KR101054464B1 - 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피코나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 피코나바이러스 및 코로나바이러스를 강력하게 저해하는 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피코나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 1의 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체는 피코나바이러스의 활성과 코로나바이러스의 활성을 동시에 강력하게 저해할 수 있는 화합물로서, 단일 적용으로 상기 바이러스들에 의해 유발되는 감기, 구제역, 아폴로눈병, 무균성 수막염, 심근염, A형 간염, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 등의 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
피코나바이러스, 코로나바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군

Description

3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating picornavirus and coronavirus induced diseases containing 3,5-diaryl-4,5-dihydro pyrazol derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient}
본 발명은 피코르나바이러스 및/또는 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 몇몇 약자(abbreviation)에 대한 정의는 다음과 같다.
PV, 피코르나바이러스(Picornaviruses); RV, 리노바이러스(rhinovirus); CV, 콕사키바이러스(coxsackievirus); EV, 엔테로바이러스(enterovirus); CoV. 코로나바이러스; 3CL, 3C-유사(3C-like); Dabcyl, 4-(4-디메틸아미노페닐아조)벤조산(4-(4-dimethylaminophenylazo)benzoic acid); Edans, 6-[(2-아미노에틸)아미노]나프탈렌-1 설폰산(5-[(2-aminoethyl)amino]naphthalene-1 sulfonic acid); FRET, 형광 공명에너지전이(fluorescence resonance energy transfer).
RNA 바이러스인 피코르나바이러스(picornavirus)는 감기, 구제역, 아폴로 눈병, 무균성 수막염, 심근염, A형 간염 등 호흡기질환, 소화기질환, 순환기질환, 피부질환 등의 다양한 질병을 유발하는 바이러스이다. 그러나, 현재까지 이를 치료하기 위해 개발된 치료제는 없는 실정이다. 개발 중인 약물들의 대부분은 탈외피(uncoating) 저해제이다. 피코르나바이러스는 7.2 - 8.5 Kb의 양성 단일가닥(positive single stranded) RNA 바이러스로서, 약 22 - 30 nm의 매우 작은 구형바이러스로서 외피가 없으며, 가장 오래전에 알려진 바이러스이다. 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스들은 보건·사회·경제적 문제를 야기하는 상술한 호흡기질환 등의 다양한 질병을 유발한다. 피코르나바이러스들은 수돗물바이러스의 주축을 이루며, 매우 안정하여 소독이 용이하지 않으므로 끊임없이 관련 바이러스 질병을 유발한다.
피코르나 바이러스과는 가장 작은 동물 RNA 바이러스로 알려져 있으며, 이는 7개의 속, 즉 리노바이러스속, 엔테로바이러스속, 아프토바이러스속, 카르티오바이러스속, 헤파토바이러스속 및 이중 에코바이러스속이 있다. 그 외 분류되지 않은 약간의 피코르나 바이러스가 있다. 피코르나 바이러스는 호흡기질병, 수족구질병, 뇌막염/뇌염, 급성척수회백질염, 심장혈관질병, 출혈성결막염, 간염 등 여러 가지 질병을 일으킨다.
현재, 다양한 피코르나바이러스들 중 폴리바이러스(poliovirus, 소아마비 유발)에 대한 예방백신이 사용되고 있고, 치료용 A형 간염 백신만이 개발되어있을 뿐 공인된 화학 치료제는 아직 보고된 바 없어 이의 개발이 시급하다. 피코르나바이러스는 대부분 급성질환을 일으키기 때문에, 부작용 등의 문제가 상대적으로 적은 단기 복용제 또는 국소치료제로 개발하는 것이 바람직하다.
