KR102191180B1 - 안질환 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안질환 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 약리활성 물질인 피라졸계 화합물 및 생분해성 폴리머를 포함하여, 약물이 안구의 후안부에 효과적으로 도달하고 동시에 안구 내로 투여한 약물의 작용시간이 연장되는 효과가 있다.

Description

안질환 치료용 조성물{A composition for treating eye diseases}
본 발명은 약리활성 물질 및 생분해성 폴리머를 포함하는 안질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
안질환은 눈 또는 눈의 일부분 또는 한 영역에 영향을 주거나 관련된 질병 또는 질환이다. 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액, 눈 주위 근육, 및 안구 내의 또는 안구에 인접한 시신경 부분을 포함한다. 전안부 안질환은 수정체 피막 (lens capsule)의 후벽 또는 모양체근의 앞쪽에 위치하는 눈 주위 근육, 눈꺼풀 또는 안구 조직 또는 체액과 같은 전안 영역 및 부위에 영향을 주거나 관련된 질병 또는 질환이다. 즉, 전안부 안질환은 결막, 각막, 전안방, 홍채, 후안방, 수정체 또는 수정체 피막 및 전안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경에 일차적으로 영향을 주거나 관련된다. 후안부 질환은 맥락막 또는 공막, 유리체, 유리체방 (vitreous chamber), 망막, 시신경, 및 후안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경과 같은 후안 영역 및 부위에 일차적으로 영향을 주거나 관련된 질병 또는 질환이다. 따라서, 후안부 질환은 예를 들어, 황반변성 (비삼출성 노인성 황반변성 및 삼출성 노인성 황반변성, Age-related macular degeneration, AMD); 맥락막 혈관신생 (Choroidal neovascularization); 급성 황반성 신경망막병증 (Acute macular neuroretinopathy); 황반부종 (Macular edema, 낭포성 황반부종 및 당뇨병성 황반부종); 베체트병 (Behcet's disease), 망막 장애 (Retinal disorders), 당뇨병성 망막증 (Diabetic retinopathy, 증식성 당뇨병성 망막증을 포함); 망막 동맥 폐색 질환 (Retinal arterial occlusive disease); 망막 정맥 폐색 (Retinal vein occlusion); 포도막 망막질병; 망막 박리; 후안부 또는 위치에 영향을 주는 눈의 외상; 안 레이저 처치에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환; 광역동요법, 광응고술, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 망막색소변성증 및 녹내장에 의해서 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환과 같은 질병 또는 질환을 포함할 수 있다. 치료 목적이 시각의 손실을 방지하거나 손상으로 인해 시력의 손실, 또는 망막 세포 또는 시신경 세포의 손실이 발생 하는 것을 감소(즉, 신경보호)시키는 것이기 때문에 녹내장은 후안부 질환으로 여길 수 있다.
신생혈관생성 (Angiogenesis)은 기존의 미세혈관에서 새로운 혈관이 발아하고, 이러한 발아 혈관이 증식하여 새로운 모세혈관이 생성되는 과정을 말한다. 신생혈관생성은 생장인자, 사이토카인 및 기타 생리학적 분자와 같은 다양한 친혈관형성 자극뿐만 아니라 저산소증 및 낮은 pH와 같은 기타 인자에 반응하여 생기는 고도의 조절 과정이다. 신생혈관생성은 인체에서 배아의 발생, 태아의 성장, 태반의 증식, 황체 형성, 조직재생, 상처 치유 시에 매우 중요한 정상적인 과정이다. 그러나, 신생혈관생성이 비정상적으로 증가하거나 정상적으로 조절되지 못하면 신생혈관생성 자체가 병인이 되는 질환들이 있다.
