JPH04282313A - 血圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な血圧降下剤に関
する。更に詳しくはＬ‐アルギニンまたはその薬学的に
許容される塩を主成分とする血圧降下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】脳卒中や心臓病は高齢者の死亡原因の上
位を占める代表的な成人病である。これら成人病の主要
な原因となっているのが高血圧である。高血圧症には本
態性高血圧症と二次性高血圧症とがあるが、全患者の９
０％を占めている本態性高血圧症は未だその原因が不明
である。また、発症機序が明らかになっている二次性高
血圧症でも根本的治療には困難がある。従って、高血圧
症の治療は薬物による対症療法に頼らざるを得ないのが
現状であり、一旦服用を開始すると一生連用する必要が
ある。このため、数年或いは数十年以上連用しても副作
用のない治療剤が望まれるのである。

【０００３】しかしながら、現在使用されている血圧降
下剤には、程度の差はあるものの種々の副作用がある。 例えば、サイアザイド系利尿降圧剤には低カリウム血症
等、レセルピン系降圧剤には抑うつ病、胃潰瘍等、カル
シウム拮抗薬には心抑制等の副作用がある。一方、体内
の内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）は脈管のトーンを正常
に維持する重要な調整因子であるが、このＥＤＲＦの前
駆体としてＬ‐アルギニンが挙げられている。例えば、
パルマー（Ｐａｌｍｅｒ）らによる　Ｎａｔｕｒｅ　１
９８８；３３３：６６４‐６６６には、Ｌ‐アルギニン
が脈管内皮細胞における一酸化窒素（ＮＯ）発生の内因
性基質であると記載されている。このＮＯはＥＤＲＦの
主要成分と考えられている物質である。また、サクマら
による　Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ　１９８８；８５：８６６４‐６７には、Ｌ‐アルギ
ニンが、ＥＤＲＦの発生を抑制するＮ‐メチルアルギニ
ンの拮抗剤として有効であることが記載されている。

【０００４】

【発明が解決すべき課題】本発明は長期に連用しても副
作用のない血圧降下剤を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、Ｌ‐アルギニ
ンまたはその薬学的に許容される塩を主成分とする血圧
降下剤の発明である。Ｌ‐アルギニンは哺乳動物の必須
アミノ酸であり、公知の化合物である。Ｌ‐アルギニン
の薬学的に許容される塩には、酸付加塩と塩基の塩とが
ある。Ｌ‐アルギニンに付加して薬学的に許容される塩
を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、
硫酸またはリン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸、マレイン酸、フマル酸またはモノメチル硫酸等
の有機酸塩が挙げられる。Ｌ‐アルギニンと薬学的に許
容される塩基の塩としては、例えば、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、アンモニア等の無機の塩基の塩、エ
チレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミ
ン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノ
ールアミン、ジエタノールアンミン、トリエタノールア
ミン等の有機の塩基の塩がある。

【０００６】本血圧降下剤の投与は、例えば経口、静注
または直腸等、種々の方法で行うことができ、それぞれ
に適した製剤、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、内用液剤等の経口投与剤、静注投与のための注射剤
または直腸投与のための坐剤等を適用することができる
。かかる製剤は、活性物質をそのままか、または活性物
質を各剤形に応じた薬学的、製剤学的に許容される添加
剤と混合し、若しくは適当な溶剤中に溶解、乳化または
懸濁し、更には適当な基剤と混合する等して、常法によ
り行うことができる。散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
等に加える添加剤としては、賦形剤（例えば、乳糖、ブ
ドウ糖、Ｄ‐マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭
酸カルシウム、カオリン等）、結合剤（例えば、デンプ
ン糊液、ゼラチン溶液、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、エタノール等）、崩壊剤（例えば、デンプン
、ゼラチン末、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム塩等）、滑沢剤（例えば
、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーティン
グ剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
アセチルセルロース、白糖、酸化チタン等）があり、そ
の他必要に応じて着色剤、矯味剤等が加えられる。また
、内用液剤に加えられる添加剤としては、保存剤（例え
ば、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ
酢酸ナトリウム等）、懸濁化剤または乳化剤（例えば、
アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム塩、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤
等）、甘味剤（例えば、白糖、単シロップ、クエン酸等
）があり、その他必要に応じて着色剤、安定剤等が加え
られ、これらに使用される溶剤は、主として精製水であ
るが、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール
等も使用される。

