KR102589130B1 - N-옥소 피리딘 화합물 발생을 억제하는 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물 - Google Patents

N-옥소 피리딘 화합물 발생을 억제하는 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효성분을 포함하고, 항산화 물질을 포함하여 유효성분의 N-옥소 피리딘 화합물을 3% 미만으로 함유하는 점안 제제에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 점안제는 안정성 및 안전성이 우수하고, 안구 내 직접 주사방법이 아닌 점안만으로도 후안부 안질환을 포함한 안질환 예방 또는 치료에 우수한 효력을 나타낸다.

Description

N-옥소 피리딘 화합물 발생을 억제하는 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물{An ophthalmic composition inhibiting occurrence of N-oxo pyridine compound for preventing or treating eye disease}
본 발명은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효성분을 포함하는 점안 제제에 관한 것으로서, 장기간 보관 시 N-옥소 피리딘 화합물의 발생을 최소화하는 조성물을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 점안 조성물은 보관 안정성과 안전성이 우수하고, 안질환 예방 또는 치료를 위해 안구 내 직접 주사방법이 아닌 점안만으로도 안구의 전안부 뿐 아니라 후안부까지 유효성분이 도달하여 안질환 예방 또는 치료에 우수한 효력을 나타낸다.
본 발명이 목적하는 안질환은 눈 또는 눈의 일부분 또는 눈의 특정 영역에 영향을 주거나 눈의 특정 영역과 관련된 질환이다. 이중에서 전안부 안질환은 결막, 각막, 전안방, 홍채, 후안방, 수정체 또는 수정체 피막 및 전안 영역에 발생되는 질환이다. 그리고 후안부 안질환은 맥락막 또는 공막, 유리체, 유리체방 (vitreous chamber), 망막, 시신경, 및 후안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경과 같은 후안 영역에 발생되는 질환이다.
안질환에 적용가능한 제형의 측면에서 보면, 안구는 여러 가지 복잡한 조직으로 구성되어 있어 점안을 통해서는 안구 조직 내로 약리활성 성분을 전달하는 것에는 한계가 있다. 이러한 이유로 각결막 관련 질환 치료제 이외의 후안부를 포함한 안질환에는 점안제 형태로 사용되는 제품은 현재까지 없으며, 모두 안구 내부로 직접 주사(intravitreal injection)되거나 안구 주위조직으로 주사(periocular injection), 공막하 주사(transscleral injection)등의 주사 투여방법으로 사용되고 있다.
최근 개발된 후안부 망막질환의 치료를 목적으로 하는 아일리아 및 루센티스와 같은 약제들도 이러한 안구 내 주사투여의 방법으로만 사용이 가능하여 잦은 투여가 어렵고 반복된 주사로 인하여 환자들의 순응도가 낮으며 출혈, 고통, 감염, 염증, 망막 박리 등의 부작용을 수반하며 심할 경우 주사로 인해 실명의 위험까지 존재한다. 또한, 이상과 같은 문제로 인하여 환자들의 순응도가 낮고 안구조직으로의 직접적인 주사에 대한 심한 거부감으로 5년 이상 치료를 지속하기가 어려워 후안부 질환 치료를 위한 점안제형 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명은 이러한 안구질환의 치료에 복약편의성을 가지고 있고 환자의 거부감을 해소함으로써 후안부 질환에 대해서도 우수한 치료효과를 가질 수 있는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올을 포함하는 신규한 점안제를 제공하고자 하였다.
이와 관련된 선행기술로서 특허문헌 1에는 골다공증 예방 및 치료용 조성물이 기재되어 있고, 특허문헌 2에는 신장질환 예방 또는 치료용 조성물이 기재되어있으며, 유효성분으로 본 발명의 피라졸계 화합물이 명시되어 있다. 그러나, 피라졸계 화합물(3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올)의 점안제로서 사용에 대해서 언급이 없을 뿐만 아니라 선행 문헌들에 명시된 골다공증 및 신장질환의 치료에 점안제를 사용한 예는 전무하다. 그리고 특허문헌 3에는 안질환 예방 및 치료제를 위한 피라졸계 화합물의 용도가 기재되어 있으나, 모든 실험예나 실시예가 안구 내 직접 주사로 시험되었고 점안제의 조성에 관한 내용도 기재되어 있지 않다. 더욱이, 본 발명에서 발견한 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올을 액상으로 6개월 이상 장기간 보관 시 N-옥소 피리딘 화합물이 다량 증가하는 현상은 확인된 바도 없어, 이를 해결하기 위한 방안을 제시하는 본 발명의 점안제 조성물과 차이가 있다.