한편, 코로나 바이러스는 코감기 등 호흡기 질환을 일으키는 바이러스로, 1937년 닭에서 처음 발견된 뒤 개·돼지·조류 등의 동물을 거쳐 1965년에는 사람에게서도 발견된 바 있다. 코로나 바이러스는 사람에게는 거의 감염되지 않고 주로 개·돼지·소 등의 가축에 감염되는 병원균으로 인식되어 왔다. 사람에게 감염되는 경우에도 호흡기 증상을 유발하는 여러 바이러스 가운데 하나로 단순한 감기를 유발하거나, 어린이의 설사 등 장질환을 일으키는 경우가 있기는 하지만 위험성이 높지 않았다. 그러던 중, 2003년 3월 중순 처음으로 발생하여 세계적으로 100명이 넘는 사망자와 3,000여 명의 환자를 발생시킨 중증 급성 호흡기 증후군의 원인균이 신종(변종) 코로나 바이러스인 것으로 알려지면서 주목받기 시작하였다.
중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS)은 인간을 감염시키는 신규 코로나바이러스에 의해 유발되어 출현한 신규 감염성 질병이 다(T. G. Ksiazek, et al., N. Eng. J. Med. 348(2003), 1953-1966; C. Drosten, et al., N. Eng. J. Med. 348(2003), 1967-1976; R. A. Fouchier, et al., Nature 423(2003), 240). 중증 급성 호흡기 증후군은 지금까지 보고된 사례의 약 4-10%가 치명적인 것으로 분류되었다. 2003년 2월 중순에 비전형성 폐렴(atypical pneumonia)으로 중국의 구앙동 지방에서 처음으로 발견되었다. 2003년 4월 중순까지 중증 급성 호흡기 증후군 증상을 나타내는 것으로 진단된 환자 263명의 죽음과 함께, 4400 사례 이상이 캐나다, 중국, 홍콩, 인도네시아, 필리핀, 싱가폴, 태국, 베트남, 미국 등으로부터 보고되었다. 짧은 시간 동안에 여러 나라에서 상기 질환의 급속한 전파로 인해, 세계보건기구는 전세계에 경계 경보를 발령하였고 여행자 및 항공기에 긴급 공보를 발령하였다. 감염 후 수 개월만에 처음 인지된 중증 급성 호흡기 증후군은 세계 건강 및 세계 경제를 위협하였다.
현재 이에 대하여 효과가 있는 치료법이 알려져 있지 않으며, 백신을 사용할 수도 없다. 따라서, 감염된 개체에서 중증 급성 호흡기 증후군을 조절 또는 예방할 수 있고, 전파를 막을 수 있는 항바이러스 제제들의 개발이 시급하다. 그럼에도 불구하고, 현재까지 피코르나바이러스와 코로나 바이러스를 모두 또는 동시에 저해시킬 수 있는 약물에 대한 개발은 별다른 진전을 보이지 않고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 피코르나바이러스 및 코로나바이러스를 동시에 저해시킬 수 있는 약물을 개발하던 중, 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체가 이들 바이러스를 강력하게 저해할 수 있음을 확인하고, 상기 바이러스들로부터 유발되는 감기, 구제역, 아폴로눈병, 무균성 수막염, 심근염, A형 간염, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 등의 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112008084775654-pat00001
(상기 식에서, X, Y 및 Z는 명세서에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 화학식 1의 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체는 피코르나바이러스의 활성과 코로나바이러스의 활성을 동시에 강력하게 저해할 수 있는 화합물로서, 단일 적용으로 상기 바이러스들에 의해 유발되는 감기, 구제역, 아폴로눈병, 무균성 수막염, 심근염, A형 간염, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 등의 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러 스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다:
Figure 112008084775654-pat00002
.
