BRPI0709994A2

BRPI0709994A2 - combinação de compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0709994A2
Application number: BRPI0709994-0A
Authority: BR
Inventors: Gary Michael Ksander; Suraj Shivappa Shetty
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2011-08-02
Also published as: MX2008012899A; EP2004234A2; KR20080108156A; CN101460197A; US20090312311A1; WO2007115287A3; WO2007115287A2; AU2007234380A1; CA2641951A1; JP2009532498A

Abstract

<B>COMBINAçãO DE COMPOSTOS ORGáNICOS<D>A presente invenção refere-se a uma combinação de compostos orgânicos, uma composição farmacêutica e um kit de partes compreendendo a dita combinação de compostos orgânicos e a um método de tratamento ou prevenção de certas condições ou doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÃO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma combinação de compostosorgânicos que são úteis para o tratamento e/ou prevenção de desordenscardiovasculares incluindo hipertrofia cardíaca patológica e insuficiência car-díaca.

A acetilação reversível de histonas é um regulador principal deexpressão de gene que age alterando acessibilidade de fatores de transcri-ção a DNA. Em células normais, a histona deacetilase (HDAC) e acetiltrans-ferase de histona juntas controlam o nível de acetilação de histonas paramanter um equilíbrio. A inibição de HDAC resulta no acúmulo de histonashiperacetiladas, que resulta em uma variedade de respostas celulares.

Os inibidores de HDAC foram estudados para seus efeitos tera-pêuticos em células de câncer. Por exemplo, ácido butírico e seus derivados,incluindo fenilbutirato de sódio, foram relatados como induzindo apoptose invitro em carcinoma de cólon humano, leucemia e linhagens celulares de reti-noblastoma. Entretanto, ácido butírico e seus derivados são agentes farma-cológicos não úteis porque eles tendem a ser metabolizados rapidamente etêm uma metade de vida muita curta in vivo. Outros inibidores de HDAC queforam amplamente estudados para suas atividades anticâncer são tricostati-na A e trapoxina. A tricostatina A é um antifúngico e antibiótico e é um inibi-dor reversível de HDAC em mamíferos. A trapoxina é um tetrapeptídeo cícli-co, que é um inibidor irreversível de HDAC de mamíferos. Embora a tricosta-tina e a trapoxina tenham sido estudadas para suas atividades anticâncer, ainstabilidade in vivo dos compostos os torna menos adequados como fárma-cos anticâncer.

Os inibidores de HDAC foram estudados para seus efeitos tera-pêuticos em hipertrofia cardíaca patológica e insuficiência cardíaca. Ratostransgênicos que sobre-expressam Hop, uma proteína de homeodomínioexpressa por miócitos cardíacos, desenvolvem hipertrofia cardíaca severa,fibrose cardíaca, e morte prematura. O tratamento desses animais com iri-costanina A, um inibidor de HDAC, previne hipertrofia cardíaca (Kook e ou-tros 2003). Em adição, a tricostatina A também atenua a hipertrofia induzidapor infusão de isoproterenol.

Por outro lado, a Angiotensina (Ang) Il é um fator importante noremodelamento do ventrículo esquerdo (LV) e fibrose cardíaca. Seus efeitossão pensados para serem mediados pelo menos em parte por proteína qui-nases ativados por mitogênio (MAPK), transformando o fator de crescimento(TGF) beta 1, e a via. Recentemente, grandes esforços foram feitos paraidentificar substâncias que antagonizam o receptor ATi. Tais ingredientesativos são freqüentemente chamados como antagonistas de angiotensina Ilou bloqueadores de angiotensina Il (ARBs). Como um resultado da inibiçãoda atividade de receptor de AT1, tais antagonistas podem também ser em-pregados, por exemplo, como anti-hipertensivos ou para o tratamento deinsuficiência cardíaca congestiva, entre outras indicações. Os bloqueadoresde angiotensina Il são, portanto, entendidos como sendo aqueles agentesativos que ligam ao sub-tipo de receptor ATi, mas não resultam em ativaçãodo receptor. Avaliações adicionais têm revelado que os bloqueadores deangiotensina Il podem também ser empregados para uma faixa mais amplade indicações terapêuticas.

O tratamento de insuficiência cardíaca (HF) pode ser dividido emquatro componentes: (1) remoção da causa precipitante, (2) correção dacausa subjacente, (3) prevenção de deterioração de função cardíaca, e (4)controle do estado HF congestivo.

Convencionalmente, HF foi tratado com uma ampla variedade defármacos, incluindo agonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas de canal de cálcio, glicosídeos cardíacos, diuréti-cos, nitratos, inibidores de fosfodiesterase, prazosina, e uma variedade devasodilatadores.

