JP2004509841A - Copdの処置のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
COPDの処置のためのMPO阻害剤の使用。
Description
【0001】
本発明は、COPDの処置のための特定の薬学的な化合物の使用に関する。
COPDは、罹患率と死亡率の重要な原因である。病因の鍵は喫煙である。喫煙者は、MPOのレベルが高まることは明らかである(Dash et al., Blood., 1991, 72, 1619; Bridges et al., Eur. J. Respir. Dis., 1985, 67, 84)。さらに、MPOのレベルをヒトの患者の肺疾患の重症度と結びつける状況証拠がある(Hill et al., Am. J. Respir. Crit. Care., 1999, 160, 893; Keatings & Barnes., Am. J. Respir. Crit. Care., 1997, 155, 449; Regelmann et al., Pediatric. Pulmonol., 1995, 19, 1; Linden et al., Am Rev. respir. Dis., 1993, 148, 1226)。ミエロペルオキシダーゼは、毒性の次亜塩素酸とフリーラジカルの生成において、きわめて重要な役割を果たすヘムたんぱく質である。次亜塩素酸とフリーラジカルは、細胞損傷と炎症を引き起こし得る(Kettle & Winterbourn., Curr. Opin. Hematol., 2000, 7, 53)。該たんぱく質は、様々な異なる状態に影響を与えられる(Klebanoff., Proc. Assoc. Am. Physicians., 1999, 111, 383)。MPO阻害剤として活性を有する化合物は、当業界で既知である(Kettle & Winterbourn., Biochem. Pharmacol., 1991, 41, 10; Bozeman et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 44, 553)。例えば、MPOの阻害剤であることが知られている化合物ダプソンは、喘息などの炎症性疾患と一般的に言われているものを含む、様々な状態の処置に関連する(Berlow et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 710)。興味深いことに、COPDの処置に使用する、何れかの合成で誘導した化学的なMPO阻害剤を、特に記載したものはない。
【0002】
現在COPDの処置に用いられている薬剤は、十分に効果的ではない、新規のよりよい薬剤の必要性が、COPDの発生率の上昇に対抗するために必須である(Peleman et al., Curr. Opin. Cardiovas. Pulmonary. Renal. Invest. Drugs., 1999, 1, 491)。現在、驚くべきことにMPOの阻害剤として活性を有する化合物が、COPDの処置に使用し得ると期待されることが分かっている。
【0003】
第一の態様において、本発明は、COPDの処置におけるMPO阻害剤の使用を提供する。本発明のMPO阻害剤は、治療上または予防として使用し得ることが分かるであろう。
特に適切な化合物は、当業界で既知のMPO阻害剤を含む:
【0004】
好ましい化合物は、以下のリストに挙げた化合物を含む:
【化1】
【0005】
【化2】
【0006】
【化3】
【0007】
さらなる好ましい化合物は、以下を含む。
イソニアジド
ニテカポン(NITECAPONE)
5−アミノサリチル酸
フェニルヒドラジン
D−ペニシラミン
チオプロニン
レソルシノール(RESORCINOL)
ケルセチン
ルチン
キナクリン
バクキオール(BAKUCHIOL)
【0008】
上記の化合物は、遊離塩基および薬学的に許容され得る塩の両方で用い得る。適切な塩は、塩酸塩やリンゴ酸塩のような酸付加塩などの薬学的に許容され得る全ての既知の塩を含む。
望ましい化合物は、プリマキン、スルファニルアミド、ダプソン、およびスルファピリジンを含み、特にダプソンである。
【0009】
本発明はまた、MPO阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を、患者に投与することを含む、特にプリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、N−1−(2−チアゾリル)スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、3−アミノ酸エチルエステル、p−アミノベンズアミド、メラトニン、6−メトキシインドール、インドール、3−メチルインドール、5−メトキシインドール、5−メトキシトリプトフォール、5−メトキシトリプタミン、およびその薬学的に許容され得る塩を投薬することによって、COPDを処置するまたは予防する方法を提供する。
【0010】
さらなる態様において、本発明は、COPDの予防または処置に使用するための医薬組成物における、MPO阻害剤、特に上記で名前を挙げた化合物を提供する。