신생혈관과 관련된 대표적인 질병으로는 당뇨망막병증 (Diabetic retinopathy), 미숙아 망막증 (Retinopathy of prematurity; ROP), 가령성 황반변성증 (Age-related macular degeneration), 각막 신혈관신생, 신생혈관녹내장, 반점의 변성, 익상편 (Pterygium), 망막색소변성증 (Retinitis pigmentosa), 과립성 결막염 등의 안질환이 있다. 안구에서는 신생혈관기작이 억제되어야 하나, 이것이 잘못된 신호로 인하여 신생혈관기작이 활성화 되면 심각한 안질환을 일으키며, 이는 후천성 실명의 주요원인이 되기도 한다. 특히 망막은 다른 근육보다 산소소비량이 높아서 활성산소에 대한 반응이 빠르게 일어나는 기관이고, 고농도의 포도당은 활성산소의 활성화를 통해 VEGF 발현을 촉진함으로써 안구 손상의 진행 및 가속화를 유도하는 것으로 보고되고 있다. 신생혈관과 관련된 안질환의 치료법으로는 레이저 치료, 광응고술, 냉동응고술, 그리고 광역학치료가 있다. 이러한 치료법은 모두 수술에 의한 치료법으로, 약품에 의한 치료법은 아직 개발단계에 머무르고 있다. 수술에 의한 치료는 모든 환자들에게 적용하여 시술할 수 없다는 큰 제약이 있을 뿐 아니라 성공률도 낮으며 또한 그 비용이 매우 커서 사회적, 경제적 부담이 크다.
안구는 전안부와 후안부로 구성되어 있고, 이런 다양한 구조로 인해 각각의 조직들이 약물 전달을 방해하는 역할을 하여 안구로의 약물 전달에는 상당한 어려움이 따른다. 안구로 약물을 전달하기 위하여 일반적으로 사용하는 방법은 경구 복용 이후의 전신순환, 점안액으로의 점적, 안구 내부로의 주사 등이 있으나 세 가지 방법 모두 제한적인 단점을 가지고 있다. 우선 전신 순환을 목적으로 약물을 투여하더라도 혈액방수장벽 및 혈액망막장벽 등의 영향으로 혈액 순환이 매우 제한적인 밀폐된 안구 내부의 해부학적 특성상 약물이 안구 내부로 이행하기는 매우 어려운 것으로 알려져 있다. 점안액을 사용하여 약물을 점적하는 방법의 경우에는 현재 가장 많이 사용되는 방법이기는 하지만 투여 이후 눈깜박임 반사 (Reflux blinking) 등의 이유로 인하여 약 20% 이하의 약물만이 각막 내로 이행하며 안구 조직 내부로는 약 5% 만이 전달되기 때문에 생체이용률이 매우 낮다고 알려져 있다 (Schoenwald RD, Clin. Pharmacokinet. 1990 Apr; 18(4):255-69., Gaudana R, et al., Pharm. Res. 2009 May; 26(5):1197-216.). 또한 점안제를 사용하는 방법으로는 안구 내부의 복잡한 구조로 인해 후안부로의 약물전달이 어렵다는 문제가 있다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 안구 내 약물전달을 위해서는 유리체 내에 약물을 직접 주사하는 방법 (intravitreal injection)을 사용하고 있으나, 이러한 치료법은 1회 투여량에 제한이 있고, 반복된 주사로 인하여 환자들의 순응도가 낮으며 이러한 반복적인 과정은 망막박리, 안구내염 및 백내장과 같은 부작용이 나타날 가능성이 증가된다 (Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection, Arch. Ophthalmol. 110:259-66).
결과적으로, 안구의 후안부에 효과적으로 작용하면서 동시에 안구 내 주사의 횟수를 감소시키기 위해 안구 내로 투여한 약물의 작용시간을 연장하는 약물 전달 시스템을 개발하는 것이 필요하다.
대한민국 등록특허 10-1821593호
Pharm. Res. 2009 May; 26(5):1197-216 Arch. Ophthalmol. 110:259-66
본 발명의 목적은 피라졸계 화합물 및 생분해성 폴리머를 포함하고, 약물이 안구의 후안부에 효과적으로 도달하며, 동시에 안구 내로 투여한 약물의 작용시간이 연장된 안질환 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 생분해성 폴리머를 포함하는 안질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019056153004-pat00001
(상기 화학식 1에서, R은 탄소수 1 내지 10의 직쇄형 또는 분쇄형 알킬기임)
본 발명의 일 실시예로서, 상기 피라졸계 화합물은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있으며, 상기 염은 염산염일 수 있다.