Todos esses fármacos, entretanto, têm efeitos colaterais indese-jáveis. Por exemplo, o uso de agonistas alfa-adrenérgicos resulta em edemados tecidos periféricos. O uso prolongado de agentes β-adrenérgicos leva aodesenvolvimento progressivo de dessensibüização ao fármaco. Os glicosí-deos cardíacos produzem efeitos colaterais tóxicos no CNS, e também nossistemas gastrointestinas e respiratório. Eles adicionalmente produzem efei-tos pró-arrítmicos. O tratamento com diuréticos pode resultar em uma varie-dade de efeitos adversos, tal como hiponatremia, hipocalemia, e alcalosemetabólica hiperclorêmica.

O uso prolongado de antagonistas de canais de cálcio, tal comoverapamil, diltiazem e nifedipina, os tornam ineficazes. Além disso, os anta-gonistas de canais de cálcio foram mostrados para aumentar as taxas demortalidade em pacientes assim tratados, por que tais componentes agempara aumentar o consumo de oxigênio, que esforçam adicionalmente o cora-ção comprometido.

Assim, há uma demanda continuada por novos compostos nãotóxicos para tratar HF, melhorando a função do ventrículo esquerdo, semaumentar a exigência de oxigênio no miocárdio. Prefere-se também que osfármacos não ajam diretamente para estimular a contrabilidade cardíaca, ouproduzir efeitos colaterais tal como mudanças na pressão arterial e/ou taxacardíaca, desde que eles estão associados com aumento de mortalidade empacientes com HF.

Embora os agentes terapêuticos atualmente sob estudos pare-çam ser promissores, um número de fatores pode torná-los no presente me-nos adequados como uma opção de tratamento para distúrbios cardiovascu-lares, em particular, insuficiência cardíaca. A natureza das desordens cardi-ovasculares é multifatorial, e sob certas circunstâncias, agentes terapêuticoscom diferente mecanismo de ação foram combinados. Entretanto, somenteconsiderando qualquer combinação de fármacos tendo modo diferente deação não necessariamente leva a combinações de fármacos com efeitosvantajosos. Conseqüentemente, há uma necessidade urgente para identifi-car terapias mais eficazes, em particular, terapias de combinação, que têmmenos efeitos colaterais prejudiciais para o tratamento de desordens cardio-vasculares.

Assim, a invenção adicionalmente refere-se a uma combinaçãocompreendendo;(i) Um bloqueador de receptor de angiotensiria (ARB) ou um salfarmaceuticamente aceitável desse, e

(ii) Um inibidor de deacetilase de histona (HDAC) ou um sal far-maceuticamente aceitável desse.

Listados abaixo estão algumas das definições de vários termosadicionais usados aqui para descrever certos aspectos da presente inven-ção. Entretanto, as definições usadas aqui são aquelas geralmente conheci-das na técnica, por exemplo, hipertensão, insuficiência cardíaca e ateroes-clerose, e se aplicam aos termos à medida que são usados por toda a espe-cificação a menos que eles são de outra forma limitados em casos específi-cos.

O termo "prevenção" refere-se à administração profilática a pa-cientes saudáveis para prevenir o desenvolvimento das condições mencio-nadas aqui. Além disso, o termo "prevenção" significa administração profilá-tica a pacientes estando em um pré-estágio das condições a serem tratadas.

O termo "retardo no início de", como usado aqui, refere-se àadministração a pacientes estando em um pré-estágio da condição a sertratada na qual os pacientes com uma pré-forma da condição corresponden-te é diagnosticada.

O termo "tratamento" é entendido como o gerenciamento e tra-tamento de um paciente para o propósito de combater a doença, condiçãoou distúrbio.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a umaquantidade de um fármaco ou um agente terapêutico que extrai a respostabiológica ou médica desejada de um tecido, sistema ou animal (incluindo ohomem) que está sendo procurada por um pesquisador ou médico.

O termo "sinergístico", como usado aqui, significa que o efeitoalcançado com os métodos, combinações e composições farmacêuticas dapresente invenção é maior do que a soma dos efeitos que resultam de mé-todos individuais e composições compreendendo os ingredientes ativos des-ta invenção separadamente.

O termo "animal ou paciente de sangue quente" é usado de for-ma intercambiável e inclui, mas não está limitado a, humanos, gatos, cava-los, porcos, vacas, macacos, coelhos, camundongos e animais de laborató-rio. Os mamíferos preferenciais são humanos.

O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um salnão tóxico comumente usado na indústria farmacêutica que pode ser prepa-rado de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.

O termo "diabetes tipo 2" incluindo diabetes tipo 2 associadacom hipertensão refere-se a uma doença na qual o pâncreas não secretainsulina suficiente devido a uma falha na função da célula beta pancreáticae/ou na qual há insensibilidade à insulina produzida (resistência à insulina).Tipicamente, a glicose de plasma de jejum é menos do que 126 mg/dl_, en-quanto pré-diabetes é, por exemplo, uma condição que é caracterizada poruma das seguintes condições: glicose de jejum prejudicada (110-125 mg/dl_)e tolerância à glicose prejudicada (níveis de glicose de jejum menos do que126 mg/dL e nível de glicose pré-prandial entre 140 mg/dl_ e 199 mg/dL). Adiabetes mellitus tipo 2 pode ser associada com ou sem hipertensão. A dia-betes mellitus ocorre freqüentemente, por exemplo, em Americanos Africa-nos, Americanos Latinos/Hispânicos, Americanos Nativos, Americanos Asiá-ticos e das Ilhas do Pacífico. Os marcadores de resistência à insulina inclu-em HbA1C, HOMA IR, medindo fragmentos de colágeno, TGF na urina, PAI-1 e prorenina.