【０００７】注射剤に使用する溶剤としては、蒸留水、
注射用水、非水溶性溶剤（例えば、エタノール、グリセ
リン、プロピレングリコール、マクロゴール等）があり
、また、注射剤に使用する添加剤には、緩衝剤（例えば
、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、
リン酸ナトリウム等）、等張剤（例えば、ブドウ糖、塩
化ナトリウム等）、保存剤（例えば、フェノール、チメ
ロサール、パラオキシ安息香酸エステル等）、安定剤（
例えば、亜硫酸水素ナトリウム等）があり、その他必要
に応じて、無痛化剤、溶解補助剤等が加えられる。また
、Ｌ‐アルギニンまたはその塩は、アミノ酸輸液の成分
として汎用されており、本血圧降下剤はこれらのアミノ
酸輸液と併用することができる。この場合、予めＬ‐ア
ルギニンの１日投与量が１０ｇ〜１００ｇになるような
アミノ酸混合物の製剤としておくことは、臨床では投与
できる水分量が限られることからも極めて有用である。 本発明には、このようなアミノ酸混合物の製剤ももちろ
ん含まれる。これらの注射剤は、手術時の低血圧維持に
特に有用である。坐剤に使用される基剤としては、油脂
製基剤（例えば、カカオ脂、ラウリン脂、肉桂脂等）、
乳剤性基剤（例えば、ウイテップゾール等）、水溶性基
剤（例えば、マクロゴール、グリセリン、グリセロゼラ
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム塩等）等があり、その他必要に応じて着色剤
、安定剤等が加えられる。

【０００８】本血圧降下剤の投与量は、活性物質の量が
成人で１日当たり０．１〜１００ｇ、好ましくは２０〜
６０ｇ、更に好ましくは３０〜５０ｇである。本血圧降
下剤の活性物質は、公知の化合物であり、毒性に関する
データは多くの刊行物に見ることができる。以下に実施
例を示して本発明を説明するが、これらは本発明の範囲
を限定するものではない。

【０００９】

【実施例】実施例１ 年令２４〜３７才の健康な男性５人及び年令３０〜６５
才の本態性高血圧症の患者５人（男性４人女性１人）を
被検者とし、塩酸Ｌ‐アルギニン水溶液（殺菌した蒸留
水３００ｍｌにＬ‐アルギニンモノ塩酸塩３０ｇを溶解
した溶液、ｐＨ５〜６：森下製薬製）を使用して、温度
２５〜２８℃の空調室内で臨床試験を行った。被検者の
うち本態性高血圧症の患者５人については試験開始前４
〜７日間、常用している抗高血圧薬の服用を中止した。

【００１０】試験は朝食１時間前の午前７時に開始し、
塩酸Ｌ‐アルギニン水溶液を５００ｍｇ／ｋｇの投与量
で、被検者の左肘に静脈注射することにより行った。投
与には３０分を要した。注射前、注射中及び注射後に１
分毎に自動モニターを使用して被検者の血圧を記録した
（測定部位：右上腕）。

【００１１】第１図及び第２図は、被検者の血圧及び心
拍数の測定値の平均値を示したものである。第１図は正
常血圧の健康人を被検者としたものであり、第２図は本
態性高血圧患者を被検者としたものである。両グループ
において、心臓収縮時及び心臓拡張時のいずれにおいて
も急速な血圧の降下が認められる。いずれも血圧降下時
に心拍数が増加しているが、これは血圧降下が血管拡張
によってもたらされていることを示唆している。試験中
、被検者２人が口の渇きを訴えたが、その他の症状は見
られなかった。Ｌ‐アルギニンの投与の停止により、血
圧が上昇し始め２０分後には全員の血圧が注射前に戻っ
た。

【図面の簡単な説明】

【図１】正常血圧の健康人を被検者とした場合の血圧及
び心拍数の測定値の平均値を示したものである。上部は
心拍数を示し下部は血圧を示す。

【図２】本態性高血圧患者を被検者とした場合の血圧及
び心拍数の測定値の平均値を示したものである。上部は
心拍数を示し下部は血圧を示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　Ｌ‐アルギニンまたはその薬学的に許
   容される塩を主成分とする血圧降下剤。
2. 【請求項２】　　Ｌ‐アルギニンモノ塩酸塩を主成分と
   する血圧降下剤。
3. 【請求項３】　　注射剤である、請求項１または２記載
   の血圧降下剤。
4. 【請求項４】　　蒸留水にＬ‐アルギニンモノ塩酸塩を
   溶解した注射剤である、請求項３記載の血圧降下剤。