본 발명에서 “생분해성 폴리머”란 생체에서 가수분해, 효소반응 또는 생체 내에서 일어나는 다양한 메카니즘에 의해 분해된 산물이 생물 상용성을 가지거나 비독성인 중합체를 의미한다. 생분해성 폴리머는 약물을 방출한 후 비독성의 물질로 분해되어 신진대사의 과정에서 자연스럽게 제거될 수 있으며, 폴리머는 작은 조각들로 천천히 분해되어 약물을 방출하는 역할을 가지므로 약물 전달에 있어서 매우 유용하다.
본 발명에 있어, 사용 가능한 생분해성 폴리머로는, 분해된 결과물이 생리학적으로 허용 가능한 분해산물일 경우, 유기 에스테르 또는 에테르와 같은 모노머로 구성된 폴리머가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 폴리머는 일반적으로 축합 폴리머이며, 교차결합 또는 비교차결합된 것일 수 있다. 교차결합인 경우 보통 약한 정도로만 교차결합되며, 5% 미만이 결합되고, 보통 1% 미만이 교차결합된다. 대부분의 경우 탄소와 수소 외에 폴리머는 산소와 질소, 특히 산소를 포함한다. 산소는 옥시, 예를 들어 하이드록시 또는 에테르, 카르보닐, 예를 들어, 카르복시산 에스테르와 같은 논-옥소-카르보닐 등으로 존재할 수 있다. 질소는 아마이드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. 하이드록시지방족 카르복실산, 호모- 또는 코폴리머, 및 폴리사카라이드가 특히 중요할 수 있다. 중요한 폴리에스테르 중에는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 카프로락톤 및 이들의 혼합물의 호모- 또는 코폴리머가 있다. 글리콜산과 락트산의 코폴리머 또는 락트산이 특히 중요하며, 글리콜산 대 락트산의 비율에 따라 생분해 속도를 조절할 수 있다. 폴리(락트-코-글리콜)산 (PLGA) 코폴리머 중 각 모노머, 글리콜산 대 락트산의 비는 0 : 100, 약 15 : 85, 약 25 : 75 또는 약 35 : 65 일 수 있다.
상기 생분해성 폴리머의 구체적인 예로는, 콜라겐, 키토산, 폴리(프로필렌 푸말레이트), 폴리(락트-코-글리콜)산 (poly(lactic-co-glycolic acid); PLGA), 폴리락트산 (polylactic acid; PLA), 폴리글리콜산 (polyglycolic acid; PGA), 폴리카프로락톤 (polycaprolactone; PCL), 락티드/카프로락톤 공중합체 (lactide/caprolactone copolymer; PLC), 폴리(L-락티드) (PLLA) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 생분해성 폴리머의 정의에 부합하고 피라졸계 화합물의 지연방출을 가능케하는 물질이면 모두 허용된다.
구체적으로, 본 발명에 있어 생분해성 폴리머는 친수성 및 소수성 말단 PLA 또는 PLGA를 포함하는 폴리머를 사용할 수 있으며, 이는 폴리머 분해 속도를 조절하는데 유용하다. 소수성 말단(캡드 또는 엔드캡드라고 함) PLA 및 PLGA는 폴리머 말단에 소수성 특성이 있는 에스테르 연결을 가진다. 전형적인 소수성 말단기로는 알킬 에스테르 및 방향족 에스테르가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 친수성 말단(언캡드) PLA 및 PLGA는 폴리머 말단에서 친수성 특성이 있는 말단기를 가진다. 폴리머 말단에 친수성 말단기를 가지는 PLA 및 PLGA는 더 빠른 속도로 물을 흡수하여 가수분해되기 때문에 소수성 말단 PLA 및 PLGA 보다 더 빨리 분해된다. 가수분해를 향상시키기 위해 병합될 수 있는 적합한 친수성 말단기의 예로는 카르복실, 하이드록실 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 말단기는 전형적으로 중합 과정에 사용된 개시자에 따라 달라진다.