대한민국 등록특허 10-1280160호 대한민국 등록특허 10-1633957호 대한민국 등록특허 10-1821593호
본 발명의 일 목적은 장기 보관 안정성이 우수하며 안질환 치료에 유효한 효과를 나타내는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 점안제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 일 목적은 환자의 복약 순응도가 높을 뿐 아니라 항산화 물질 하나 이상을 포함하여 보관 안정성과 안전성이 우수하여 안질환 치료제로 유용하게 사용될 수 있는 점안제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 일 목적은 장기 안정성과 안전성이 확보된 조성물을 안구 내 주사 없이 점안 투여로 기존 안구 내 주사 형태의 항 VEGF약물과 유사하거나 더 우수한 효과를 나타내어 황반변성과 같은 후안부 안질환 환자에게도 환자순응도가 우수한 새로운 치료 옵션을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 방법은 다음과 같다. 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속하나, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효성분을 포함하고 하기 화학식 2로 표시되는 N-옥소 피리딘 화합물을 3% 미만으로 함유하는 안질환 예방 또는 치료용 점안제를 제공한다.
[화학식 1] [화학식 2]
본 발명에 따른 점안제는 장기간의 사용기간 동안 급격히 증가될 수 있는 N-옥소 피리딘 화합물의 발생을 최소화하여 우수한 안정성을 유지할 수 있다.
상기 안질환 예방 또는 치료용 점안제는 항산화 물질을 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고, 시스테인, N-아세틸시스테인 및 모노치오글리세롤에서 선택된 하나 이상의 항산화 물질을 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 점안제를 제공한다.
[화학식 1]
.
일 실시예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고, 모노치오글리세롤을 항산화 물질로 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 점안제를 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에서, 전술한 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올의 약학적으로 허용 되는 염은 염산염일 수 있다.
본 발명에서, 전술한 점안제는 항산화 물질을 상기 점안제 총 중량에 대해 0.1 내지 5.0 중량 %로 포함할 수 있다.
본 발명에서, 전술한 점안제는 하기 화학식 2로 표시되는 N-옥소 피리딘 화합물을 3% 미만으로 함유할 수 있다.
[화학식 2]
상기 점안제는 25℃ 온도 및 60% 상대 습도의 조건에서 6개월 보관 후에도, 상기 화학식 2로 표시되는 N-옥소 피리딘 화합물을 3% 미만으로 함유할 수 있다.
본 발명에서, 상기 안질환은 후안부 안질환일 수 있다. 상기 후안부 안질환은 당뇨망막병증 (DR), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증 (Age-related Macular Degeneration), 급성 황반성 신경망막병증 (Acute macular neuroretinopathy), 미숙아망막병증 (ROP), 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 망막색소변성증 (Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 베체트 병 (Behcet's disease), 망막 장애 (Retinal disorders), 증식성유리체망막증 (PVR), 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 망막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 망막 신혈관신생 및 맥락막 신혈관신생 (CNV), 후안부의 외상, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 망막색소변성증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 점안제를 액상으로 6개월 이상 장기 보관 시 매우 특이하게도 본 발명 유효성분인 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 이 효력이 없는 부산물인 N-옥소 피리딘 화합물로 10~30%까지 많은 양이 변환되는 문제점이 발견되었다. 본 발명 조성물의 안전성을 확인하기 위해 진행한 전임상 독성시험에서는 N-옥소 피리딘 화합물의 양이 3%를 넘지 않도록 관리된 조성물로 시험이 진행되었으며, N-옥소 피리딘 화합물의 양이 이를 상회할 경우 안전성에 문제를 야기하게 된다. 그리고 일반적인 의약품의 안정성과 품질관리 측면에서도 다량의 불순물이 시간이 경과함에 따라 지속적으로 증가되는 것은 수용이 어렵다고 할 수 있다. 따라서, 본 발명 유효성분인 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올의 부산물인 N-옥소 피리딘 화합물이 3%를 초과하는 조성물은 안전성과 안정성 측면에서 의약품으로써 사용이 불가능하므로, 본 발명의 점안제가 의약품으로 개발되기 위해서는 N-옥소 피리딘 화합물을 최소화하는 조성물의 개발이 핵심적으로 요구된다. 특히 점안제의 특성상 장기간 동안 액상으로 보관이 필요한 점을 고려하면, 액상에서 N-옥소 피리딘 화합물을 최소화하는 새로운 조성물 개발이 필요하다.