상기 식에서,
X는 독립적으로 또는 선택적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
Y는 수소; C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 할로겐, 히드록시, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5-C7의 아릴; 및 비치환 또는 할로겐, 히드록시 및 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되되, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 또는 선택적으로 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원자 또는 6원자의 헤테로사이클로아릴로 이루어지는 군으 로부터 선택되는 어느 하나이고,
Z는 수소 또는 할로겐이고,
A는 수소; 할로겐; 비치환 또는 할로겐, 히드록시, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5-C7의 아릴; 및 비치환 또는 할로겐, 히드록시, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되되, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 또는 선택적으로 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 9원자 또는 10원자의 헤테로사이클로아릴아미노 C1-C4의 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다
바람직하게는,
상기 X는 독립적으로 또는 선택적으로, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
Y는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸; 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되는 페닐; 및 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되되, 질소, 산소 및 황으로 이루어지 는 군으로부터 독립적으로 또는 선택적으로 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원자 또는 6원자의 헤테로사이클로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
Z는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고,
A는 수소; 플루오로, 클로로, 브로모; 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐; 및 비치환 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되되, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 또는 선택적으로 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 9원자 또는 10원자의 헤테로사이클로아릴아미노 C1-C4의 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
더욱 바람직하게는,
상기 C5-C7의 아릴은 페닐이고;
상기 5원자 또는 6원자의 헤테로사이클로알킬은 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 퓨릴, 싸이에닐, 피리미디닐 및 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
상기 9원자 또는 10원자의 헤테로사이클로아릴아미노 C1-C4의 알킬에서, 9원 자 또는 10원자의 헤테로사이클로아릴은 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) 3-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디클로로-페닐)-4-이미다졸-1-일-4,5-디히드로-1H-피라졸;
2) [4-(3,5-디페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤질]-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민;
3) [4-(3,5-디페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤질]-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민; 및
4) (1-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[4-(3,5-디페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤질]-아민.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이의 이성질체 또는 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 또는 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리 산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 피코르나바이러스에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있으며, 이들 질환의 바람직한 예로는 감기 등의 호흡기질환, 구제역, 아폴로 눈병, 무균성 수막염 등의 피부질환 또는 소화기 질환, 심근염 등의 순환기질환, A형 간염 등의 간질환 등을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있으며, 이들 질환의 바람직한 예로는 감기, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 등을 포함한다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환을 동시에 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스를 동시에 저해할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 유도체에 해당하는 상기 화합물 1) 내지 4)의 피코르나바이러스 또는 코로나바이러스 저해활성을 측정한 실시예 1을 참조하면, 화합물 1) 내지 4)는 모두 코로나바이러스의 SARS 3CL 및 229E 3CL 단백질 분해효소와 피코르나바이러스의 CVB3 3C, EV71 3C 및 RV14 3C 단백질 분해효소를 동시에 10 μM 이하의 낮은 농도에서 효과적으로 저해함을 알 수 있다. 특히, 이들 화합물 중 화합물 1)의 저해활성이 우수하였다. 또한, 화합물 1)에 대한 저해상수를 측정한 실시예 2를 참조하면, 화합물 1)에 대한 저해상수 Ki는 0.85±0.15 mM (SARS-CoV 3CLpro, 도 1), 0.56±0.08 mM (HCoV-229E 3CLpro, 도 2), 0.82±0.13 mM (CVB3 3Cpro, 도 3), 0.3±0.05 mM (EV71 3Cpro, 도 4) 및 0.67±0.14 mM (RV14 3Cpro, 도 5)로 계산되었으며, 모든 Lineweaver-Burk 그래프는 종축에서 교차하며, 화합물의 농도(저해제의 농도)가 증가할수록 기울기가 증가하는 경향을 나타내었다. 이로 부터, 본 발명의 화합물과 각각의 단백질 분해효소는 기질에 대하여 전형적인 경쟁적 저해반응을 수행함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 피코르나바이러스 및 코로나바이러스의 활성을 동시에 저해함으로써, 이들 바이러스로부터 유발되는 질환, 예를 들면 감기, 구제역, 아폴로눈병, 무균성 수막염, 심근염, A형 간염, 중증 급성 호흡기 증후군 등을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다. 바람직하게는 이들 중 감기 또는 중증 급성 호흡기 증후군을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 하기의 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실 리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사제, 정맥주사제, 근육 내 주사제 또는 흉부 내 주사제를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 조성물은 멸균되거나 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 기타의 약제, 예를 들면, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 유효성분으로서 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 0.1 ~ 1,500 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 ~ 500 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일 회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 5 ~ 300 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<참고예>
본 발명에 따른 화학식 1의 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체는 하기와 같은 과정에 의해 동정(screening)되었다.