본 발명에 있어, 상기 생분해성 폴리머는 내부에 분산된 피라졸계 화합물을 포함할 수 있으며, 피라졸계 화합물은 상기 생분해성 폴리머 내에 균질하게 분산될 수 있다. 생분해성 폴리머는 목적에 따라 원하는 방출 양상, 치료대상 질환의 속성 등에 따라 다양하게 선택될 수 있다. 고려될 수 있는 폴리머의 특성으로는 이식되는 안구 부위에서의 생체적합성 및 생분해 가능성 이외에 활성약물과의 적합성, 제조공정 온도 등도 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 생분해성 폴리머는 조성물의 총 중량에 대해 10 내지 90 중량%로 포함될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 생분해성 폴리머가 상기 중량 범위로 포함됨으로써 생분해성 폴리머와 결합된 약물이 유리상태의 약물로 방출되는 시간을 지연시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 조성물은 4주 동안 조성물에 포함된 피라졸계 화합물을 50% 이하로 방출시킴으로써 약물 작용시간이 연장되는 효과를 나타내며, 이러한 약물 방출 지연효과는 안질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소를 고려하여 조절될 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은 비경구 투여될 수 있으며, 구체적으로 안구 부위 (ocular area)에 투여될 수 있다.
본 발명에서 “안구”란 두개골의 안와에 위치한 구형체로서 시각을 담당하는 기관으로 "안구 부위 (ocular area)"는 개체 안구의 안쪽, 바깥쪽 또는 인접한 부위를 의미한다. 구체적으로, 상기 안구 부위는 공막 (공막내), 공막 바깥쪽 (경공막), 유리체강, 맥락막, 각막, 기질 (stroma), 전안방내, 수양액 (aqueous humor), 수정체 (lens), 원개 또는 시신경일 수 있으며, 보다 구체적으로는 유리체강일 수 있다.
상기 투여와 관련하여, 인간을 포함하는 포유동물을 대상으로 비경구 투여할 수 있으며, 구체적으로 안구 부위, 보다 구체적으로 안구의 유리체강 내에 투여될 수 있다. 구체적으로, 공막을 절개한 후, 포셉, 트로카 (trocar), 또는 다른 형태의 어플리케이터를 사용하여 집어넣는 것을 포함하는 다양한 방법으로 상기 조성물을 투여할 수 있다. 몇 가지 예에서, 절개 없이 트로카 또는 어플리케이터를 사용할 수 있다. 투여방법은 안구 부위의 표적 영역을 니들로 엑세스하는 것을 포함하며, 일단 표적영역, 즉 유리체강 (vitreous cavity) 내로 들어가는 것을 의미하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 임플란트 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 "임플란트"란 수일, 수주, 또는 수개월까지 포함하는 지연된 기간에 걸쳐 제어된 양의 활성 성분을 방출하는 동시에 안구의 임의의 위치에 삽입될 수 있는 안임플란트 또는 약물 송달 장치를 포함하는 의미이다. 이러한 임플란트는 생체 적합성이며, 생분해성 폴리머와 같은 생분해성 물질로 형성된다.
상기 임플란트는 고도의 균일한 특성이 있으며, 따라서 정밀하고 정확한 투여량의 활성 성분을 계속해서 송달할 수 있어 특정한 시간에 걸쳐 안구 내에서 고도로 제어된 속도의 활성성분 방출을 제공한다. 본 발명의 임플란트로부터 방출된 활성 성분은 안구의 특정 영역을 선택적으로 표적으로 할 수 있다. 예를 들어, 환자의 후안부에 위치한 임플란트에서 활성 성분이 임플란트로부터 방출되어 눈의 망막 또는 망막 일부에 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
상기 임플란트 제형의 방출 동력학에 영향을 미치는 인자로, 활성약물의 입자크기, 활성약물의 용해도, 폴리머에 대한 활성약물의 비율, 제조방법, 임플란트 표면적 및 폴리머의 침식속도와 같은 특성이 포함될 수 있다. 생분해성 임플란트는 일반적으로 고체이며, 입자, 시트 패치, 필름, 디스크, 로드 (원통모양 막대) 등으로 성형할 수 있으나, 임플란트가 목표로 하는 방출 동력학을 가지며, 의도한 안질환에 효과적인 양의 활성약물을 수송할 수 있다면 선택된 이식부위에 적합한 어떤 크기 및 모양도 가능하다. 이식부위에서 임플란트에 대한 허용 (tolerance)은 삽입 시 크기 제한, 취급의 용이성 및 환자 순응도와 같은 인자에 의해 결정될 수 있다. 유리체방 (vitreous chamber)은 일반적으로 지름이 약 0.05 내지 3.0 mm이고, 길이가 0.5 내지 10.0 mm인 비교적 큰 로드 형태의 임플란트를 수용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 로드는 지름이 0.1 내지 2.0 mm일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며 모양은 변형할 수 있으나, 부피는 거의 동일한 임플란트 사용이 바람직할 수 있다.