본 발명의 신규한 점안 조성물은 불순물인 N-옥소 피리딘 화합물의 생성을 효과적으로 억제함을 확인하였으며, 이를 통해 안정성 및 안전성이 우수한 점안제 개발이 가능하였다. 그리고 장기안정성이 확보된 본 발명 조성물에 대하여 동물시험을 통하여 점안투여 만으로도 안구 내 주사에 의한 기존 치료제 대비 동등 이상의 우수한 후안부 치료효과를 나타냄을 확인하였다.
이를 통하여 본 발명의 조성물이 후안부 안질환을 포함한 안질환 예방 또는 치료용 점안제로 사용 가능함을 확인하였다.
이하, 본 명세서에서 "유효성분"은 특별한 언급이 없는 이상 "3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염"을 의미한다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 일 실시예에서 약학적으로 허용되는 염은 염산염일 수 있다.
본 발명은 다양한 안질환에 대하여 점안 치료를 할 수 있는 조성물을 제공하는 것이며 이를 위하여 점안제로서 액상 상태에서 유효성분의 6개월 이상 안정성은 필수적으로 요구되는 조건이다. 본 발명의 유효성분인 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올은 액상의 점안제로 제조되어 장기보존시험 조건에서 6개월 이상 보관되었을 때, 특이하게 특정 불순물이 크게 증가되는 것으로 확인되었다. 그리고 해당 불순물의 구조를 확인한 결과 유효성분 내 피리딘 구조에 N-옥사이드 구조가 형성되는 3-페닐-4-프로필-1-(N-옥소 피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 (이하 N-옥소 피리딘 화합물)임을 확인하였다. pH 조건을 유효성분이 안정한 중성영역으로 조절하면 대부분의 불순물이 0.5% 이내로 관리되는 것과 달리 N-옥소 피리딘 화합물은 pH를 관리하더라도 유효성분 함량 저하와 함께 30%를 상회하는 수준으로 매우 큰 폭으로 증가되는 것으로 확인되었다.
N-옥소 피리딘 화합물은, 본 발명의 유효성분인 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올의 구조적 특성으로 인하여 유효성분 내부의 피리딘 구조가 점안제 조성에 사용되는 물 또는 조성물 중에 내재된 산소와 반응하여 생성되는 물질로 확인된다. 일반적인 피리딘 구조를 가지는 타 화합물에 비하여 본 발명의 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올은 액상 제형으로 장기보관 시 피리딘 구조가 매우 높은 비율로 N-옥소 피리딘 화합물로 변환되었다. 따라서 본 발명의 유효성분을 가용화하여 점안액으로 제조하는 것만으로는 의약품으로 개발이 어려우며 N-옥소 피리딘 화합물 발생을 최소화 할 수 있는 조성물의 개발이 요구된다. 특히 본 발명 유효성분의 전임상 독성시험을 통하여 안전성이 확인된 N-옥소 피리딘 화합물을 포함한 불순물의 범주가 약 3% 미만임을 감안할 때, 안전성 확보를 위하여 해당 불순물을 3% 미만으로 최소화하기 위한 조성물의 개발이 필수적으로 요구된다.
점안제와 같은 액상 제형에서 안전성이 확보되지 못한 불순물이 과다하게 생성될 경우 유효성분의 효력이 감소함은 물론 원인불명의 부작용이 발생할 수 있어 해당 불순물에 대하여 기준을 설정하는 것이 매우 중요하다. 이러한 측면에서 본 발명의 점안제의 사용기간 중 안전성 및 안정성 확보를 위해 N-옥소 피리딘 화합물 생성을 최소화하기 위한 방법으로 본 발명의 조성물에 항산화 물질을 추가하였으며, 본 발명의 일 예에 사용된 항산화 물질을 포함하는 점안제는 해당 화합물을 포함하지 않는 점안제와 비교하여 보관 기간 중 약물의 안정성이 탁월하게 개선됨을 확인하였다. 더욱이 일 실시예에서 사용된 항산화 물질의 본 발명 유효성분에 대한 월등한 안정화 효과는 매우 우수한 것으로 확인되었다.