1. 시약 및 기구:
형광 단백질 기질(fluorogenic peptide substrate)로서 Dabcyl-KTSAVLQSGFRK-Edans를 바이오제네시스사(대만)로부터 입수한 것을 사용하였다. 플라스미드 미니프렙(mini-prep) 키트, DNA 겔추출키트 및 닌타수지(NiNTA resin)는 Qiagen사로부터 구입한 것을 사용하였다. FXa 및 단백질 발현 키트(pET32Xa/LIC 벡터와 콤포넌트 JM109 및 BL21 세포 포함)는 노바젠(Novagen)으로부터 구입한 것을 사용하였다. 모든 버퍼 및 시약은 최고등급을 사용하였다.
2. 화합물 라이브러리:
대략 6800여개의 화합물을 한국화합물은행으로부터 제공받았으며, 이들 화합물들은 모두 저분자 유기물질이다.
3. 단백질 분해효소의 발현 및 정제:
인간 코로나바이러스 유래 3CLpro(SARS-CoV 및 HCoV-22 포함)와 피코르나바이러스 유래 3Cpro(CVB3, EV71, 및 RV 포함)을 저해제 분석을 위해 사용하였다. SARS-CoV 3CLpro 및 EV71 3Cpro는 문헌에 보고된 대로 준비하였다. CV, RV 및 229E 단백질 분해효소의 발현을 위해, 창-궁(Chang-Gung) 메모리얼 병원(대만, 타오-위안(Tao-Yuan))으로부터 얻은 바이러스성 cDNAs로부터 PCR법으로 유전자를 클로닝하였다. 정방향 프라이머(forward primer) 5'-CATGCCATGGGCCCTGCCTTTGAGTT-3'와 역방향 프라이머(backward primer) 5'- GCGCTCGAGTCAATGATGATGATGATGATGTTGCTCATCATTGAAGTAGTG-3'), 및 정방향 프라이머 5'-CATGCCATGGGACCAAACACAGAATTT-3'와 역방향 프라이머 5'-GCGCTCGAGTCAATGATGATGATGATGATGTTGTTTCTCTACAAAATATTG-3'가 CV 및 RV 단백질 분해효소에 C-말단 헥사-His와 더불어 각각 사용되었다. 이들 프라이머들은 Nco I와 Xho I 제한부분(밑줄친 부분)을 포함하도록 설계되었다. PCR 생성물은 Nco I와 Xho I와 함께 소화(digestion)되었으며, DNA 단편(fragments)은 pET16b(노바젠사)로 클로닝되었다.
229E 단백질 분해효소의 발현을 위하여, 정방향 프라이머 5'-GGTATTGAGGGTCGCGCTGGTTTGCGCAAAATGGCA-3'와 역방향 프라이머 5'-AGAGGAGAGTTAGAGCCTTATTGCAGGTTAACACCAAACAT-3'가 사용되었다. PCR 생성물은 pET32Xa/Lic 벡터로 연결(ligation)되었다. 각 단백질 분해효소 유전자를 포함하는 플라스미드는 E. coli JM109 세포로 변환되어 사용되었고, 이렇게 변환된 세포는 100 μg/mL 엠피실린(ampicillin)을 포함하는 Luria-Bertani(LB) 아가 플레이트(agar plate)로 스트리킹(streaking)되었다.
엠피실린 저항성 콜론(Ampicillin-resistant colonies)은 Luria-Bertani (LB) 아가 플레이트로부터 선택되었고, 100 μg/mL 에피실린을 포함하는 5 mL LB 배지에서 12시간 동안 37 ℃에서 배양되었다.