구체적으로 본 발명에서 상기 임플란트의 길이는 0.5 mm 내지 10 mm 일 수 있다. 일반적으로 인간의 안구 크기가 24 mm인 점을 감안할 때 길이가 10 mm 이하인 경우 안구 투여에 적절하며, 10 mm 이상인 경우 어플리케이터나 카테터를 이용하여 삽입 시 쉽게 부러지는 문제가 있다. 또한, 상기 임플란트의 길이가 0.5 mm 이하인 경우 어플리케이너나 카테터에 충전이 어려워 다루기 어렵다는 단점이 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 안질환은 전안부 안질환, 후안부 안질환, 또는 전안부 안질환 및 후안부 안질환의 특징을 모두 나타낼 수 있는 안질환을 포함한다. 구체적으로 당뇨망막병증 (Diabetic retinopathy, DR), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증 (Age-related Macular Degeneration), 미숙아망막병증 (Retinopathy of prematurity, ROP), 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 망막색소변성증 (Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 증식성 유리체망막증 (Proliferative Vitreoretinopathy, PVR), 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 익상편 (Pterygium), 망막염, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막 신혈관신생, 맥락막 신혈관신생 (Choroidal neovascularization, CNV) 및 바이러스 감염으로 인한 안질환 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물 제조시 다양한 목적을 위해 다른 부형제를 추가로 사용할 수 있으며, 예를 들어 완충제, 항산화제 및 보존제 등을 사용할 수 있다. 사용 가능한 완충제 (Buffering agnets)의 예로는, 소디움 카르보네이트, 소디움 비카르보네이트, 소디움 포스페이트 소디움 보레이트, 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드 및 포타슘 클로라이드 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 사용 가능한 항산화제 (anti-oxidants)의 예로는 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 소디움 설파이트, 소디움 바이설파이트, 소디움 메타바이설파이트, 아스코르브산, 시스테인 염산염, 시스틴, 치옥트산 및 치오글리세롤 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 사용 가능한 보존제 (preservatives)의 예로는 소디움 비설페이트, 소디움 비설파이트, 소디움 트리설페이트, 벤잘코니움 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산 페닐수은, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 페닐에틸알콜이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 또한, 활성약물의 방출을 촉진하거나 지연시키는, 부가적인 친수성 또는 소수성 화합물들을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 제조방법은 압출성형법 사용이 가능하며, 이는 대규모 제조를 가능하게 하고 폴리머 내에 약물이 균일하게 분산된 임플란트를 얻을 수 있다. 압출성형법을 사용하는 경우, 약 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 130℃의 온도에서 실시한다.
상기 조성물의 투여량은 300 ng 내지 100 mg으로 투여될 수 있으며, 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여시간 등에 따라 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 본 발명에 있어서, “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 매일 또는 격일 투여하거나 1개월 1회, 3개월 1회, 6개월 1회 내지 12개월 1회로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 시험예에서는, 생분해성 폴리머가 포함된 조성물의 생체 외 약물 방출을 측정한 결과 4주째에 50% 이하, 8주째에 70% 이하로 약물 방출이 지연됨을 확인하였다(시험예 2 참조).
또한, 본 발명의 다른 시험예에서는, 생분해성 폴리머가 포함된 조성물의 생체 내 약물 동태를 평가한 결과, 약물이 지연 방출되어 생체이용률이 높아짐을 확인함으로써, 본 발명의 조성물은 유리체 내에서 약물의 지속방출이 우수함을 확인하였다(시험예 3 참조).
