluciones acuosas o no acuosas, pero de preferencia serán acuosas. De manera adicional, las composiciones pueden formularse como suspensiones, geles, emulsiones y otras formas de dosificación conocidas por aquellos con experiencia en la técnica.

Las composiciones oftálmicas de la presente invención se formularán como compatibles con el ojo y/o lentes de contacto que se van a tratar con las composiciones . Un margen preferido de osmolalidad para las composiciones oftálmicas de la presente invención es de 150 a 350 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg) . De manera particular se prefiere un margen de 200 a 300 mOsm/kg y se prefiere más una osmolalidad de aproximadamente 290 mOsm/kg. El pH para las composiciones oftálmicas de la presente invención puede variar de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7.0 pero de preferencia puede ser relativamente más bajo como se detalla en la presente. Dado que a menudo las formulaciones oftálmicas se requiere sean isotónicas o casi isotónicas, la tonicidad de las formulaciones puede ajustarse con agentes de tonicidad no iónicos incluyendo pero sin limitarse a propilenglicol , glicerina, manitol y sorbitol.

El nivel de dosis específico del agente activo para cualquier humano o animal particular depende de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto activo utilizado, edad, peso corporal, salud general, tiempo de administración, vía de administración, y la gravedad del padecimiento patológico para someter a terapia.

Se pretende que las formulaciones descritas en la presente se suministren tópicamente. En modalidades preferidas de la presente invención, la cantidad de agente activo, o de agente escasamente soluble en agua, será de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%. De mayor preferencia, la cantidad de agente activo será de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5%; y de mayor preferencia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2.0%.

Una composición general de una formulación oftálmica de clorhidrato de tandospirona se proporciona en la Tabla 1. La composición general proporcionada en la Tabla 1 incluye un conservador como parte de la formulación.

Tabla 1 Composición General de la Formulación Oftálmica Tópica Otra composición de una formulación oftálmica de clorhidrato de tandospirona se presenta en la Tabla 2. La composición general que se proporciona en la Tabla 2 no incluye un activo como parte de la formulación.

Tabla 2 Composición General Sin Conservadores de la Formulación Oftálmica Tópica Las composiciones de la presente invención son útiles para tratar trastornos que afectan los tejidos retínales. Tales trastornos incluyen, pero no se limitan a, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética y atrofia geográfica.

En una modalidad adicional, las composiciones oftálmicas de la invención se formulan para proporcionar una concentración retinal de aproximadamente 0.1-100 nanomolar (nM) o, en una modalidad adicional, de 1-10 nM. Las composiciones tópicas se suministran a la superficie del ojo de una a cuatro veces por día de acuerdo con el criterio de rutina de un médico con experiencia. El pH de la formulación debe ser aproximadamente de entre pH 4 y aproximadamente pH 9, y de preferencia debe ser aproximadamente de entre pH 4.5 y aproximadamente pH 7.4. En aspectos preferidos, el pH de la formulación de la invención deberá ser más bajo que el pKa de la molécula del fármaco activo, con el fin de mejorar la solubilidad.

Una "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de agente activo que es capaz de tratar trastornos retínales, tales como para prevenir AMD, prevenir el daño a los tejidos retínales, disminuir el tamaño de la lesión en la macula, disminuir o prevenir la atrofia geográfica, disminuir el fotoreceptor y/o la pérdida de células epiteliales de pigmentación retinal (véase el Ejemplo 2, FIGURA 4 y FIGURA 5) , y retrasar o prevenir el comienzo de los síntomas en un sujeto con riesgo de padecer retinopatía diabética o formación de drusas en la degeneración macular relacionada con la edad. La cantidad efectiva de una formulación puede depender de factores tales como la edad, raza, género del sujeto, o, por ejemplo, la gravedad de la retinopatía o el grado de formación de drusas o la atrofia geográfica. En una modalidad, el agente se suministra tópicamente al ojo y llega a la retina o drusas con una dosis terapéutica lo que ayuda a mejorar la retinopatía diabética, atrofia geográfica o el proceso de formación de drusas.

Mientras que el régimen preciso se deja a discreción del médico, la solución o soluciones resultantes se prefiere que se administren por medio de poner una gota de cada solución (es) en cada ojo de una a cuatro veces al día, o como lo indique el médico.

Un portador oftálmicamente aceptable se refiere a aquellos portadores que provocan a lo mucho, poca o ninguna irritación ocular, proporcionando una conservación adecuada según sea necesario, y suministrar uno o más agentes activos como se describe en la presente en una dosis homogénea. Para el suministro oftálmico, un agente activo debe combinarse con conservadores oftálmicamente aceptables, cosolventes, tensioactivos , potenciadores de viscosidad, potenciadores de penetración, amortiguadores, cloruro de sodio, o agua para formar una suspensión, solución oftálmica acuosa, estéril o geles viscosos o semiviscosos u otros tipos de composición sólida o semisolida tal como una pomada. Las formulaciones de solución oftálmica pueden prepararse por medio de disolver el agente en un amortiguador acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un tensioactivo oftalmológicamente aceptable para ayudar a disolver el agente. Los compuestos de formación viscosa, tal como la celulosa hidroximetil , celulosa hidroxietil, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o similares, pueden agregarse a las composiciones de la presente invención para mejorar la retención del compuesto.

