JPH03200725A - 胃酸分泌抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は胃酸分泌抑制剤に関し、更に詳しくはスチルベ
ン誘導体を有効成分とする胃酸分泌抑制剤に関する。

従来の技術 胃酸分泌抑制剤として古くは抗コリン剤が用いられ、最
近ではシメチジン、ラニチジン、ファモチジンに代表さ
れるヒスタミンＨ１受容体拮抗薬が最も広く使用されて
いる。抗コリン剤は胃酸分泌に対する選択性が必ずしも
高くなく口渇、散瞳、頻脈、便秘などの副作用が高頻度
に見られる。一方、抗コリン剤に比べ強力な胃酸分泌抑
制作用を有するヒスタミンＨ！受容体拮抗薬の出現によ
り、潰瘍治癒率は飛躍的に改善されたが、これらの薬物
によっても治癒しない潰瘍もまだ多い、更に近年、胃粘
膜壁細胞で合成された酸は、細胞膜に存在するＨ”、Ｋ
”−アデノシントリフォスファターゼによって胃液中へ
放出されることが明かとなり　Ｈ＋　、　Ｋ　＋−アデ
ノシントリフォスファターゼ阻害剤の開発が行われるよ
うになった。

Ｈ”、Ｋ”−アデノシントリフォスファターゼは胃酸分
泌の最終段階で作用するため、Ｈ”、Ｋ”アデノシント
リフォスファターゼ阻害剤は、ヒスタミンを介さない酸
分泌に対しても有効であり、ヒスタミンＨ１受容体拮抗
薬によっても治癒しない難治性潰瘍に対しても優れた抗
潰瘍作用が期待できるが、スチルベン骨格を有する化合
物で実際に治療に供し得るものはまだ得られていない。

本発明のスチルベン誘導体は公知の化合物で、小澤らの
方法［Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　、第２７巻、第４号、第
９８４〜９８９ページ（１９７９年）］に従って、カシ
ア　ガレッチアナクライブの心材から、又は化学的に合
成することによって得られる。しかしながらこれらの化
合物のＨ”、Ｋ”−アデノシントリフォスファターゼ阻
害作用や胃酸分泌抑制作用についてはまだ知られていな
い。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、Ｈ”、Ｋ”−アデノシントリフォスフ
ァターゼ阻害作用を有するスチルベン誘導体を有効成分
とし、実際に治療に供し得る胃酸分泌抑制剤を提供する
ことにある。

課題を解決するための手段 本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究の結果、
本発明のスチルベン誘導体は、胃粘膜壁細胞で合成され
た酸を胃液中へ放出する際に関与しているＨ”、Ｋ”−
アデノシントリフォスファターゼを阻害することによっ
て胃酸分泌を抑制することを発見し、本発明を完成した
。

本発明の製剤は、 一般式 （式中、ｍは１．２又は３を示し、ｎは０．１又は２を
示す、記号＝＝は単結合又は二重結合を示す、）で表さ
れるスチルベン誘導体を有効成分として含有する胃酸分
泌抑制剤である。

本発明において、有効なスチルベン誘導体としては例え
ば下記の化合物がある。

化合物１ 化合物２ 化合物９ 化合物１０ 化合物３ 化合物４ 化合物１１ 化合物１２ 化合物５ 化合物６ 本発明の胃酸分泌抑制剤は、経口投与又は非経口投与す
ることができる。投与量は、投与経路、年齢及び症状に
応じて適宜選択されるが、軽口投与の場合は通常成人に
対して１０〜５００＋ａｇを１日１〜２回投与する。非
軽口投与の場合には通常成人に対して５〜２００ｍｇを
１日１〜２回投与する。

本発明の製剤は、常法によりカプセル剤、錠剤、顆粒剤
、注射剤などの任意の剤形に加工して使用することがで
きる６例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤の場合には、
結晶セルロース、デンプン、乳糖などの賦形剤、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢
剤。

軽質無水ケイ酸などの流動性向上剤などを用いることが
できる。また注射剤の場合は、注射用蒸留水、プロピレ
ングリコール、マクロゴールなどの溶剤、ボリオキシエ
チレンソルビタンモノオしエート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウレートなどの溶解補助剤、リン酸塩
などの緩衝剤、ブドウ糖、塩化ナトリウムなどの等張化
剤。

亜硫酸ナトリウム、無水亜硫酸ナトリウムなどの安定化
剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコールな
どの保存剤、ベンジルアルコール、塩酸プロ力インなど
の無痛化剤などを用いることができる。