즉, 본 발명의 약학적 조성물은 안질환 치료에 유효한 효과를 나타내는 피라졸계 화합물이 생분해성 폴리머에 포집되어 있어 안구 내로 투여한 약물의 작용시간이 연장되는 효과가 있으므로 분해 잔여 산물에 의한 위험이 없고 안구내 약물 전달이 용이할 뿐만 아니라 반복된 주사 투여로 인한 망막박리, 안구내염 등의 부작용도 방지할 수 있다.
본 발명의 조성물은 안질환 치료에 유효한 효과를 나타내는 피라졸계 화합물과 생분해성 폴리머를 포함하며, 약물이 안구의 후안부에 효과적으로 도달하고, 동시에 안구 내로 투여한 약물의 작용시간이 연장되는 효과를 나타내어 안구 내부로의 약물 이행이 우수하다.
도 1은 생체 외 약물 누적방출률 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 생체 내 약물 지연방출 효과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 내지 3. 피라졸계 화합물을 포함하는 임플란트의 제조
피라졸계 화합물인 APX-115 (3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염) 및 PLA 203H (Resomer R 203H, Evonik, Germany)을 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 정확히 칭량하고, 스테인리스 스틸 혼합 용기에 넣었다. 용기를 밀봉하고, 터뷸러 믹서 (Tubular)에 넣고, 96 rpm으로 20분간 혼합하였다. 얻어진 혼합분을 고온용융 압출기 (Hot-melt extruder, Process-11, Thermo, USA)에 공급하고, 미리 설정된 온도 85℃ 및 스크류 속도 12 rpm이 되게 하였다. 필라멘트를 가이드 메커니즘으로 압출성형하고, 활성약물의 양이 720 ug이 되도록 임플란트 중량에 따라 정확한 길이로 잘랐다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3
피라졸계 화합물 (g) 20.0 20.0 18.0
Resomer R 203H (g) 20.0 10.0 2.0
약물 : 폴리머 중량비 (w/w) 1 : 1 2 : 1 9 : 1
임플란트 중 폴리머 중량비 (%) 50.0% 33.3% 10.0%
실시예 4 내지 6. 피라졸계 화합물을 포함하는 임플란트의 제조
피라졸계 화합물인 APX-115 (3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염) 및 PLA 203H (Resomer R 203H, Evonik, Germany)을 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 정확히 칭량하고, 상기 실시예 1과 동일한 제조방법을 이용하여 제조하였다. 필라멘트를 가이드 메커니즘으로 압출성형하고, 활성약물의 양이 180 ug이 되도록 임플란트 중량에 따라 정확한 길이로 잘랐다.
실시예 4 실시예 5 실시예 6
피라졸계 화합물 (g) 20.0 10.0 10.0
Resomer R 203H (g) 40.0 40.0 90.0
약물 : 폴리머 중량비 (w/w) 1 : 2 1 : 4 1 : 9
임플란트 중 폴리머 중량비 (%) 66.7% 80.0% 90.0%
실시예 7 내지 21. 피라졸계 화합물을 포함하는 임플란트의 제조
피라졸계 화합물인 APX-115 (3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염)과 하기 표 3의 폴리머 (Resomer, Evonik, Germany)를 이용하여, 상기 실시예 1과 동일한 제조방법을 이용하여 제조하였다. 필라멘트를 가이드 메커니즘으로 압출성형하고, 활성약물의 양이 720 ug이 되도록 임플란트 중량에 따라 정확한 길이로 잘랐다.
