ES2278930T3 - Uso de un derivado de la piridazinona en el tratamiento de una insuficiencia cardiaca congestiva. - Google Patents
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Abstract
Empleo de la N-[4-(1, 4, 5, 6- tetrahidro- 4- metil- 6- oxo- 3- piridazinil) fenil] acetamida (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para su uso en la reducción de la mortalidad en mamíferos afectados de insuficiencia cardiaca congestiva.
Description
Uso de un derivado de la piridazinona en el
tratamiento de una insuficiencia cardiaca congestiva.
La invención se refiere al uso de la
N-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida
(I) en la fabricación de un medicamento para reducir la mortalidad
en mamíferos con insuficiencia cardiaca congestiva.
La insuficiencia cardiaca congestiva es un
problema médico serio de creciente importancia. Es una enfermedad
progresiva con una prognosis pobre. Existe un continuo interés en
el papel que juegan los agentes inotrópicos positivos (por ejemplo
agonistas adenérgicos o inhibidores de la fosfodiesterasa III) en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo,
el entusiasmo de una terapia inotrópica positiva en la
insuficiencia cardiaca congestiva ha sido opacado por los resultados
de ensayos clínicos que han demostrado que estos medicamentos están
asociados a un riesgo creciente de mortalidad. De esta forma, sería
altamente deseable un agente inotrópico positivo que tuviera un
efecto benéfico sobre la mortalidad.
La
N-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida
(I) ha sido descrita previamente como
agente hipotensivo (US 3,746,712), como un agente cardiotónico que posee una actividad inotrópica (US 4,397,854) y como agente para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (Japanese Unexamined Patent Publication JP 368328/1992). Se ha reportado que la acción inotrópica de (I) está basada en la inhibición de la fosfodiesterasa III (Ishimori t. et al., Arzneim.- Forsch. (1994), 44 (5), 583-8). El compuesto (I) tiene un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto puede existir en dos formas estereoisométricas. El uso del (R)-enantiómero de (I) para el tratamiento de la imbalencia neurohumoral causada por alteraciones de la función cardiaca para prevenir el desarrollo de la insuficiencia cardiaca ha sido descrito en WO 99/66932.
agente hipotensivo (US 3,746,712), como un agente cardiotónico que posee una actividad inotrópica (US 4,397,854) y como agente para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica (Japanese Unexamined Patent Publication JP 368328/1992). Se ha reportado que la acción inotrópica de (I) está basada en la inhibición de la fosfodiesterasa III (Ishimori t. et al., Arzneim.- Forsch. (1994), 44 (5), 583-8). El compuesto (I) tiene un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto puede existir en dos formas estereoisométricas. El uso del (R)-enantiómero de (I) para el tratamiento de la imbalencia neurohumoral causada por alteraciones de la función cardiaca para prevenir el desarrollo de la insuficiencia cardiaca ha sido descrito en WO 99/66932.
Recientemente se ha encontrado que el
(R)-enantiómero de (I) está presente como un
metabolito activo en humanos que siguen la administración del
levosimendano, un agente normalmente usado para el tratamiento de
insuficiencia cardiaca aguda (ver por ejemplo WO 99/55305).
De forma inesperada ahora se ha descubierto
que el agente inotrópico positivo
N-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida
(I) y particularmente su (R) – enantiómero, tiene una habilidad
única para reducir la mortalidad en pacientes con insuficiencia
cardiaca congestiva.
La invención proporciona el uso de la
N-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento para reducir la mortalidad en
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.
El (R)-enatiómero de (I) es el
agente particularmente preferido para reducir la mortalidad de
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.
El método de la invención se refiere a la
administración a un paciente con insuficiencia cardiaca congestiva
una cantidad de la
N-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida
que reduce la mortalidad (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables. En particular el (R)-enantiómero de (I)
es el que se prefiere. El componente activo de la invención puede
ser obtenido usando los métodos conocidos en el oficio.
Las rutas de administración del componente
activo de la invención incluyen, pero no se limitan a vía enteral,
por ejemplo oral o rectal, o parenteral, por ejemplo, intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal o transdermal. En la reducción de la
mortalidad asociada a la insuficiencia cardiaca aguda, el componente
activo se administra preferiblemente parenteralmente, siendo
particularmente preferida la vía intravenosa. En la reducción de la
mortalidad asociada a la insuficiencia cardiaca crónica, la vía que
se prefiere es en particular la vía oral.
La dosificación diaria del componente activo de
la invención en el hombre está generalmente dentro del rango de
0.05 - 10 mg, dependiendo de la ruta de administración, edad, peso
corporal y condición del paciente.
El componente activo de la invención puede ser
administrado por ejemplo, por vía intravenosa usando un relación de
infusión que es de aproximadamente 0.001 a 1 Pg/kg/min,
preferiblemente de aproximadamente 0.005 a 0.5 Pg/kg/min. Para un
bolo intravenoso, una dosis apropiada está en el rango de
aproximadamente 0.1 a 50 Pg/kg, preferiblemente de aproximadamente
1 a 20 Pg/kg. En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda
puede necesitarse un bolo intravenoso seguido por una infusión
continua.
\newpage
El componente activo de la invención puede ser
administrado oralmente al hombre en una dosis diaria que varía de
aproximadamente 0.1 a 10 mg, preferiblemente de 0.2 a 5 mg, dada una
vez al día o dividida en varias dosis al día, dependiendo de la
edad, peso corporal y condición del paciente.
El componente activo de la invención puede ser
administrado periódicamente, por ejemplo semanalmente o cada dos
semanas, o diariamente o varias veces al día, dependiendo de las
necesidades del paciente. La eliminación de la vida media del
componente activo de la invención en el hombre es más bien larga,
alrededor de 72 horas. Por lo tanto, puede ser satisfactorio un
tratamiento periódico, por ejemplo, semanalmente.