Con respecto a la presente invención, ciertas modalidades preferidas de las composiciones descritas en la presente no incluirán potenciadores de viscosidad. Se descubrió que los potenciadores de viscosidad, tal como el HPMC, no mejoran el nivel de fármaco retinal como sí lo mejoraron para nivel de fármaco del humor acuoso.

El efecto de los potenciadores de viscosidad en un estudio de farmacocinética de una formulación que contiene tandospirona mostró: • AqH : 0.5%HP C ~3-veces > 0%HP C • Retina: 0.5%HPMC ~ 0%HPMC La adición de potenciadores de viscosidad a las composiciones que contienen tandospirona o una sal de tandospirona y que tienen un pH ácido pueden provocar irritación y molestias oculares. Las molestias oculares pueden reducir la biodisponibilidad ocular.

Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Debe apreciarse por aquellos con experiencia en el arte que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas para funcionar bien en la práctica de la invención, y que pueden considerarse para constituir modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos con experiencia en la técnica deben, a la luz de la presente descripción, apreciar que pueden realizarse diversos cambios en las modalidades específicas las cuales se describen y seguir obteniendo un resultado parecido o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación tópica, de acuerdo con la invención.

Preparación de la formulación En un recipiente adecuado, pesar y agregar acetato de sodio, cloruro de sodio y Edetato Disódico, deshidratar. Agregar materia prima de clorhidrato de tandospirona en el recipiente. La cantidad apropiada de agua para la inyección se agrega en el recipiente y se mezcla completamente hasta que todos los ingredientes se disuelven en la solución. El pH de la solución puede ajustarse a alrededor de 5.0 para facilitar la disolución. Entonces se agrega cloruro de benzalconio y el pH de la solución se ajusta apropiadamente.

EJEMPLO 2 La evaluación de 1.75% de Formulación Ocular Tópica (BID) que contiene un agente activo altamente insoluble en el Modelo de Retinopatía Inducida Foto-oxidativa en Rata.

Sumario. A las ratas Sprague Dawley se les dosificó con una formulación ocular tópica (OU, BID) comenzando 21 días antes de exposición a la luz. Cinco días después de la exposición a la luz, se evaluó la función retinal en las ratas a las que se dosificó con 1.75% de Formulación Ocular Tópica (BID) que contiene un agente activo altamente insoluble y las amplitudes de respuesta de onda a y b de ERG fueron más de 2 veces más altas que las amplitudes de respuesta medidas en las ratas dosificadas con el vehículo. También se midió la protección significativa (P<0.05) de las amplitudes de respuesta de la ERG en la ratas después de un mes de periodo de recuperación.

MÉTODOS Sujetos y Dosis: Ratas macho albinas Sprague Dawley se asignaron a grupos experimentales los cuales recibieron ya sea vehículo o 1.75% de Formulación Ocular Tópica (BID) con agente activo altamente insoluble. Las ratas fueron dosificadas con formulación ocular tópica (BID) comenzando 21 días antes de exposición a la luz, una vez inmediatamente antes de que comenzara la exposición a la luz y se dosificaron posteriormente durante dos días después de exposición a la luz. Las ratas de control (N=6) se mantuvieron en la jaula bajo una exposición a la luz de ciclo normal .

Inducción de Lesiones Fotoquímicas: Las lesiones inducidas foto-oxidativas se generaron por exposición a luz azul (3.1 X 103 mW/cm2, =450 nm, paso de banda de media amplitud= 425-475 nm) durante 6 horas.

Evaluación Electrodiagnóstica : Las ERG por destello se registraron a partir de un electrodo de dos conductores colocado en la córnea y se produjeron por medio de visualizar un campo homogenizado (ganzfeld) . Se digitalizaron las respuestas eléctricas a una serie de destellos de luz en aumento para analizar las características temporales de la forma de onda y respuesta de la relación voltaje-intensidad de logaritmo (Vlogl) . Se midió la amplitud de la onda a como la diferencia de voltaje entre el promedio del valor inicial 10-ms registrado antes del destello y a lo largo de la onda a. Se midió la onda b como la diferencia de voltaje entre el pico de la onda b y a lo largo de la onda a.