【0011】
適切な1日の用量は、約0.1mg/kgから約100mg/kgの範囲である。単位用量は、便宜的には1日に1回または1回以上、例えば2回、3回、または4回投薬してもよく、より一般的には1日に1回もしくは2回である。ダプソンもしくはプロピルチオウレアシルの典型的な投薬レジメは、経口で1日に1回もしくは2回であり、それぞれ100mgまたは300mgである。
【0012】
本発明のMPO阻害剤を含む医薬組成物は、便宜的に、経口の投薬のための錠剤、丸薬、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態であるか;滅菌された非経腸のもしくは皮下の溶液、非経腸の投薬のための懸濁液、直腸の投薬のための坐薬であり得る。これらは全て当業者に周知である。
【0013】
下記の実施例は、本発明を表す。
実施例1
ここで、我々は、酵素活性の阻害を評価するために開発されたMPOの in vitro のアッセイを記載する。本質的にMPOアッセイは酵素によって in vivo で生成される、鍵となる生理学的な生成物である次亜塩素酸(HOCl)の生産を測定するようデザインされた。アッセイの反応のアウトラインを示す:
【化4】
20mMのリン酸緩衝液 pH6.5中の反応混合物は、2.5nMのMPO(Planta由来の精製されたヒトの酵素)と、100μMのH2O2と、140mMのNaClと、10mMのタウリンと、20μMのチロシンと、化合物の溶媒であるDMSOを1%含んだ。化合物は、緩衝液中で、H2O2の反応が始まる前の約15分間、MPO酵素と共にプレインキュベートした。全反応は、96ウェルプレート中で、室温で10分間行った。反応は、最終濃度で氷酢酸(400mM)と、KI(100μM)と、ジメチルホルムアミド中のTMB(10mM)を含む、停止/展開試薬によって終わらせた。全試験濃度は、別記しない限り少なくとも2つの別々の測定n=2で2回ずつ行った。化合物の阻害濃度は、pIC50、つまり−log IC50で表した。
【0014】
様々な化合物をヒトのMPOに対して試験している。ダプソンが、試験したスルホン類/スルホアミド類の中で最も強力な阻害剤であることが分かる。インドール類と他の化合物もまた、ヒトのMPOによるHOClの生産をブロックするのに効果的である。スルホン類/スルホアミド類、インドール類その他において得られた全データは、それぞれ表1、2、および3に表す。
【表1】
【0015】
【表2】
【表3】
【0016】
実施例2
ここで、我々は、HOClの生産へのMPO阻害剤の効果を測定するための、機能的なヒトの好中球アッセイの使用を述べる。該アッセイは、刺激された(例えば、PMA、LPS、fMLP、チモザン(zymozan))ヒトの好中球による、HOClの生産を検出する。ヒトの好中球は、Polymorphprep (Nycomed) で密度遠心分離することによって、新しくヘパリン処理することによって精製した。該好中球は、精製した後すぐに使われた。標準的な反応混合物は、下記を含む:2×106個の好中球と、140mMのNaClと、5mMのタウリンと、0.5mMのMgCl2と、1mMのCaCl2と、1mg/mlのグルコース。試験化合物は、DMSO中で調製し、細胞に加え、最終のDMSO濃度が0.5%とした。PMA刺激(1μg/ml)を加える前に、好中球と共に試験化合物を37℃で15分間プレインキュベートした。該アッセイは、さらに37℃で30分間進行させた。インキュベートが終わった後、上清を遠心分離によって集め、上記の停止/展開試薬を用いてHOClをアッセイした。全ての化合物は、少なくとも2個の別々の測定n=2で2回ずつ試験した。
【0017】
これらの阻害剤の幾つかのデータを表4に示す。
【表4】
【0018】
我々はまた、ダメージを受けた好中球由来の、乳酸エステル デヒドロゲナーゼの放出によって評価し、アッセイの条件と用いた阻害剤の濃度で、ヒトの好中球が細胞毒による影響がないことを示す。乳酸エステル デヒドロゲナーゼ活性は、Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Strabe 116, D−68305 Mannheim, Germany (Cytotoxicity Detection Kit−LDH− Cat No: 1 644 793) によって記載されたように測定した。
【0019】
実施例3