O termo "hipertensão" refere-se a uma condição onde a pressãodo sangue nos vasos sangüíneos é mais alta à medida que ela circula atra-vés do corpo. Quando a pressão sistólica excede 150 mmHg ou a pressãodiastólica excede 90 mmHg por um período sustentado de tempo, danos sãoprovocados ao corpo. Por exemplo, a pressão sistólica excessiva pode rom-per os vasos sangüíneos em qualquer lugar, e quando ocorre dentro do cé-rebro, um derrame resulta. A hipertensão pode também causar engrossa-mento e estreitamento dos vasos sangüíneos que por fim poderia levar àaterosclerose.

O termo "hipertensão severa" refere-se à hipertensão caracteri-zada por uma pressão arterial sistólica de ≥ 180 mmHg e uma pressão arie-rial diastólica de > 110 mmHg.

O termo "hipertensão pulmonar" (PH) refere-se a uma distúrbiono vaso sangüíneo do pulmão na qual a pressão na artéria pulmonar elevaacima do nível normal de < 25/10 (especialmente PH primária e secundária),por exemplo, porque os pequenos vasos que fornecem sangue aos pulmõesse contraem. De acordo com o WHO, PH pode ser dividida em cinco catego-rias: hipertensão arterial pulmonar (PAH), uma PH ocorrendo na ausência deuma causa conhecida é referida como hipertensão pulmonar primária, en-quanto a PH secundária é causada por uma condição selecionada, por e-xemplo, de enfisema; bronquite; doenças vasculares de colágeno, tal comoescleroderma, síndrome de Crest ou lúpus sistêmico eritrematoso (SLE); PHassociada com desordens do sistema respiratório; PH devido à doença em-bólica ou trombótica crônica; PH devido às desordens diretamente afetandoaos vasos sangüíneos pulmonares; e hipertensão venosa pulmonar (PVH).

O termo "hipertensão maligna" é usualmente definida comopressão arterial muito alta com inchação do nervo óptico atrás do olho, cha-mado papiledema (retinopatia hipertensiva Keith-Wagner grau IV). Isso tam-bém inclui HTN maligno de infância.

O termo "hipertensão sistólica isolada" refere-se à hipertensãocaracterizada por uma pressão arterial sistólica de > 140 mmHg e uma pres-são arterial diastólica de < 90 mmHg.

O termo "hipertensão dislipidêmica hereditária" é caracterizadopor desordens dislipidêmicas misturadas. Biomarcadores incluem LDL, HDL,glutationa e LPa homocisteína.

O termo "hipertensão renovascular" (estenose de artéria renal)refere-se a uma condição onde o estreitamento da artéria renal é significati-vo, o que leva a um aumento da pressão arterial resultando de sinais envia-dos pelos rins. Biomarcadores incluem renina, PRA e prorenina.

O termo "disfunção endotelial" com ou sem hipertensão refere-se a uma condição na qual a dilatação normal dos vasos sangüíneos é pre-judicada devido à ausência de vasodilatadores derivados do endotélio. Bio-marcadores incluem CRP, IL6, ET1, BIG-ET1, VCAM e ICAM. Biomarcado-res Pós-MI sobreviventes incluem BNP e fatores pró-colágeno.

O termo "disfunção diastólica" refere-se às propriedades mecâ-nicas anormais do músculo cardíaco (miocárdio) e inclui distensibilidade di-astólica do ventrículo esquerdo (LV) anormal, preenchimento prejudicado, erelaxamento lento ou retardado sem considerar se a fração de ejeção é nor-mal ou pressionada e se o paciente é assintomático ou sintomático. A dis-função diastólica assintomática é usada para se referir a um paciente assin-tomático com uma fração de ejeção normal e um padrão eco-DoppIer anor-mal de preenchimento de LV que é freqüentemente visto, por exemplo, empacientes com doença cardíaca hipertensiva. Assim, um paciente assintomá-tico com hipertrofia do ventrículo esquerdo hipertensivo e um ecocardiogra-ma mostrando uma fração de ejeção normal e preenchimento do ventrículoesquerdo anormal pode ser dito como tendo disfunção diastólica. Se tal pa-ciente exibisse sintomas de intolerância de esforço e dispnéia, especialmen-te se houvesse evidência de congestionamento venoso e edema pulmonar,seria mais apropriado usar o termo insuficiência cardíaca diastólica. Essaterminologia paralela que é usada em pacientes assintomáticos e sintomáti-cos com disfunção sistólica do LV, e facilita o uso de uma estrutura patofisio-lógica, diagnostica, e terapêutica que inclui todos os pacientes com disfun-ção do LV se ou não eles têm sintomas (William H. Gaasch e Michael R. Zi-le, Annu. Rev. Med. 55: 373-94, 2004; Gerard P. Aurigemma, William H.Gaasch, N. Engl. J. Med. 351:1097-105, 2004).