본 발명에서 사용되는 항산화 물질은 본 발명의 유효성분인 "3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올"이 "3-페닐-4-프로필-1-(N-옥소 피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 (N-옥소 피리딘 화합물)"로 전환되는 것을 방지하는 역할을 한다. 본 발명에서 사용 가능한 항산화 물질로는 시스테인(Cysteine), N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine), 호모시스테인(homocysteine), 글루타치온(glutathione), 디치오에리트리톨(1,4-dithioerythritol) 및 모노치오글리세롤(thioglycerol)로부터 선택된 하나 이상의 화합물이 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어 상기의 항산화 물질은 조성물 총 중량에 대해 0.1 내지 5.0 (w/v)%로 포함됨으로써 유효성분이 N-옥소 피리딘 화합물로 변환되는 것을 방지하여 의약품의 장기 안정성 및 안전성 확보가 가능하다.
그리고 본 발명의 점안제는 추가적으로 가용화제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 "가용화제"란 수성용제에서 약물의 용해도를 증가시키기 위해 사용되는 의약품 첨가제로서, 용해보조제, 계면활성제, 포접화제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. "용해보조제"란 액상으로서 유효성분의 용해도를 증가시키는 첨가제로서, 제약업계에서 용제로 사용되는 통상적인 첨가제에서 선택될 수 있다. "계면활성제"란 유효성분을 물 또는 수용액에 녹였을 때 계면장력을 낮추기 위해 사용되는 물질로, 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 고분자계 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. "포접화제"로는 유효성분을 포접하여 용해도를 증가시키는 첨가제로 사이클로덱스트린, 사이클로덱스트린 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일 실시예의 점안제가 가용화제를 포함하는 경우 용해보조제는 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 피마자유, 중쇄지방산(카프릭 및 카프릴릭) 모노-디글리세린 및 이들의 혼합물, 계면활성제로는 폴리옥실 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 이들의 혼합물, 포접화제로는 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬기로 치환된 사이클로덱스트린, 알킬 에테르로 치환된 사이클로딕스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물과 같은 기존 점안제 제조 기술에 사용되던 첨가제를 포함할 수 있으나 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 점안제는 추가적으로 점증제 및 보존제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 일 실시예의 점안제가 점증제 및 보존제를 포함하는 경우, 그 종류는 특별히 한정되지 않으며, 점증제의 경우 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스, 이들의 혼합물, 보존제의 경우 벤잘코늄염화물, 클로로부탄올, 파라옥시벤조산메틸 및 파라옥시벤조산프로필, 이들의 혼합물과 같은 기존 점안제 제조 기술에 사용되던 점증제 및 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 목적하는 안질환은 전안부 안질환과 후안부 안질환을 포함하며, 바람직하게는 후안부 안질환이 선택될 수 있다. 전안부 안질환은 수정체 피막 (lens capsule)의 후벽 또는 모양체근의 앞쪽에 위치하는 눈 주위 근육, 눈꺼풀 또는 안구 조직 또는 체액과 같은 전안 영역 및 부위에 영향을 주거나 관련된 질환이다. 전안부 안질환은 안구건조증, 각막염, 결막염, 공막염, 백내장, 검열반, 결막모반, 오타모반 및 각막혼탁(각막문신술)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이거나 또는 기타 결막, 각막, 전안방, 홍채, 후안방, 수정체 또는 수정체 피막 및 전안 영역 또는 그 부위를 지나는 혈관 및 신경과 관련된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
후안부 안질환은 당뇨망막병증(DR), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증(Age-related Macular Degeneration), 급성 황반성 신경망막병증(Acute macular neuroretinopathy), 미숙아망막병증(ROP), 결절맥락막혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증(ischemic proliferative retinopathy), 망막색소변성증(Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증(cone dystrophy), 베체트 병(Behcet's disease), 망막 장애(Retinal disorders), 증식성유리체망막증(PVR), 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 망막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 망막 신혈관신생 및 맥락막 신혈관신생(CNV), 후안부의 외상, 안 레이저 처치에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 안질환, 광역동요법 또는 광응고술에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 안질환, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 망막색소변성증, 녹내장 및 녹내장에 의해서 야기되거나 영향을 받은 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
실제로 대표적인 후안부 안질환인 황반변성 치료제 및 황반부종치료제 개발에 사용되는 CNV유발 동물을 사용하여 장기안정성이 확보된 본 발명의 점안 조성물의 효력시험을 수행한 결과 점안만으로 우수한 치료효과가 있음이 확인되었다.