MPO阻害剤を試験するために用いうる、幾つかのCOPDの動物モデルがある。これらのモデルは、Snider (Chest., 1992, 101, 74S) and Shapiro (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2000, 22, 4) のレビューで言及されている。我々の研究において、我々はLPS誘発性および/または喫煙誘発性肺損傷げっ歯類モデルを好む。LPSおよび/または喫煙チャレンジの前に、マウスまたはラットに、MPO阻害剤を投与し得る(下記の何れかの経路によって:腹膜内、経口、静脈、皮下またはエアゾール)。適切な時間を置いた後、動物を殺し、肺の損傷をアッセイした(Faffe ら, Eur.Respir. J., 2000, 15, 85; Suntres & Shek., Biochem. Pharmacol., 2000, 59, 1155; Vanhelden ら, Exp. Lung. Res., 1997, 23, 297 によって報告された研究に類似する)。次いで、肺洗浄液(BAL)、肺組織、好中球、および全血液のMPO活性を測定する。血液の試料は、炎症のある細胞とサイトカイン(例えばTNFα)を分析し得る。肺の細胞の損傷のための、組織学的および生化学的なマーカー(例えば塩素化したタンパク質、乳酸エステル デヒドロゲナーゼ、アルカリホスファターゼ)を評価しうる。MPO阻害剤の効果は、肺の損傷を減らす/防ぐことができるかで測定される。これらのMPO阻害剤は、治療上または予防上これらのモデルで効果的であると期待される。
本発明は、COPDの処置のための特定の薬学的な化合物の使用に関する。
COPDは、罹患率と死亡率の重要な原因である。病因の鍵は喫煙である。喫煙者は、MPOのレベルが高まることは明らかである(Dash et al., Blood., 1991, 72, 1619; Bridges et al., Eur. J. Respir. Dis., 1985, 67, 84)。さらに、MPOのレベルをヒトの患者の肺疾患の重症度と結びつける状況証拠がある(Hill et al., Am. J. Respir. Crit. Care., 1999, 160, 893; Keatings & Barnes., Am. J. Respir. Crit. Care., 1997, 155, 449; Regelmann et al., Pediatric. Pulmonol., 1995, 19, 1; Linden et al., Am Rev. respir. Dis., 1993, 148, 1226)。ミエロペルオキシダーゼは、毒性の次亜塩素酸とフリーラジカルの生成において、きわめて重要な役割を果たすヘムたんぱく質である。次亜塩素酸とフリーラジカルは、細胞損傷と炎症を引き起こし得る(Kettle & Winterbourn., Curr. Opin. Hematol., 2000, 7, 53)。該たんぱく質は、様々な異なる状態に影響を与えられる(Klebanoff., Proc. Assoc. Am. Physicians., 1999, 111, 383)。MPO阻害剤として活性を有する化合物は、当業界で既知である(Kettle & Winterbourn., Biochem. Pharmacol., 1991, 41, 10; Bozeman et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 44, 553)。例えば、MPOの阻害剤であることが知られている化合物ダプソンは、喘息などの炎症性疾患と一般的に言われているものを含む、様々な状態の処置に関連する(Berlow et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 710)。興味深いことに、COPDの処置に使用する、何れかの合成で誘導した化学的なMPO阻害剤を、特に記載したものはない。
【0002】
現在COPDの処置に用いられている薬剤は、十分に効果的ではない、新規のよりよい薬剤の必要性が、COPDの発生率の上昇に対抗するために必須である(Peleman et al., Curr. Opin. Cardiovas. Pulmonary. Renal. Invest. Drugs., 1999, 1, 491)。現在、驚くべきことにMPOの阻害剤として活性を有する化合物が、COPDの処置に使用し得ると期待されることが分かっている。
【0003】
第一の態様において、本発明は、COPDの処置におけるMPO阻害剤の使用を提供する。本発明のMPO阻害剤は、治療上または予防として使用し得ることが分かるであろう。
特に適切な化合物は、当業界で既知のMPO阻害剤を含む:
【0004】
好ましい化合物は、以下のリストに挙げた化合物を含む:
【化1】
【0005】
【化2】
【0006】
【化3】
【0007】
さらなる好ましい化合物は、以下を含む。
イソニアジド
ニテカポン(NITECAPONE)
5−アミノサリチル酸
フェニルヒドラジン
D−ペニシラミン
チオプロニン
レソルシノール(RESORCINOL)
ケルセチン
ルチン
キナクリン
バクキオール(BAKUCHIOL)
【0008】
上記の化合物は、遊離塩基および薬学的に許容され得る塩の両方で用い得る。適切な塩は、塩酸塩やリンゴ酸塩のような酸付加塩などの薬学的に許容され得る全ての既知の塩を含む。
望ましい化合物は、プリマキン、スルファニルアミド、ダプソン、およびスルファピリジンを含み、特にダプソンである。
【0009】