RESULTADOS 5 días de Recuperación: Las ratas dosificadas con vehículo expuestas a luz azul dio como resultado una reducción significativa en la función retinal (prueba t, P<0.002), las amplitudes de respuesta de la onda a se redujeron 74% y las amplitudes de respuesta de la onda b se redujeron 75% (FIGURA 4) . Cinco días después de la exposición a luz azul, las amplitudes de respuesta de onda a y b de la ERG de las ratas dosificadas con 1.75% de Formulación Ocular Tópica (BID) con un agente activo fueron más de 2 veces más altas y estadísticamente diferentes (P<0.01) que las amplitudes de respuesta medidas en las ratas dosificadas con vehículo. En las ratas dosificadas con 1.75% de Formulación Ocular Tópica (BID) con el agente activo altamente insoluble, la amplitud de respuesta de la onda a de ERG máxima fue de 352 µ? (SEM ± 53 µ?) y la amplitud de onda b máxima fue de 795 µ? (SEM ± 129 µ?") después de una recuperación de 5 dvas. 1 mes de Recuperación: La reevaluación de la respuesta eléctrica evocada por destello de la retina después de 1 mes de periodo de recuperación confirmó la irreversibilidad de esta lesión funcional inducida por luz (FIGURA 5) . Las amplitudes de respuesta de la onda a y b de ERG se redujeron 69% y 72% en las ratas dosificadas con vehículo, respectivamente. Las amplitudes de respuesta de ERG registradas de las ratas albinas dosificadas con 1.75% de Formulación Ocular Tópica (BID) con el agente activo fueron significativamente mayores (P<0.02) en comparación con las respuestas medidas en las ratas dosificadas con vehículo. La amplitud de respuesta de la onda a de ERGO máxima fue de 380 µ? (SEM ± 59 µ?) y la amplitud de respuesta de la onda b máxima fue de 937 µ (SEM ± 166 µ?) de las ratas dosificadas con 1.75% de Formulación Ocular Tópica (BID) que contiene el agente activo.

Todas las composiciones y/o métodos descritos y reivindicados en la presente pueden elaborarse y ejecutarse sin experimentación excesiva a la luz de la presente descripción. Mientras que las composiciones y métodos de la invención se han descrito en términos de las modalidades preferidas, será aparente para aquellos con experiencia en la técnica que pueden aplicarse variaciones a las composiciones y/o métodos y en las etapas o en la secuencia de etapas del método descrito en la presente sin apartarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Más específicamente, será aparente que ciertos agentes los cuales se relacionan tanto química como estructuralmente pueden sustituirse con los agentes descritos en la presente para lograr resultados similares. Tales sustituciones y modificaciones aparentes para aquellos con experiencia en la técnica se consideran como parte del espíritu, alcance y concepto de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Referencias Todas las referencias mencionadas en la presente incorporan específicamente en la presente para referencia.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición oftálmica tópica, la composición que comprende: un agente activo que tiene una lipofilicidad medidas por el coeficiente de distribución, Log D o mayor de 1.4, una solubilidad a un pH fisiológico menor que 0.1%, y un pKa entre 7.0 y 8.0, donde la concentración efectiva del agente activo en la composición es mayor que 0.1%; y un amortiguador que tiene un pKa fuera del margen entre el pH de la formulación y el pH fisiológico de 7.4; y una sal amortiguadora que no forma cristal de sal que es menos soluble que la de base libre; donde la composición es una solución que contiene ningún agente activo en la superficie; donde la composición es un solución que tiene un margen de pH entre 4.0 y 7.0.

2. La composición oftálmica de la reivindicación 1, donde el agente activo es tandospirona o una sal de la misma, siempre y cuando el agente activo no sea una sal de citrato de tandospirona.

3. La composición oftálmica de la reivindicación 2, donde la forma cristalina de la tandospirona se selecciona de un grupo que consiste de tandospirona de base libre y clorhidrato de sal de tandospirona.

4. La composición oftálmica de la reivindicación 1, donde la concentración del agente activo es de 0.1% a 10%.

5. La composición oftálmica de la reivindicación 1, donde tal concentración del agente activo es de 0.1% a 10%.

6. La composición oftálmica de la reivindicación 1, donde la composición tiene un margen de pH entre 4.7 y 5.5.

7. La composición oftálmica de la reivindicación 1, donde el pH de la composición es de aproximadamente 5.1.

8. La composición oftálmica de la reivindicación 1, donde la composición no provoca una sensación de irritación por la administración tópica al ojo.

9. Un método para tratar la atrofia geográfica en un paciente que padece de la misma, el método que comprende la administración tópica al ojo del paciente de una composición oftálmica de la reivindicación 1. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el desarrollo de composiciones farmacéuticas eficaces que comprenden un agente activo, tal como una base libre o un clorhidrato de sal de tandospirona, para suministro tópico al ojo para el tratamiento de trastornos retínales.