황반변성 및 황반부종과 같이 실명을 동반하는 후안부 안질환의 경우, 안구 내 주사와 같은 안구조직으로의 직접적인 주사투여가 유일한 치료방법으로 사용되고 있으며, 안구 내 주사 투여에 대한 환자의 거부감으로 치료 3년차 이후부터는 주기적인 안구 내 주사 투여가 잘 이뤄지지 못하여 결국 점진적으로 실명에 이르게 되는 것으로 알려져 있다. 이러한 질환에 대하여 안정성과 안전성이 확보된 본 발명의 점안 조성물을 적용할 경우, 안구 내로 직접 주사해야만 하는 종래의 후안부 안질환의 치료제의 주사 투여에 대한 공포감, 통증, 출혈, 염증 및 실명 등의 여러 부작용을 개선하는 장점을 가질 수 있다. 또한, 일 실시예에 따른 점안제는 환자 스스로 쉽게 투약할 수 있는 편의성 등의 장점을 확보하였으므로, 후안부 안질환을 포함한 안질환 환자를 대상으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 항산화 물질을 포함하여 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 장기간 안정성 및 안전성이 확보된 점안제를 제공할 수 있으며, 주사투여 없이 점안투여만으로 전안부 질환뿐 아니라 후안부 안질환의 치료에 사용될 수 있다.
상기 점안 조성물은 액상 점안제로 제조될 수 있으나, 실시예가 이에 한정되는 것은 아니며 제제화 방법에 따라 연고제, 겔화제 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고, 항산화 물질 하나 이상을 포함하며 N-옥소 피리딘 화합물을 3% 미만으로 함유하는 점안제를 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 안질환의 예방 또는 치료 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고, 항산화 물질 하나 이상을 포함하여 N-옥소 피리딘 화합물을 3% 미만으로 함유하는 점안제의 안질환의 예방 또는 치료 용도를 제공할 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염 및 항산화 물질을 혼합하는 단계를 포함하는 점안제의 제조방법을 제공할 수 있다. 상기 제조방법은 다른 첨가제를 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 점안제의 용도, 점안용 조성물의 용도, 제조방법 및 상기 점안제를 투여하는 단계를 포함하는 예방 또는 치료 방법에 대해서는, 모순되지 않는 한 전술한 점안제에 대한 설명이 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명은 안질환 치료에 유효한 효과를 나타내는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 점안제에 관한 것으로, 상기 점안제는 환자의 복약 순응도가 높을 뿐 아니라 항산화 물질 하나 이상을 포함하여 보관 안정성과 안전성이 우수하여 안질환 치료제로 유용하게 사용될 수 있다. 장기안정화와 안전성을 확보한 본 발명 조성물은 안구 내 주사 없이 점안투여로 기존 안구 내 주사 형태의 항 VEGF약물과 유사하거나 더 우수한 효과를 나타내어 황반변성과 같은 후안부 안질환 환자에게도 환자순응도가 우수한 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 시험예 1에 따라 장기안정성시험을 진행한 후 측정된 유효성분 함량변화에 대한 그래프이다.
도 2는 시험예 1에 따라 장기안정성시험을 진행한 후 측정된 N-옥소 피리딘 화합물 생성량에 대한 그래프이다.
도 3은 시험예 2에 따라 본 발명의 조성물(실시예 7) 및 대조군 투여 후 FFA를 이용한 망막영상평가를 실시한 후 CNV병변의 크기를 관찰하여 수치화한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 내지 6 : APX-115점안액 제조(시스테인 포함)
유효성분으로서 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올·염산염(APX-115)과 시스테인(cysteine)을 포함하는 조성물을 아래 표 1과 같이 제조하였다.
에탄올, 프로필렌글리콜 또는/및 피마자유를 혼합하여 균질화 한 후 APX-115를 넣고 용해한 후 폴리옥실35피마자유 또는 폴리소르베이트80을 혼합하여 유효성분이 용해된 혼합액을 제조하였다. 완충액에 히드록시프로필베타덱스 및 항산화 물질인 시스테인을 용해시킨 후 유효성분이 용해된 혼합액과 균질하게 혼합한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
본 발명에 사용된 완충액은 무수인산이수소나트륨 및 무수인산나트륨을 사용하였으며, 필요 시 0.5 N 수산화나트륨용액으로 pH6.5로 조절하였다.