本発明はまた、MPO阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を、患者に投与することを含む、特にプリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、N−1−(2−チアゾリル)スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、3−アミノ酸エチルエステル、p−アミノベンズアミド、メラトニン、6−メトキシインドール、インドール、3−メチルインドール、5−メトキシインドール、5−メトキシトリプトフォール、5−メトキシトリプタミン、およびその薬学的に許容され得る塩を投薬することによって、COPDを処置するまたは予防する方法を提供する。
【0010】
さらなる態様において、本発明は、COPDの予防または処置に使用するための医薬組成物における、MPO阻害剤、特に上記で名前を挙げた化合物を提供する。
【0011】
適切な1日の用量は、約0.1mg/kgから約100mg/kgの範囲である。単位用量は、便宜的には1日に1回または1回以上、例えば2回、3回、または4回投薬してもよく、より一般的には1日に1回もしくは2回である。ダプソンもしくはプロピルチオウレアシルの典型的な投薬レジメは、経口で1日に1回もしくは2回であり、それぞれ100mgまたは300mgである。
【0012】
本発明のMPO阻害剤を含む医薬組成物は、便宜的に、経口の投薬のための錠剤、丸薬、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形態であるか;滅菌された非経腸のもしくは皮下の溶液、非経腸の投薬のための懸濁液、直腸の投薬のための坐薬であり得る。これらは全て当業者に周知である。
【0013】
下記の実施例は、本発明を表す。
実施例1
ここで、我々は、酵素活性の阻害を評価するために開発されたMPOの in vitro のアッセイを記載する。本質的にMPOアッセイは酵素によって in vivo で生成される、鍵となる生理学的な生成物である次亜塩素酸(HOCl)の生産を測定するようデザインされた。アッセイの反応のアウトラインを示す:
【化4】
20mMのリン酸緩衝液 pH6.5中の反応混合物は、2.5nMのMPO(Planta由来の精製されたヒトの酵素)と、100μMのH2O2と、140mMのNaClと、10mMのタウリンと、20μMのチロシンと、化合物の溶媒であるDMSOを1%含んだ。化合物は、緩衝液中で、H2O2の反応が始まる前の約15分間、MPO酵素と共にプレインキュベートした。全反応は、96ウェルプレート中で、室温で10分間行った。反応は、最終濃度で氷酢酸(400mM)と、KI(100μM)と、ジメチルホルムアミド中のTMB(10mM)を含む、停止/展開試薬によって終わらせた。全試験濃度は、別記しない限り少なくとも2つの別々の測定n=2で2回ずつ行った。化合物の阻害濃度は、pIC50、つまり−log IC50で表した。
【0014】
様々な化合物をヒトのMPOに対して試験している。ダプソンが、試験したスルホン類/スルホアミド類の中で最も強力な阻害剤であることが分かる。インドール類と他の化合物もまた、ヒトのMPOによるHOClの生産をブロックするのに効果的である。スルホン類/スルホアミド類、インドール類その他において得られた全データは、それぞれ表1、2、および3に表す。
【表1】
【0015】
【表2】
【表3】
【0016】
実施例2
ここで、我々は、HOClの生産へのMPO阻害剤の効果を測定するための、機能的なヒトの好中球アッセイの使用を述べる。該アッセイは、刺激された(例えば、PMA、LPS、fMLP、チモザン(zymozan))ヒトの好中球による、HOClの生産を検出する。ヒトの好中球は、Polymorphprep (Nycomed) で密度遠心分離することによって、新しくヘパリン処理することによって精製した。該好中球は、精製した後すぐに使われた。標準的な反応混合物は、下記を含む:2×106個の好中球と、140mMのNaClと、5mMのタウリンと、0.5mMのMgCl2と、1mMのCaCl2と、1mg/mlのグルコース。試験化合物は、DMSO中で調製し、細胞に加え、最終のDMSO濃度が0.5%とした。PMA刺激(1μg/ml)を加える前に、好中球と共に試験化合物を37℃で15分間プレインキュベートした。該アッセイは、さらに37℃で30分間進行させた。インキュベートが終わった後、上清を遠心分離によって集め、上記の停止/展開試薬を用いてHOClをアッセイした。全ての化合物は、少なくとも2個の別々の測定n=2で2回ずつ試験した。
【0017】
これらの阻害剤の幾つかのデータを表4に示す。
【表4】
【0018】
我々はまた、ダメージを受けた好中球由来の、乳酸エステル デヒドロゲナーゼの放出によって評価し、アッセイの条件と用いた阻害剤の濃度で、ヒトの好中球が細胞毒による影響がないことを示す。乳酸エステル デヒドロゲナーゼ活性は、Boehringer Mannheim GmbH, Sandhofer Strabe 116, D−68305 Mannheim, Germany (Cytotoxicity Detection Kit−LDH− Cat No: 1 644 793) によって記載されたように測定した。
【0019】
実施例3