発明の効果 本発明において用いられるスチルベン誘導体は胃酸分泌
の最終段階で作用するので、本発明により従来の胃酸分
泌抑制剤で効果がない症状に対しても極めて優れた効果
を示す胃酸分泌抑制剤を提供することが可能となった。

実施例 以下、試験例及び実施例によって本発明の詳細な説明す
る。

試験例１　　［Ｈ”、Ｋ”−アデノシントリフォスファ
ターゼ阻害作用］ 屠殺場より購入したブタ胃を使用し、表面の粘液をペー
パータオルで除去した後、メスで胃底部粘膜を剥離した
。粘膜を０．２５Ｍスクロースを含む２０ｍＭトリス−
塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に懸濁し、ホモジナイズ後、
２０．０００Ｘ　ｇで１時間遠心分離を行い、上清を更
にｔｏｏ、ｏｏｏｘ　ｇで１時間遠心分離を行った。沈
渣として得られたミクロソーム画分再度上記緩衝液に懸
濁し、０．２５Ｍスクロース−７％フイフール４００（
ファルマシア社製）の不連続密度勾配に供し、７８．０
００Ｘ　ｇで１時間遠心分離した後、７％ブイコール層
の境界面を採取した。これに水を加えスクロース濃度を
０．１Ｍ以下に落とし、再度１００．０００Ｘ　ｇで１
時間遠心分離を行った。得られた沈渣を凍結乾燥後、一
定量の水に溶解し　Ｈ＋　、　Ｋ　＋−アデノシントリ
フォスファターゼ酵素標品とした。

Ｈ”　Ｋ　＋−アデノシントリフォスファターゼの活性
測定は２ｍＭ塩化マグネシウム及び２０ｍＭ塩化カリウ
ムを含む４０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）を
用い、反応液は全量で１ａ４！とした。ジメチルスルホ
キシドに溶解した各濃度の被験薬１０−を反応液に加え
た後、Ｈ”、Ｋ”−アデノシントリフオスフェ−ト（タ
ンパク質として約４Ｐｇ）、続いて、アデノシントリフ
オスフェート−トリス塩を２．５ｍＭになるように添加
して反応を開始し、３７”Ｃで２０分インキュベートし
た。対照群の反応液には薬物の代わりにジメチルスルホ
キシド１０−のみを加え、以下同様の操作を行った０反
応の停止は冷却した１０％トリクロル酢酸を１−加える
ことによって行い、反応液中に遊離してきたリンを定量
し、酵素活性とした。

なお、リンの定量は以下の方法により行った。

１０％アスコルビン酸とモリブデン酸アンモニウムの硫
酸溶液を１＝６の割合で混合したリン定量試薬を反応液
にｌｌｌＩ４！加え、４５℃で１０分インキュベートし
た後、７７０ｎｍで吸光度を測定した。マグネシウムイ
オンとカリウムイオンの存在下における酵素活性からマ
グネシウムイオンのみの存在下における酵素活性を差し
引いた値をＨ”、Ｋ”−アデノシントリフォスファター
ゼ活性とした。各化合物は１μＭから３００μＭの範囲
で阻害活性を測定し、酵素活性を５０％阻害するのに必
要な濃度（Ｉｃａｍ値）を算出した。結果を第１表に示
した。

第　　１　　表 試験例２　［胃酸分泌抑制作用］ インドメタシンを少量の０．１規定水酸化ナトリウムに
溶解後、生理食塩水を加えて濃度を調整したものと、２
−デオキシ−Ｄ−グルコースを生理食塩水に溶解したも
のを胃酸分泌刺激剤とした。

化合物９を５％アラビアゴムに懸濁して被験薬物とし、
５％アラビアゴムをコントロールトシた。またウィスタ
ー系雄性ラット（体重３００　ｇ前後）を所要数準備し
て被験動物とした。

胃酸分泌に対する作用は、胃内潅流法を用いて検討した
。薬物投与群の動物をウレタン麻酔下に開腹し、前置部
と幽門部にポリエチレンカニユーレを装着した。カニユ
ーレは体外のビーカーとベリスタチックポンプを介して
連結し、前置から幽門方向へ生理食塩水を潅流して、循
環標本を作成した。ｐＨ７，０に調整したｐＨスタット
により０、Ｏ１規定水酸化ナトリウムで滴定した。測定
値は５分毎にパソコンに送り記録した。胃酸分泌刺激は
２−デオキシ−Ｄ−グルコース３００ｍｇ／　ｋｇ及び
インドメタシン２０ｏ＋ｇ／ｋｇの皮下投与によって行
い、その１時間後に被験薬物を腹腔内に投与した。対照
群の動物に対しては、被験薬物の代わりにコントロール
を投与するほかは薬物投与群の動物に対すると同様の試
験を行った。