유전자서열 결정으로 올바른 구조임을 확인 다음에 단백질 발현을 위해 E.coli Origami B(DE3)(노바젠사)내로 형질전환시켰다. 철야 배양한 5 ml의 단일콜 론을 25 μg/ml 카나마이신과 50 ug/ml의 암피실린을 포함하는 신선한 LB배지 500 ml에 처리하여 사용하였다. 세포들은 A600=0.6까지 성장시켰고 1 mM 이소프로필-β-티오갈락토피라노사이드로 유발시켰다. 4-5시간 후 상기 세포들을 7000 g에서 15분 동안 원심분리하여 모았다.
단백질 정제과정은 본 연구자들의 보고 문헌[Kuo C.J., Shie J.J, Fang J.M, Yen G.R, Hsu J.T, Liu H.G, Tseng S.N, Chang S.C, Lee C.Y, Shih S.R, Liang P.H., Bioorg. Med. Chem. 16, 7388-7398, 2008; Kuo, C.J., Chi, Y.H., Hsu, T.A., Liang, P.H., Biophys. Biochem. Res. Commun. 318, 862-867, 2004]의 방법을 따랐다. 정제된 단백질을 N-말단 서열화 및 질량분석으로 확인하였다. 모든 실험에서 사용된 단백질 농도는 280 nm에서의 흡광도로 결정하였다.
4. 1차 스크리닝(primary screening):
초고속 스크리닝에 사용된 형광 단백질 기질(Dabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans)과 SARS-CoV 3CLpro는 문헌의 기재대로 준비하였다[21]. 단백질분해효소는 사용전에 -70 ℃에서 12 mM Tris-HCl(pH 7.5), 120 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 7.5 mM b-ME, and 1 mM DTT를 포함하는 버퍼에 저장하여 사용하였다. 분석하는 동안 단백질 분해효소 스톡(stock)을 최종 농도가 50 nM이 되도록 상기 버퍼로 희석하여 96-웰 플레이트(96-well plate)에 넣었다. 1차 스크리닝을 위해, DMSO(5 mM 스톡용액) 내의 화 합물들을 상기 웰에 첨가하고(1웰 당 1 화합물), 최종 농도가 50 μM이 되도록 희석하였다. 10분 동안 효소로 배양한 후, 상기 형광 기질(웰에서의 최종 농도 6 μM)을 반응을 개시하기 위해 첨가하였다. 단백질 분해효소에 의해 분해된 형광을 띠는 펩타이드 기질의 형광도를 형광플레이트 판독기(ThermoLabsytems사, 핀란드)로 355 nm(여기)/538 nm(방사) 조건으로 판독하였다. 50 μM에서 효소활성의 50% 이상이 저해되는 화합물 1) 내지 4)를 선택하고, 이들 화합물에 대하여 10 μM에서의 IC50 값을 하기 실시예 1에서와 같이 측정였다.
<실시예 1> 피코르나바이러스 및 코로나바이러스 저해활성(IC50) 측정
1-1. SARS 단백질 분해효소의 저해를 위한 IC 50 결정:
1차 스크리닝에 의해 선발된 화합물 1) 내지 4)에 대하여, 코로나바이러스 저해 활성을 알아보기 위해, 10 μM에서 유효 IC50 값을 0.05 μM SARS 단백질 분해효소와, 0-50 μM 범위의 다양한 저해 화합물 농도하에 pH 7.06의 20 mM Bis-Tris 내의 6 μM 형광기질을 포함하는 반응 혼합물에서 측정하였다. 반응 결과로 인한 형광 변화를 96-웰 형광 플레이트 판독기를 이용하여 시간에 따라 추적하였다. 저해반응의 초기 속도를 하기 식에 따라 IC50을 얻기 위해 상이한 저해농도에 대하여 구성하였다.