MPO阻害剤を試験するために用いうる、幾つかのCOPDの動物モデルがある。これらのモデルは、Snider (Chest., 1992, 101, 74S) and Shapiro (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2000, 22, 4) のレビューで言及されている。我々の研究において、我々はLPS誘発性および/または喫煙誘発性肺損傷げっ歯類モデルを好む。LPSおよび/または喫煙チャレンジの前に、マウスまたはラットに、MPO阻害剤を投与し得る(下記の何れかの経路によって:腹膜内、経口、静脈、皮下またはエアゾール)。適切な時間を置いた後、動物を殺し、肺の損傷をアッセイした(Faffe ら, Eur.Respir. J., 2000, 15, 85; Suntres & Shek., Biochem. Pharmacol., 2000, 59, 1155; Vanhelden ら, Exp. Lung. Res., 1997, 23, 297 によって報告された研究に類似する)。次いで、肺洗浄液(BAL)、肺組織、好中球、および全血液のMPO活性を測定する。血液の試料は、炎症のある細胞とサイトカイン(例えばTNFα)を分析し得る。肺の細胞の損傷のための、組織学的および生化学的なマーカー(例えば塩素化したタンパク質、乳酸エステル デヒドロゲナーゼ、アルカリホスファターゼ)を評価しうる。MPO阻害剤の効果は、肺の損傷を減らす/防ぐことができるかで測定される。これらのMPO阻害剤は、治療上または予防上これらのモデルで効果的であると期待される。
Claims (8)
- COPDの処置のためのMPO阻害剤の使用。
- MPO阻害剤活性を有する化合物が、プリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、N−1−(2−チアゾリル)スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、3−アミノ酸エチルエステル、p−アミノベンズアミド、メラトニン、6−メトキシインドール、インドール、3−メチルインドール、5−メトキシインドール、5−メトキシトリプトフォール(5−methoxytryptophol)、5−メトキシトリプタミン(5−methoxytryptamine)、およびそれらの薬学的に許容され得る塩である、請求項1に記載の使用。
- MPO阻害活性を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、哺乳類におけるCOPDを処置するまたは予防する方法。
- MPO阻害剤が、プリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、N−1−(2−チアゾリル)スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、3−アミノ酸エチルエステル、p−アミノベンズアミド、メラトニン、6−メトキシインドール、インドール、3−メチルインドール、5−メトキシインドール、5−メトキシトリプトフォール、5−メトキシトリプタミン、およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選ばれる、請求項3に記載の方法。
- 薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせた、MPO阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を含む、COPDを処置するまたは予防するための医薬組成物。
- MPO阻害剤が、プリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、N−1−(2−チアゾリル)スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、3−アミノ酸エチルエステル、p−アミノベンズアミド、メラトニン、6−メトキシインドール、インドール、3−メチルインドール、5−メトキシインドール、5−メトキシトリプトフォール、5−メトキシトリプタミンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩から選ばれる、請求項6に記載の組成物。
- COPDの予防または処置に使用するための医薬の製造における、MPO阻害剤の使用。
- MPO阻害剤が、プリマキン、ダプソン、アミノピリジン、ピセアタンノール、メフェナム酸、スルファピリジン、スルファニルアミド、プロピルチオウレアシル、スルファジアジン、スルフィソオキサゾール、スルファグアニジン、スルファニトラン、スルファニルアミド、N−1−(2−チアゾリル)スルファニルアミド、ジクロフェナク、ピロキシカム、バニリン、アミノ安息香酸エチル、3−アミノ酸エチルエステル、p−アミノベンズアミド、メラトニン、6−メトキシインドール、インドール、3−メチルインドール、5−メトキシインドール、5−メトキシトリプトフォール、5−メトキシトリプタミン、およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選ばれる、請求項7に記載の使用。
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