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11
피라졸계 화합물 (g) 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
Resomer RG 502 (g) 20.0 - - - -
Resomer RG 502H (g) - 20.0 - - -
Resomer RG 503 (g) - - 20.0 - -
Resomer RG 504H (g) - - - 20.0 -
Resomer RG 505 (g) - - - - 20.0
실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
피라졸계 화합물 (g) 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
Resomer RG 752H (g) 20.0 - - - -
Resomer RG 753H (g) - 20.0 - - -
Resomer RG 753S (g) - - 20.0 - -
Resomer RG 756S (g) - - - 20.0 -
Resomer RG 858S (g) - - - - 20.0
실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20 실시예 21
피라졸계 화합물 (g) 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
Resomer RG 653H (g) 20.0 - - - -
Resomer R 202S (g) - 20.0 - - -
Resomer R 202H (g) - - 20.0 - -
Resomer R 203S (g) - - - 20.0 -
Resomer R 205S (g) - - - - 20.0
비교예 1 내지 3. 피라졸계 화합물을 포함하는 임플란트의 제조
피라졸계 화합물인 APX-115 (3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염) 및 PLA 203H (Resomer R 203H, Evonik, Germany)을 표 4에 나타낸 바와 같이 정확히 칭량하고, 실시예 1과 동일한 제조방법을 이용하여 제조하였다. 필라멘트를 가이드 메커니즘으로 압출성형하고, 활성약물의 양이 720 ug이 되도록 임플란트 중량에 따라 정확한 길이로 잘랐다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3
피라졸계 화합물 (g) 20.0 20.0 20.0
Resomer R 203H (g) 1.0 0.67 0
약물 : 폴리머 중량비 (w/w) 20 : 1 30 : 1 -
임플란트 중 폴리머 중량비 (%) 4.8% 3.2% 0.0%
비교예 4 내지 6. 피라졸계 화합물을 포함하는 임플란트의 제조
피라졸계 화합물인 APX-115 (3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염) 및 PLA 203H (Resomer R 203H, Evonik, Germany)을 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 정확히 칭량하고, 상기 실시예 1과 동일한 제조방법을 이용하여 제조하였다. 필라멘트를 가이드 메커니즘으로 압출성형하고, 활성약물의 양이 180 ug이 되도록 임플란트 중량에 따라 정확한 길이로 잘랐다.
비교예 4 비교예 5 비교예 6
피라졸계 화합물 (g) 2.0 2.0 2.0
Resomer R 203H (g) 40.0 60.0 80.0
약물 : 폴리머 중량비 (w/w) 1 : 20 1 : 30 1 : 40
임플란트 중 폴리머 중량비 (%) 95.2% 96.8% 97.6%
시험예 1. 물리적 성상 확인
필라멘트를 가이드 메커니즘으로 압출성형하고, 활성약물의 양이 720 ug이 되도록 제조한 임플란트를 버니어캘리퍼스를 이용하여 직경 및 길이를 측정하여 안구 투여에 적절한 크기인지를 비교 평가 하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 기재하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 6 비교예 1 비교예 3 비교예 4 비교예 6
약물 : 폴리머 중량비 (w/w) 1 : 1 2 : 1 1 : 9 10 : 1 20 : 1 1 : 20 1 : 40
직경 (mm) 0.55 0.54 0.56 0.57 0.53 0.55 0.54
길이 (mm) 5.02 3.81 9.62 3.13 2.83 12.67 22.51
상기 표 6에서 확인되는 바와 같이, 보통 인간의 안구 크기가 24 mm인 점을 감안할 때, 실시예 1, 2, 6 및 비교예 1, 3의 경우, 길이가 10 mm 이하로 안구 투여에 적절한 크기임을 확인할 수 있었다. 반면, 비교예 4 및 6의 경우, 길이가 10 mm를 넘어 안구 내 투여에 적절하지 않고, 어플리케이터나 카테터를 이용하여 삽입 시 쉽게 부러져 안구 투여용 임플란트로 적절하지 않은 길이임을 확인하였다.
시험예 2. In vitro 방출 시험
USP Dissolution Apparatus 3 (Reciprocating Cylinder) 방법을 이용하여 생체 외에서 방출 프로파일을 측정하였다. 무게를 측정한 임플란트 샘플을 37℃로 유지한 PBS (Phosphate buffer saline, pH 7.4) 용액에 투여하여 활성약물 (APX-115)의 방출률을 측정하였다. 이 때 용액의 부피는 방출 후 활성약물의 농도가 포화상태의 20% 이하가 되는 부피이다. 12주 동안 시험을 진행하고, HPLC를 이용하여 활성약물의 농도를 측정하였다.