O termo "fibrose cardíaca" é definido como acúmulo anormal-mente alto de colágeno e outras proteínas da matriz extracelular devido àprodução melhorada ou degradação diminuída dessas proteínas. Biomarca-dores incluem BNP, fatores pró-colágeno, LVH, AGE RAGE e CAGE.

O termo "doença vascular periférica" (PVD) refere-se ao dano oudisfunção de vasos sangüíneos periféricos. Há dois tipos de doenças vascu-lares periféricas: doença arterial periférica (PAD) que se refere às artériasperiféricas doentes e desordens venosas periféricas, que podem ser medi-das por um índice tornozelo-braquial. PAD é uma condição que progressi-vamente endurece e estreita as artérias devido a uma construção graduai deplacas e se refere às condições que afetam os vasos sangüíneos, tal comoartérias, veias e capilares, do corpo fora do coração. Isso é também conhe-cido como distúrbio venosa periférica.

O termo "aterosclerose" vem das palavras gregas athero (signifi- cando mingau ou pasta) e sclerosis (dureza). Esse é o nome do processo noqual depósitos de substâncias gordurosas, colesterol, produtos de refugocelular, cálcio e outras substancias construídas no revestimento interno deuma artéria. Essa construção é chamada placa. Ela usualmente afeta arté-rias de grande e médio tamanho. Algum endurecimento de artérias freqüen- temente ocorre quando as pessoas crescem. As placas podem crescer osuficiente para reduzir significativamente o fluxo de sangue através de umaartéria. Mas a maior parte dos danos ocorre quando eles se tornam frágeis erompem. As placas que rompem formam coágulos sangüíneos que podembloquear o fluxo sangüíneo ou parar e viajar a outra parte do corpo. Se ou acontece e bloqueia um vaso sangüíneo que alimenta o coração, causa umataque cardíaco. Se bloqueia um vaso sangüíneo que alimenta o cérebro,causa um derrame. E se o fornecimento de sangue aos braços ou pernas éreduzido, pode causar dificuldade para andar e gerar gangrena.

O termo "doença arterial coronariana" (CAD) também se refere auma condição que progressivamente endurece e estreita as artérias devido auma construção gradual de placa e se refere às condições que afetam osvasos sangüíneos tal como artérias no coração. A CAD é uma forma peculiarde aterosclerose que ocorre nas três pequenas artérias fornecendo ao mús-culo do coração com sangue rico em oxigênio. Os biomarcadores incluemCPK e Troponina.

O termo "doenças cerebrovasculares" compreende condições dederrame, tal como derrame embólico e trombótico; trombose de grandes va-sos e doença de pequenos vasos; e derrame hemorrágico.

O termo "derrame embólico" refere-se a uma condição caracteri-zada pela formação de coágulos sangüíneos, por exemplo, no coração,quando os coágulos viajam através do fluxo sangüíneo no cérebro. Isso po-de "levar-a-um bloqueio dos pequenos vasos sangüíneos e causar um derra-me.

O termo "derrame trombótico" refere-se a uma condição onde ofluxo sangüíneo é prejudicado por causa de um bloqueio em uma ou maisartérias que fornecem sangue ao cérebro. Esse processo normalmente leva à trombose causando derrames trombóticos. Biomarcadores incluem PAI 1,TPA e função de plaqueta.

O termo "síndrome metabólica" (Síndrome X) refere-se a umacondição geral caracterizada por três ou mais dos seguintes critérios:

1. Obesidade abdominal: circunferência da cintura > 102 cm em homens, e > 88 cm em mulheres;

2. Hipertriglicemia: > 150 mg/dL (1,695 mmol/L);

3. Baixo colesterol HDL: < 40 mg/dL (1.036 mmol/L) em homens,e < 50 mg/dL (1,295 mmol/L) em mulheres;

4. Alta pressão arterial: > 130/85 mmHg; e

5. Alta glicose em jejum: >110 mg/dL (> 6,1 mmol/L).

A síndrome metabólica pode também ser caracterizada por trêsou mais dos seguintes critérios:

Triglicerídeos > 150 mg/dL, pressão arterial sistólica (BP) > 130mmHg ou BP diastólica > 85 mmHg, ou um tratamento anti-hipertensivo, co- Iesterol de lipoproteína de alta densidade < 40 mg/dL, açúcar no sangue emjejum (FBS) >110 mg/dL, e um índice de massa corpórea (IMC) > 28,8 k/m2.