실시예 7 내지 12 : APX-115점안액 제조(치오글리세롤 포함)
유효성분으로서 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올·염산염(APX-115)과 치오글리세롤(thioglycerol)을 포함하는 조성물을 아래 표 2와 같이 제조하였다.
에탄올, 프로필렌글리콜, 피마자유 및 항산화 물질인 치오글리세롤을 혼합하여 균질화하고 APX-115를 넣고 용해한 후 폴리옥실35피마자유 또는 폴리소르베이트80을 혼합하여 유효성분이 용해된 혼합액을 제조하였다. 완충액에 유효성분이 용해된 혼합액을 균질하게 혼합한 액(실시예 7 및 8) 또는 히드록시프로필베타덱스가 용해된 완충액에 유효성분이 용해된 혼합액를 균질하게 혼합한 액(실시예 9 및 10)을 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
본 발명에 사용된 완충액은 무수인산이수소나트륨 및 무수인산나트륨을 사용하였으며, 필요 시 0.5 N 수산화나트륨용액으로 pH7.2로 조절하였다.
실시예 13 내지 18 : APX-115점안액 제조(N-아세틸시스테인 포함)
유효성분으로서 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올·염산염(APX-115)과 N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine)을 포함하는 조성물을 아래 표 3과 같이 제조하였다.
에탄올, 프로필렌글리콜 또는/및 피마자유를 혼합하여 균질화 한 후 APX-115를 넣고 용해한 후 폴리옥실35피마자유 또는 폴리소르베이트80을 혼합하여 유효성분이 용해된 혼합액을 제조하였다. 완충액에 히드록시프로필베타덱스 및 항산화 물질인 N-아세틸시스테인을 용해시킨 후 유효성분이 용해된 혼합액과 균질하게 혼합한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
본 발명에 사용된 완충액은 무수인산이수소나트륨 및 무수인산나트륨을 사용하였으며, 필요 시 0.5 N 수산화나트륨용액으로 pH7.8로 조절하였다.
비교예 1
에탄올, 프로필렌글리콜 또는/및 피마자유를 혼합하여 균질화 한 후 APX-115를 넣고 용해한 후 폴리옥실35피마자유를 혼합하여 유효성분이 용해된 혼합액을 제조하였다. 완충액에 유효성분이 용해된 혼합액과 균질하게 혼합한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하여 항산화제를 포함하지 않는 조성물(pH7.2)을 제조하였다.
시험예 1: 안정성 시험
상기 실시예 및 비교예에서 제조한 용액을 25℃/60% RH 조건에 보관하였다. 6개월 동안 APX-115의 함량 및 APX-115가 변환되어 생성되는 N-옥소 피리딘 화합물의 생성량을 하기 기재된 조건의 HPLC법으로 측정하였다.
<분석 조건>
- 칼럼 : Kromasil C18(4.6 X 150mm, 5㎛)
- 칼럼온도 : 30℃
- 이동상 : 20mM Ammonium Formate(pH3.0)/아세토니트릴 = 20/80(v/v)
- UV 측정파장 : 293 nm
- 주입량 : 10㎕
본 발명의 유효성분에 시스테인을 조성한 실시예 3 및 4와 치오글리세롤을 조성한 실시예 7 및 9, N-아세틸시스테인을 조성한 실시예 13은 액상의 점안제에서도 매우 효과적으로 유효성분이 N-옥소 피리딘 화합물로 변환되는 것을 억제하여 6개월 이상 장기안정성시험에서도 우수한 안정성을 나타내었다.
반면, 항산화제를 포함하지 않는 비교예 1의 경우, 제조 후 보관 6개월 이내에 유효성분 함량이 70% 이하로 저하되고, N-옥소 피리딘 화합물이 20.0% 이상 발생하였다. (도 1 및 도 2)
즉, 본 발명에 따른 점안 조성물은 장기보존조건(25℃/60% RH) 에서도 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상 및 6개월 이상 우수한 안정성이 유지된다. 또한, 본 발명에 따른 점안 조성물은 N-옥소 피리딘 화합물의 발생을 3% 미만으로 유지하여 장기 보관에 따른 안정성이 확보되므로 장기간 동안 우수한 치료 효과를 발휘할 수 있으며, 안정성 저하에 따른 부작용을 최소화할 수 있으므로 약물의 안전성 또한 확보할 수 있다.