<분석조건>
- 컬럼: Agilent C18 (250 x 4.6 mm, 5 μm)
- 컬럼온도: 25℃
- 이동상: 0.1% Formic acid : Acetonitrile = 20 : 80 (v/v)
- 유속: 1.0 mL/min
- 주입량: 10 μL
- 파장: 293 nm
- 분석시간: 20분
시험결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 APX-115 In vitro 약물 방출량 확인 시험을 통해 임플란트 중 폴리머의 비율이 높은 실시예 1 및 2에서는 APX-115의 누적 방출율이 4주째에 50% 이하, 8주째에 70% 이하로 방출지연효과가 있음을 확인할 수 있었다. 이와 달리 비교예 1 및 3은 1주만에 90% 이상 방출되어 임플란트 중 폴리머의 비율이 낮은 경우, 방출지연 임플란트를 형성하기에 부족한 비율임을 확인하였다.
시험예 3. 동물시험
2.0 ~ 2.7 kg 무게의 뉴질랜드 화이트 종 토끼를 준비하고, 시험군 (Test군) 및 대조군 (Control군)의 2군으로 나눴다. 시험군에는 상기 실시예 1의 제제를 사용하고, 대조군에는 상기 비교예 3의 제제를 사용하였다. 10시 방향과 12시 방향 사이의 결막 및 공막을 20 게이지 마이크로유리체망막 (MVR)을 블레이드로 절개하여, 토끼의 오른쪽 눈 후안부에 임플란트를 이식하였다. 약물 투여 후, 7일, 28일 및 72일에 안구를 적출하여 유리체 내의 약물 방출량을 확인하였다. 시험군과 대조군에는 포인트 별로 각각 3마리의 토끼를 이용하여 시험하였고, 적출한 안구에서 유리체를 추출해내고 분석 전까지 -70℃에서 보관하였다. 유리체 내의 주약 성분 농도를 LC-MS/MS를 이용하여 분석하여 토끼의 유리체 내 약물 동태를 평가하였다.
시험결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 생분해성 폴리머 없이 활성약물 단독으로 형성된 비교예 3 (대조군)은 유리체 내에서의 약물 소실이 매우 빠른 반면 실시예 1 (시험군)에서는 약물이 지연 방출되어 생체이용률이 높아짐을 확인함으로써, 본 발명의 조성물은 유리체 내에서 약물 지속방출이 우수함을 확인하였다.

Claims (14)

  1. 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 폴리(락트-코-글리콜)산 (PLGA), 폴리(락트)산 (PLA) 및 이의 혼합물 중 선택되는 어느 하나인 생분해성 폴리머를 포함하고,
    4주 동안 조성물에 포함된 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 50% 이하로 방출시키고,
    0.5 mm 내지 10mm의 길이를 갖는 로드 형태의 안질환 치료용 임플란트.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산염인 것인, 안질환 치료용 임플란트.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머는 조성물의 총 중량에 대해 10 내지 90 중량%로 포함되는 것인, 안질환 치료용 임플란트.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 안구 부위 (ocular area)에 투여되는 것인, 안질환 치료용 임플란트.
  9. 제8항에 있어서, 상기 안구 부위는 공막 (공막내), 공막 바깥쪽 (경공막), 유리체강, 맥락막, 각막, 기질 (stroma), 전안방내, 수양액 (aqueous humor), 수정체 (lens), 원개, 또는 시신경인 것인, 안질환 치료용 임플란트.
  10. 제8항에 있어서, 상기 안구 부위는 유리체강인 것인, 안질환 치료용 임플란트.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 임플란트의 지름은 0.1 mm 내지 2.0 mm인 것인, 안질환 치료용 임플란트.
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 상기 안질환은 당뇨망막병증 (DR), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증 (Age-related Macular Degeneration), 미숙아망막병증 (ROP), 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 망막색소변성증 (Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 증식성유리체망막증 (PVR), 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 익상편 (Pterygium), 망막염, 각막염, 결막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 각막 신혈관신생, 망막 신혈관신생 및 맥락막 신혈관신생 (CNV)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 안질환 치료용 임플란트.
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