A síndrome metabólica pode também ser caracterizada por dia-betes, tolerância à glicose prejudicada, glicose em jejum prejudicada, ou re-sistência à insulina mais duas ou mais das seguintes anormalidades: 1. Alta pressão arterial: > 160/90 mmHg;

2. Hiperlipidemia: concentração de triglicerídeos > 150 mg/dL(1,695 mmol/L) e/ou colesterol HDL < 35 mg/dL (0,9 mmol/L) em homens, e< 39 mg/dL (1,0 mmol/L) em mulheres;

3. Obesidade central: relação cintura-quadril de > 0,90 em ho- mens, e > 0,85 em mulheres e/ou BMI > 30 kg/m2; e

4. Microalbuminuria: taxa de excreção de albumina urinária £ 20pg/rnin ou uma relação albumina-crèatinina > 20 mg/g. Os biomarcadoresincluem proteinúria, TGF-β, TNF-α e adiponectina.

Os biomarcadores incluem LDL1 HDL e todos os marcadores dedisfunção endotelilal.

O termo "fibrilação atrial" (AF) refere-se a um tipo de batimentocardíaco irregular ou acelerado que pode levar ao sangue ser coletado nocoração e potencialmente forma um coagulo que pode viajar ao cérebro epode causar um derrame.

O termo "insuficiência renal", por exemplo, insuficiência renalcrônica é caracterizado, por exemplo, por proteinúria e/ou leve elevação de10 concentração de creatinina no plasma (106-177 mmol/L correspondente a1,2-2,0 mg/dL).

O termo "glomerulonefrite" refere-se a uma condição que podeestar associada com a síndrome nefrótica, uma alta pressão arterial e umadiminuição na função renal, focai, segmentai, glomerulonefrite, nefropatia de15 alteração mínima, nefrite de Lupus, nefropatia GN e IgA pós-estreptococo.

O termo "síndrome nefrótica" refere-se a uma complicação decondições incluindo proteinúria massiva, edema e irregularidades do sistemanervoso central (CNS). Biomarcadores incluem excreção de proteína uriná-ria.

O termo "estabilização de placa" significa tornar uma placa me-nos perigosa prevenindo desgaste/ruptura de tampa fibrosa, perda celularsuave em músculo e acúmulo de célula inflamatória.

O termo "fibrose renal" refere-se a um acúmulo anormal de colá-geno e outras proteínas de matriz extracelular, levando à perda de funçãorenal. Biomarcadores incluem fragmentos de colágeno e TGF-β na urina.

O termo "doença renal de estágio final" (ESRD) refere-se à per-da de função renal à extensão que diálise e substituição renal são necessá-rias. Biomarcadores incluem taxa de filtração glomerular e folga de creatini-na.

O termo "doença do rim policístico" (PKD) refere-se a um distúr-bio genética caracterizada pelo crescimento de inúmeros cistos no rim. Oscistos da PKD podem reduzir lentamente muito da massa dos rins reduzindoa função do rim e levando à insuficiência renal. A PKD pode ser classificadacomo duas formas principais herdadas de PKD que são PKD de autossomodominante e PKD de autossomo recessivo, enquanto a PKD não herdadapode ser chamada doença do rim cístico adquirida. Biomarcadores incluem aredução de cistos renais por imagem não invasiva.

A insuficiência cardíaca congestiva (CHF), ou insuficiência car-díaca (HF)1 é um termo usado para descrever qualquer condição na qual ocoração é incapaz de adequadamente bombear sangue por todo o corpoe/ou incapaz de impedir que o sangue "volte" nos pulmões. Essas condiçõescausam sintomas tais como dificuldade respiratória (dispnéia), fadiga, fra-queza, e inchação (edema) das pernas e às vezes do abdômen.

A insuficiência cardíaca congestiva, sem considerar sua etiologi-a, é caracterizada por uma fraqueza do tecido do miocárdio dos ventrículosesquerdo e/ou direito do coração e a dificuldade resultante em bombear ecircular sangue aos sistemas sistêmico e/ou pulmonar. A fraqueza do tecidodo miocárdio é tipicamente associada com alterações circulatórias e neuro-humorais que resultam em uma falha em liberar suficiente sangue e oxigênioaos tecidos periféricos e órgãos. Algumas das alterações resultantes incluempressão pulmonar e sistêmica mais alta, menor saída cardíaca, maior resis-tência vascular e edema periférico e pulmonar. A insuficiência cardíaca con-gestiva pode ser adicionalmente expressa como dificuldade de respirar ouem esforço, errr repouso ou em dispnéia paroxística noturna. Se deixada portratar, a insuficiência cardíaca congestiva pode levar à morte.