El componente activo de la invención se formula
en formas de dosificación haciendo uso de los principios conocidos
en el oficio. Se suministra a un paciente tal como es o en
combinación con excipientes farmacéuticos apropiados en forma de
tabletas, grágeas, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones
o soluciones. La composición de acuerdo con la invención contiene
una cantidad del componente activo que reduce la mortalidad. El
contenido del componente activo en la composición es de
aproximadamente 0.5 a 100% en peso.
La selección de componentes apropiados para la
composición es una rutina para aquellos con una habilidad
ordinaria en el oficio. Es evidente que también pueden ser
utilizados vehículos apropiados, solventes, componentes que forman
geles, componentes que forman dispersiones, antioxidantes,
colorantes, edulcorantes, compuestos humectantes, componentes que
controlan la liberación y otros componentes normalmente usados en
este campo tecnológico.
Formulaciones adecuadas para la administración
intravenosa tales como formulaciones de inyección o infusión,
comprenden soluciones isotónicas estériles del componente activo y
vehículo, preferiblemente soluciones acuosas. Típicamente una
solución de infusión intravenosa comprende desde aproximadamente
0.01 a 0.1 mg/ml del componente activo. La formulación farmacéutica
puede también estar en la forma de un concentrado de infusión
intravenoso para ser diluido con un vehículo acuoso antes de su
uso. Tal concentrado puede incluir como vehículo un solvente
orgánico farmacéuticamente aceptable tal como etanol anhidro.
Para la administración oral del componente
activo en forma de tableta, vehículos apropiados y excipientes
incluyen por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, estearato de
magnesio, fosfato de calcio y talco. Para la administración oral en
forma de cápsulas, vehículos útiles y excipientes incluyen por
ejemplo, lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio y talco.
Para composiciones orales de liberación controlada pueden ser usados
componentes que controlan la liberación. Componentes típicos que
controlan la liberación incluyen gel hidrofílico que forma
polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil
celulosa, carboximetil celulosas, ácido algínico o una de sus
mezclas; grasas vegetales y aceites que incluyen aceites sólidos
vegetales tales como aceite de soya hidrogenado, aceite de ricino
endurecido, o aceite de ricino (vendido bajo el nombre comercial de
Cutina HR), aceite de semilla de algodón (vendido bajo los nombres
comerciales de Sterotex o Lubritab) o una de sus mezclas; ésteres
de ácidos grasos tales como triglicéridos de ácidos grasos saturados
o sus mezclas por ejemplo gliceril tristearatos, gliceril
tripalmitatos, gliceril trimiristatos, gliceril tribehenatos
(vendido bajo el nombre comercial de Compritol) y el éster del
ácido gliceril palmitoesteárico.
Las tabletas pueden prepararse mezclando el
componente activo con los vehículos y excipientes y comprimiendo la
mezcla en polvo en tabletas. Las cápsulas pueden ser preparadas
mezclando el componente activo con los vehículos y excipientes y
colocando la mezcla en polvo en cápsulas, por ejemplo, cápsulas de
gelatina dura. Normalmente una tableta o una cápsula comprende
aproximadamente de 0.1 a 10 mg, más tipicamente de 0.2 a 5 mg del
componente activo.
Sales del componente activo, por ejemplo con
ácidos orgánicos e inorgánicos, pueden ser preparadas por los
métodos conocidos. Sales farmacéuticamente aceptables son útiles
como medicamentos activos.
La utilidad del componente activo de la
invención queda demostrada en los siguientes experimentos.
Se muestran en la figura 1 concentraciones de
plasma de levosimendano y su metabolito activo
(R)-N-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida
(OR-1896) siguiendo la administración de 0.2
Pg/kg/min de levosimendano durante 24 horas en pacientes con
insuficiencia cardiaca. Puede verse que las concentraciones de
levosimendano en el plasma no son detectables un día después de que
se suspende la infusión mientras que las concentraciones del
metabolito activo en el plasma son detectables durante un tiempo de
12 días después de la infusión. La figura 1 también muestra que la
eliminación de la vida media del levosimendano está alrededor de
1.3 horas mientras que la eliminación de la vida media del
metabolito activo es de hasta 77 horas aproximadamente.
Se sabe que los efectos hemodinámicos favorables
siguiendo la administración intravenosa del levosimendano se
mantienen considerablemente por más tiempo que las concentraciones
de levosimendano que se observan en el plasma. Los efectos
hemodinámicos del metabolito activo como tales son similares a los
del levosimendano. Sin embargo, también se ha descubierto que solo
aproximadamente el 30% del metabolito activo se une a las proteínas
de plasma mientras que un 98% del levosimendano se une a las
proteínas del plasma. Por lo tanto, la concentración libre activa
del metabolito activo en el plasma es proporcionalmente mucho más
alta que la del levosimendano.
Las curvas de Kaplan Meier para todas las causas
de mortalidad (0- 14 días) en pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva siguen la administración intravenosa de levosimendano
(0.1 – 0.2 Pg/kg/min) durante 24 horas en estudios controlados con
dobutamina (medicación convencional). Puede apreciarse que las
curvas de supervivencia son claramente divergentes en todo el
periodo de observación. En conclusión, el efecto benéfico
prolongado observado en la supervivencia siguiendo la administración
de levosimendano durante 24 horas es debido al metabolito activo con
una larga eliminación de su vida-media lo que
conduce a efectos persistentes por días después del cese de la
infusión.
Claims (2)
1. Empleo de la
N-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento para su uso en la reducción de la
mortalidad en mamíferos afectados de insuficiencia cardiaca
congestiva.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la
cual se utiliza el enantiómero-(R) de (I).
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