통상 업계에서 허용하는 점안제의 주성분 함량 범위가 90~110%이고, 본 발명의 조성물에서 안전성이 확인된 N-옥소 피리딘 화합물 함유량 범위가 3% 미만의 수준이므로, 본 발명의 유효성분은 항산화 물질과 함께 조성되어야만 특이적으로 장기안정성이 확보되고 점안제로서 의약품 개발이 가능함을 확인하였다.
시험예 2. 마우스 CNV 모델을 이용한 점안 조성물의 유효성 평가
본 발명의 점안 조성물(실시예7)의 맥락막혈관신(choroidal neovascularization, CNV) 억제 효과를 확인하기 위하여 본 발명의 조성물을 시험물질로, 위약물질을 음성대조물질로(G1), 시판 중인 주사제 아일리아(Eylea®)를 양성대조물질(G2)로 선정하여 마우스 CNV 모델에서의 효력을 평가하였다.
음성대조물질(G1) 및 시험물질(G3 및 G4)은 CNV 유도 다음날부터 1회 5 uL의 용량으로 점안하였으며, 양성대조물질(G2)은 CNV 유도 다음날 36 G 주사기를 사용하여 1 uL(20 ug/uL, 마우스 최대투여량)의 용량으로 유리체에 직접 1회 주사하였다. 음성대조물질은 1일 3회 투여하였으며, 시험물질은 1일 투여 횟수를 3회 투여군(G3) 및 6회 투여군(G4)으로 구분하여 일간 투여 횟수에 따른 효력을 비교 평가하였다. 구체적으로, CNV 유도 후 12일째에 실험동물을 전신 마취시킨 후 형광 조영제를 복강주사하고, 마취 점안제를 안구에 점안하여 추가 국소 마취를 시킨 후, 산동제를 점안하여 산동을 유도한 후 망막영상평가를 실시하여 그 결과를 도 3에 도시하였다.
시험결과, 본 발명의 조성물(G3, G4)은 유리체 내로 직접 주사하는 아일리아(Eylea®) 투여군(양성대조군, G2)과 비교하여 동등 이상의 효력을 나타내었다. (도 3) 이것은 점안제로서 장기안정성 및 안전성을 확보한 본 발명의 점안 조성물을 통하여, 안구 내 직접 주사방법이 아닌 점안만으로도 안구의 후안부까지 유효성분이 도달하여 안질환 예방 또는 치료에 우수한 효력을 나타냄을 의미한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고,
    시스테인, N-아세틸시스테인 및 모노치오글리세롤에서 선택된 하나 이상의 항산화 물질을 포함하며,
    하기 화학식 2로 표시되는 N-옥소 피리딘 화합물을 3% 미만으로 함유하는 안질환 예방 또는 치료용 점안제:
    [화학식 1] [화학식 2]
    .
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고,
    시스테인, N-아세틸시스테인 및 모노치오글리세롤에서 선택된 하나 이상의 항산화 물질을 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 점안제:
    [화학식 1]
    .
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고,
    모노치오글리세롤을 항산화 물질로 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 점안제:
    [화학식 1]
    .
  5. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산염인, 안질환 예방 또는 치료용 점안제.
  6. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화 물질을 상기 점안제 총 중량에 대해 0.1 내지 5.0 중량 %로 포함하는, 안질환 예방 또는 치료용 점안제.
  7. 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점안제는 하기 화학식 2로 표시되는 N-옥소 피리딘 화합물을 3% 미만으로 함유하는, 안질환 예방 또는 치료용 점안제:
    [화학식 2]
    .
  8. 제7항에 있어서, 상기 점안제는 25℃ 온도 및 60% 상대 습도의 조건에서 6개월 보관 후에도, 상기 화학식 2로 표시되는 N-옥소 피리딘 화합물을 3% 미만으로 함유하는, 안질환 예방 또는 치료용 점안제.
  9. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안질환은 후안부 안질환인, 안질환 예방 또는 치료용 점안제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 후안부 안질환은 당뇨망막병증 (DR), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증 (Age-related Macular Degeneration), 급성 황반성 신경망막병증 (Acute macular neuroretinopathy), 미숙아망막병증 (ROP), 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 망막색소변성증 (Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 베체트 병 (Behcet's disease), 망막 장애 (Retinal disorders), 증식성유리체망막증 (PVR), 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 망막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 망막 신혈관신생 및 맥락막 신혈관신생 (CNV), 후안부의 외상, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 망막색소변성증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 안질환 예방 또는 치료용 점안제.
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