A insuficiência cardíaca pode ser descrita como sistólica ou dias-tólica, de alta saída ou de baixa saída, aguda ou crônica, do lado direito oudo lado esquerdo, e dianteira ou traseira. Esses descritores são freqüente-mente úteis em um condicionamento clínico, particularmente cedo no cursodo paciente, mas tarde no curso de HF crônica, as diferenças entre eles setornam freqüentemente indistintas.

Insuficiência Sistólica versus Diastólica: A distinção entre essasduas formas de HF, refere-se a se a anormalidade principal é a incapacidadedo ventrículo contrair normalmente·©-expelir suficiente Sangue (insuficiênciasistólica) ou para relaxar e/ou para encher normalmente (insuficiência diastó-lica).

Insuficiência Cardíaca de Alta saída versus Baixa Saída: É útiiclassificar pacientes com HF naqueles com uma baixa saída cardíaca, isto é,HF de baixa saída, e aqueles com uma saída cardíaca elevada, isto é, HF dealta saída.

Insuficiência Cardíaca Aguda versus Crônica: O protótipo de HFaguda é o desenvolvimento repentino de um grande infarto no miocárdio ouruptura de uma válvula cardíaca em um paciente que anteriormente estavainteiramente bem. A HF crônica é tipicamente observada em pacientes comcardiomiopatia dilatada ou doença do coração multivalvular que desenvolveou progride lentamente. A HF aguda é usual e predominantemente sistólica,e a redução repentina na saída cardíaca freqüentemente resulta em hiper-tensão sistêmica sem edema periférico. Em contraste, em HF crônica, apressão arterial é normalmente bem mantida até muito tarde no curso, mashá freqüente acúmulo de edema.

Insuficiência Cardíaca Direita versus Esquerda: Muitas das ma-nifestações clínicas de HF resultam do acúmulo de excesso de fluido atrásde um ou ambos os ventrículos. Esse fluido usualmente localiza o fluxo as-cendente (atrás) do ventrículo que é inicialmente afetado.

Insuficiência cardíaca Traseira versus Dianteira: Por muitos a-nos, uma controvérsia se desenvolveu em torno da questão do mecanismodas manifestações clínicas resultando de HF. Uma distinção rígida entre HFtraseira e dianteira (como uma rígida distinção entre a HF direita e esquerda)é artificial, desde que ambos os mecanismos parecem operar em extensõesvariáveis na maior parte dos pacientes com HF.

O termo "combinação" de um bloqueador de receptor de angio-tensina (ARB) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e um inibidor dehistona deacetilase (HDAC) ou um sal farmaceuticamente aceitável dessesignifica que os componentes podem ser administrados juntos como umacomposição farmacêutica ou como parte da mesma forma de dosagem uni-tária. Uma combinacao também inclui administrar um bloqueador de receptorde angiotensina (ARB) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e uminibidor de histona deacetilase (HDAC) ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel desse cada um separadamente, mas como parte do mesmo regime tera-pêutico. Os componentes, se administrados separadamente, não necessitamser administrados necessária e essencialmente ao mesmo tempo, emboraeles possam ser se for assim desejado. Assim, uma combinação também serefere, por exemplo, a administrar um bloqueador de receptor de angiotensi-na (ARB) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e um inibidor de his-tona deacetilase (HDAC) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse co-mo dosagens separadas ou formas de dosagem, mas ao mesmo tempo.Uma combinação também inclui administração separada em diferentes ho-ras e em qualquer ordem.

empregados na combinação da presente invenção incluem antagonistas dereceptor ATi tendo diferentes características estruturais, de preferência a-queles com estruturas não peptídicas. Por exemplo, menção pode ser feitaaos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste em val-sartana (EP 443983), Iosartana (EP 253310), candesartana (EP 459136),eprosartana (EP 403159), irbesartana (EP 454511), olmesartana (EP503785), tasosartana (EP 539086), telmisartana (EP 522314), saprisartana,o composto com a designação E-4177 da fórmula

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o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula<formula>formula see original document page 15</formula>

e o composto com a designação ZD-8731 da fórmula

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ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável desse.

[Some texts missing on original document] de receptor AT1 preferenciais são aqueles a -gentes que alcançaram o mercado, mais preferencial é valsartana, ou um salfarmaceuticamente aceitável dessa.

Os inibidores de histona deacetilase (HDAC) que podem serempregados na combinação da presente invenção incluem aqueles inibido-res de HDAC que foram ou são desenvolvidos e oncologia. Por exemplo,menção pode ser feita aos compostos que são selecionados a partir do gru-po que consiste em NA-9 [Butirato de Pivaloiloximetil, Pivanex®] tendo a es-trutura

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como descrito em EP-A-00302349; FK-228 tendo a estruturacomo descrito em EP-A-00352646; ácido suberoilanilido hidroxâmico ("SA-HA") tendo a estrutura

<formula>formula see original document page 16</formula>

como descrito em W02000118171; MGCD-0103 tendo a estrutura

<formula>formula see original document page 16</formula>

como descrito em US-A-06541661; MS 27275 tendo a estrutura

<formula>formula see original document page 16</formula>

Piroxamida tendo a estrutura

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tacedinalina tendo a estrutura