A(I) = A(0) × {1-[ I/(I + IC50)]} (1)
상기 식에서, A(I)는 저해제 농도 I의 효소활성이고; A(0)는 저해제가 없는 효소활성이고; I는 저해제 농도이다.
1-2. 다른 단백질 분해효소에 대한 IC 50 결정:
SARS-CoV 3CLpro를 저해하는 상기 화합물 1) 내지 4)을 이용하여, 추가적으로 코로나바이러스 저해활성을 알아보기 위해 HCoV-229E 3CLpro에 대하여, 피코르나바이러스 저해활성을 알아보기 위해, EV71 3Cpro, CVB3 3Cpro 및 RV14 3Cpro에 대하여 IC50을 측정하였다. 분석 용액에서, pH 6.5 및 6.0 (각각, EV71 및 RV14 단백질 분해효소에 대한 최적 pH)의 10 mM MES와 pH 7.5(HCoV-229E 및 CVB3 단백질 분해효소에 대한 최적 pH)의 10 mM Hepes 버퍼내의 10 μM 형광기질로 단백질 분해효소(0.5 μM)의 활성을 0-50 μM 범위의 다양한 저해 화합물 농도에서 측정하였다. 상기 실시예 1-1 및 1-2의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112008084775654-pat00003
표 1을 참조하면, 화합물 1) 내지 4)는 코로나바이러스의 SARS 3CL 및 229E 3CL 단백질 분해효소와 피코르나바이러스의 CVB3 3C, EV71 3C 및 RV14 3C 단백질 분해효소를 동시에 우수하게 저해하는 것을 알 수 있다. 특히, 화합물 1)은 2.5 μM 이하의 아주 낮은 농도에서도 효과적으로 상기 단백질 분해효소의 활성을 저해함을 알 수 있다.
<실시예 2> 피코르나바이러스 및 코로나바이러스 저해상수(Ki) 측정
0.05 mM SARS 3CL 단백질 분해효소 또는 0.5 mM의 229E 3CL, CVB3 3C, EV71 3C 및 RV14 3C 단백질 분해효소를 포함하는 반응혼합물에서 5-40 μM 범위의 기질 농도와 저해화합물 농도에서 저해상수 Ki를 결정하기 위해 형광분석을 이용하였다. 하기 식 2를 이용하여 경쟁적 저해에 대한 Ki값을 얻기 위해, 비선형회귀(nonlinear recession)에 의해 KinetAsyst II(IntelliKinetics, PA주립대학) 컴퓨터 프로그램으로 속도론적 데이터의 Lineweaver-Burk 그래프를 얻었다.
1/V = Km/Vm(1 + [I]/Ki)1/[S] + 1/Vm (2)
상기 식에서 Km은 기질의 마이클리스(Michaelis) 상수이고, Ki는 저해상수이고, Vm은 최대속도이고, [I] 및 [S]는 반응혼합물 내에서의 저해제 및 기질의 농도를 나타낸다.
실시예 1에서 가장 저해활성이 우수한 것으로 밝혀진 화합물 1)에 대하여 상기 식 (2)에 따른 Lineweaver-Burk 그래프를 도 1 내지 도 5에 나타내었다.
도 1 내지 5를 참조하면, 화합물 1)에 대한 저해상수 Ki는 0.85±0.15 mM (SARS-CoV 3CLpro, 도 1), 0.56±0.08 mM (HCoV-229E 3CLpro, 도 2), 0.82±0.13 mM (CVB3 3Cpro, 도 3), 0.3±0.05 mM (EV71 3Cpro, 도 4) 및 0.67±0.14 mM (RV14 3Cpro, 도 5)로 측정되었으며, 모든 Lineweaver-Burk 그래프는 종축에서 교차하며, 화합물의 농도(저해제의 농도)가 증가할수록 기울기가 증가하는 경향을 나타내었다. 이로부터, 본 발명의 화합물과 각각의 단백질 분해효소는 기질에 대하여 전형적인 경쟁적 저해반응을 수행함을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 피코르나바이러스 및 코로나바이러스의 활성을 현저하게 저해함을 알 수 있다.