その結果を第１図に示す。

薬物投与群は３例の平均値を示し、対照群は１０例の平
均値を示す。

試験例３　［急性毒性試験コ 化合物９を５％アラビアゴムに懸濁して被験薬物とした
。また、ｄｄＹ系マウス（体重１７〜２２ｇ）を７匹１
群とし、所要群の被験動物を準備した。

動物を経口投与群と腹腔内投与群に分け、それぞれの群
に被験薬物を経口投与又は腹腔内投与した。

薬物投与後１４日間の経過を観察してＬＤ、。値を算出
した。その結果を第２表に示す。

第２表 実施例１ 下記のあ方に従って常法により錠剤を製造した。

化合物５ 低置換ヒドロキシプロピル ０ｍｇ 結晶セルロース 乳糖 軽質無水ケイ酸 セルロース ０ｍｇ ０ｍｇ ′５０ＩＩＩｇ ０ｍｇ 実施例２ 下記の処方に従って常法により錠剤を製造した。

化合物６ 低置換ヒドロキシプロピル ０ｍｇ 結晶セルロース 乳糖 セルロース ０ｍｇ ０ｍｇ 軽質無水ケイ酸 ２０ｍｇ １錠当り ３０ｍｇ 実施例３ 下記の処方に従って常法により錠剤を製造した。

化合物９　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ低置換
ヒドロキシプロピル 結晶セルロース 乳糖 軽質無水ケイ酸 セルロース ０ｍｇ ０ｍｇ ０ｍｇ ０ｍｇ １錠当り ３０ｍｇ 実施例４ 下記の処方に従って常法によりカプセル剤を製造した。

化合物７ 結晶セルロース ０ｍｇ ００ｍｇ 乳糖 軽質無水ケイ酸 ５０ｍｇ ０ｍｇ １カプセル当り ３０ｍｇ 実施例５ 下記の処方に従って常法によりカプセル剤を製造した。

化合物８　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ結晶セル
ロース　　　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　１５０ｍｇ軽質無水ケイ酸　　　
　　　　　　　　２０ｍｇ１カプセル当り ３０ｍｇ 実施例６ 下記の処方に従って常法によりカプセル剤を製造した。

化合物９４０ｍｇ 結晶セルロース　　　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ軽質無水ケイ
酸 ０ｍｇ １カプセル当り ３０ｍｇ 実施例７ 下記の処方に従って常法により顆粒剤を製造した。

化合物９ 乳糖 ヒドロキシプロピルセルロース ０ｍｇ ５０ｍｇ ０ｍｇ １分包当り ３０ｍｇ 実施例８ 下記の処方に従って常法により顆粒剤を製造した。

化合物１０ ０ｍｇ 乳糖 ５０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０ｍｇ １分包当り ３０ｍｇ 実施例９ 下記のＪＡ方に従って常法により顆粒剤を製造した。

化合物１１　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇヒドロキシプ
ロピルセルロース　　　　２０ｍｇ１分包当り ３０ｍｇ 実施例１０ 下記の処方に従って常法により顆粒剤を製造した。

化合物１２　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇヒドロキシプ
ロピルセルロース　　　　２０ｍｇ実施例１１ 常法により化合物８３０ｍｇを５％のポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートを含む電解質溶液２ｍｌに
溶解して注射剤を製造した。

実施例１２ 下記の処方に従って常法により錠剤を製造した。

化合物１ 低置換ヒドロキシプロピル セルロース 結晶セルロース 乳糖 軽質無水ケイ酸 １錠当り ０ｍｇ ０ｍｇ ０ｍｇ ０ｍｇ ０ｍｇ ３０ｍｇ 実施例１３ 下記の処方に従って常法によりカプセル剤を製造した。

化合物２　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ結品セ
ルロース　　　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ軽質無水ケイ酸　　
　　　　　　　　２０ｍｇ実施例１４ 下記の処方に従って常法により顆粒剤を製造した。

化合物３　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　　２０ｍｇ実施例１５ 常法により化合物４３０ｍｇを５％のポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートを含む電解質溶液２ｄに溶
解して注射剤を製造した。

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物９の胃酸分泌抑制作用を表す。 縦軸は胃酸分泌量を、横軸は時間を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１、２又は３を示し、ｎは０、１又は２を
   示す。記号■は単結合又は二重結合を示す。）で表され
   るスチルベン誘導体を有効成分として含有する胃酸分泌
   抑制剤。