<formula>formula see original document page 16</formula>

como descrito na Patente DE03613571, W02000018393W02000134131; e PXD-101 tendo a estrutura<formula>formula see original document page 17</formula>

como descrito em W02000230879 e US06888027;ou um composto de fórmula (I) como descrito em W0200222577

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que

R1 é H, halo, ou uma C1-C6 alquila de cadeia linear (especial-mente metila, etila, ou n-propila, substituintes de metila, etila e n-propila sãonão-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes descritos a-baixo para substituintes de alquila);

R2 é selecionado a partir de H, C1-C10 alquila, (preferencialmenteC1-C6 alquila, por exemplo, metila, etial ou -CH2CH2-OH), C4-C9 cicloalquila,C4-C9 heterocicloalquila, C4-C9 heterocicloalquilalquila, cicloalquilalquila (porexemplo, ciclopropilmetila), arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzi-la), heteroarilalquila (por exemplo, piridilmetil), -(CH2)nC(O)R6,(CH2)nOC(O)R6, amino acila, H0N-C(0)-CH=C(R1)-aril-alquil- e -(CH2)nR7;

R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e independentemente H,C1-C6 alquila, acila ou acilamino, ou R3 e R4 juntos com o carbono ao qualeles são ligados representam C=O, C=S, ou C=NR8, ou R2 junto como nitro-gênio ao qual ele é ligado e R3 junto com o carbono ao qual ele é ligado po-dem formar uma C4-C9 heterocicloalquila, a heteroarila, a poliheteroarila, apoliheterociclo não aromático, ou um anel poliheterociclo de arila e não arilamisturadas;

R5 é selecionado a partir de H, CrC6 alquila, C4-C9 cicloalquila,C4-Cg heterocicloalquila, acila, arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo,benzila), heteroariiaíqusía (por exemplo, piridilmetil), policiclos aromáíicos,policiclos não aromáticos, policiclos de arila e não arila misturados, polihete-roarila, poliheterociclos não aromáticos, e poliheterociclos de arila e não arilamisturados;

n, n1, n2 e n3 são os mesmos ou diferentes e independentementeselecionados a partir de 0-6, quando ni é 1 -6, cada átomo de carbono podeser opcionalmente e independentemente substituído com R3 e/ou R4;

XeY são os mesmos ou diferentes e independentemente sele-cionados a partir de H, halo, CrC4 alquila, tal como CH3 e CF3, NO2, C(O)Ri,OR9, SR9, CN, e NR10Rn;

R6 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila,

C4-C9 heterocicloalquila, cicloalquilalquila (por exemplo, ciclopropilmetila),arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila, 2-feniletenila), heteroari-Ialquila (por exemplo, piridilmetil), ORi2, e NR13R14;

R7 é selecionado a partir de OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17,NR13R14, e NR12SO2R6;

R8 é selecionado a partir de H1 OR15l NR13Ri4, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila (por e-xemplo, benzila), e heteroarilalquila (por exemplo, piridilmetila);

R9 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, por exemplo, CH3 eCF3l C(0)-alquila, por exemplo, C(O)CH3l e C(O)CF3;

R10 e R11 são os mesmos ou diferentes e independentementeselecionados a partir de H, C1-C4 alquila, e -C(0)-alquila;

R12 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila,C4-C9 heterocicloalquila, C4-C9 heterocicloalquilalquila, arila, policiclo de arilae não arila misturados, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila), e hete-roarilalquila (por exemplo, piridilmetila);

R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e independentementeselecionados a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 heteroci-cloalquila, arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila), heteroarilalqui-Ia (por exemplo, piridilmetila), amino acila, ou R13 e R14 juntos com o nitrogê-nio ao qual eles estão ligados são C4-C9 heterocicloalquila, heteroarila, poli-'heteroarila; poliueíerociclo não aromático ou polihetêrociclo de arila e nãoarila misturadas;

R-15 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila,C4-C9 heterocicíoalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e(CH2)mZR12;

R16 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 heterocicíoalquila, arila, heteroarila, poliheteroarila, arilalquila, heteroari-lalquila e (CH2)mZR12;

R-17 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 heterocicíoalquila, arila, policiclos aromáticos, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, poliheteroarila e NR13R14;

m é um inteiro selecionado a partir de 0 a 6; eZ é selecionado a partir de O, NR13, S e S(O),ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.Como apropriado, não-substituído significa que não há substitu-inte ou que os únicos substituintes são hidrogênio.

Os substituintes halo são selecionados a partir de flúor, cloro,bromo, e iodo, preferencialmente flúor ou cloro.