하기에 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물 위한 제제예를 예시한다.
<제제예 1> 정제의 제조(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎
락토오스 14.1 ㎎
크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎
통상적인 정제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합하고 가압하여 정제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎
락토오스 16.0 ㎎
녹말 4.0 mg
프리솔베이트 80 0.3 mg
실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎
활성성분을 체로 친 후, 락토오스와 녹말을 혼합하였다. 이후, 폴리솔베이트를 순수한 물에 녹인 녹인 후, 적당량을 활성성분, 락토오스 및 녹말 혼합물에 첨가한 다음 미립화하였다. 건조 후에 미립을 제질한 후, 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 및 마그네슘 스타아레이트와 혼합하였다. 미립을 가압하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캅셀제의 제조
활성성분 5.0 ㎎
락토오스 14.8 ㎎
폴리비닐피롤리돈 10.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎
통상적인 캅셀제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합한 후 적절한 크기의 젤라틴 캅셀에 충진하여 목적하는 캅셀제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
활성성분 100 ㎎
만니톨 180 mg
Na2HPO4·2H2O 26 mg
증류수 2974 mg
통상적인 주사제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
도 1은 본 발명의 실시예 2에 따른 화학식 1의 유도체의 일종인 화합물 1)의 SARS 3CL 단백질 분해효소에 대한 Lineweaver-Burk 그래프이고;
도 2는 본 발명의 실시예 2에 따른 화학식 1의 유도체의 일종인 화합물 1)의 229E 3CL 단백질 분해효소에 대한 Lineweaver-Burk 그래프이고;
도 3은 본 발명의 실시예 2에 따른 화학식 1의 유도체의 일종인 화합물 1)의 CVB3 3C 단백질 분해효소에 대한 Lineweaver-Burk 그래프이고;
도 4는 본 발명의 실시예 2에 따른 화학식 1의 유도체의 일종인 화합물 1)의 EV71 3C 단백질 분해효소에 대한 Lineweaver-Burk 그래프이고;
도 5는 본 발명의 실시예 2에 따른 화학식 1의 유도체의 일종인 화합물 1)의 RV14 3C 단백질 분해효소에 대한 Lineweaver-Burk 그래프이다.
도면의 부호에 대한 간단한 설명
◆ : 화합물 1)(저해제)의 부존재
▲ : 화합물 1)의 농도 5 μM
■ : 화합물 1)의 농도 2.5 μM
● : 화합물 1)의 농도 1 μM
□ : 화합물 1)의 농도 0.5 μM
△ : 화합물 1)의 농도 0.25 μM

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 감기 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 포함하는 호흡기질환의 예방 또는 치료용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112011002217413-pat00004
    (상기 식에서,
    X는 독립적으로 또는 선택적으로, 수소 또는 할로겐이고;
    Y는 수소 또는 이미다졸릴이고;
    Z는 수소 또는 할로겐이고;
    A는 수소, 할로겐 또는 비치환 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 N-치환된 벤조이미다졸릴아미노 C1-C4의 알킬이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체는:
    1) 3-(4-브로모-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디클로로-페닐)-4-이미다졸-1-일-4,5-디히드로-1H-피라졸;
    2) [4-(3,5-디페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤질]-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민;
    3) [4-(3,5-디페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤질]-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-아민; 및
    4) (1-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[4-(3,5-디페닐-4,5-디히드로-피라졸-1-일)-벤질]-아민;
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 감기 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 포함하는 호흡기질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 3,5-디아릴-4,5-디히드로 피라졸 유도체는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스를 동시에 저해하는 것을 특징으로 하는 피코르나바이러스 및 코로나바이러스에 의해 유발되는 감기 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 포함하는 호흡기질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 삭제
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