Os substituintes alquila incluem C1-C6alquila linear e ramificada,a menos que de outra forma notado. Exemplos de substituintes C1-C6alquilalinear e ramificada adequados incluem metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, t-butila, e seus similares. A menos que de outra forma no-tado, os substituintes alquila incluem ambos os grupos alquila não-substituídos e os grupos alquila que são substituídos por um ou mais substi-tuintes adequados, incluindo insaturação (isto é, há uma ou mais ligações C-C duplas ou triplas), acila, cicloalquila, halo, oxialquila, alquilamino, aminoal-quila, acilamino e OR15, por exemplo, alcóxi. Os substituintes preferenciaispara grupos alquila incluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquila, alquilamino, eaminoalquila.

Os substituintes cicloalquila incluem grupos C3-C9 cicloalquila, talcomo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e seus similares, amenos que de outra forma especificado. A menos que de outra forma nota-do, os substituintes cicloalquila incluem ambos grupos cicloalquila não-substituídos e grupos cicloalquila que são substituídos por um ou mais subs-tituintes adequados, incluindo Ci-Ce alquila, halo, hidróxi, aminoalquila, oxi-alquila, alquilamino, e OR15, tal como alcóxi. Os substituintes preferenciaispara grupos cicloalquila incluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquil, alquilamino eaminoalquila.

A discussão acima de substituintes alquila e cicloalquila tambémse aplica às porções alquila de outros substituintes, tal como sem limitação,substituintes alcóxi, alquil aminas, alquil cetonas, arilalquila, heteroarilalquila,alquilsulfonila e alquil éster e seus similares.

Os substituintes heterocicloalquila incluem anéis alifáticos de 3 a9 membros, tal como anéis alifáticos de 4 a 7 membros, contendo de um atrês heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre, oxigênio. E-xemplos de substituintes heterocicloalquila adequados incluem pirrolidila,tetraidrofurila, tetraidrotiofuranila, piperidila, piperazila, tetraidropiranila, mor-filino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, e 1,4-oxatiapano. Amenos que de outra forma notado, os anéis são não-substituídos ou substi-tuídos nos átomos de carbono por um ou mais substituintes adequados, in-cluindo C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila (por e-xemplo, benzila), e heteroarilalquila (por exemplo, piridilmetila), halo, amino,alquil amino e OR15, por exemplo, alcóxi. A menos que de outra forma nota-do, heteroátomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituídos por H,C1-C4 alquila, arilalquila (por exemplo, benzila), e heteroarelalquila (por e-xemplo, piridilmetila), acila, aminoacila, alquilsulfonila, e arilsulfonila.

Os substituintes de cicloalquilalquila incluem compostos da fór-mula -(CH2)n5-cicloalquila onde n5 é um número de 1-6. Substituintes alquil-cicloalquila adequados incluem ciclopentilmetila, ciclopentiletila, ciclohexil-metila e seus similares. Tais substituintes são não-substituídos ou substituí-dos na porção alquila ou na porção cicloalquila por um substituinte adequa-do, incluindo aqueles listados acima para alquila e cicloalquila.

Os substituintes arila incluem fenila não-substituída e fenilasubstituída por um ou mais substituintes adequados, incluindo C1-C6 alquila,cicloalquilalquila (por exemplo, ciclopropilmétiía); G(CO)alquila, oxíalquila,halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquila, alquil cetonas, nitrila, carboxial-quila, alquilsulfonila, aminosulfonila, arilsulfonila, e ORi5, tal como alcóxi. Ossubstituintes preferenciais incluem CrC6 alquila, cicloalquila (por exemplo,ciclopropilmetila), alcóxi, oxialquila, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoal-quila, alquil cetonas, nitrila, carboxialquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, e ami-nosulfonila. Exemplos de grupos arila adequados incluem CrC4alquilfenila,C-i-C4alcoxifenila, triflúormetilfenila, metoxifenila, hidroxietilfenila, dimetilami-nofenila, aminopropilfenila, carbetoxifenila, metanossulfonilfenila e tolilsulfo-nilfenila.

Os policiclos aromáticos incluem naftil, e naftil substituído por umou mais substituintes adequados incluindo CrC6 alquila, alquilcicloalquila(por exemplo, ciclopropilmetila), oxialquila, halo, nitro, amino, alquilamino,aminoalquila, alquil cetonas, nitrila, carboxialquila, alquilsulfonila, arilsulfoni-la, aminosulfonila e OR15, tal como alcóxi.

Os substituintes heteroarila incluem compostos com um anelaromático de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos, por exem-plo, de 1 a 4 heteroátomos, selecionados de N, O e S. Os substituintes hete-roarila típicos incluem furila, tienila, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piri-dina, pirimidina, isoxazolila, pirazina e seus similares. A menos que de outraforma notado, os substituintes heteroarila são não-substituídos ou substituí-dos em um átomo de carbono por um ou mais substituintes adequados, in-cluindo alquila, os substituintes alquila identificados acima, e outro substituin-te heteroarila. Os átomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituídos,por exemplo, por Ri3; especialmente N substituintes úteis incluem H, CrC4alquila, acila, aminoacila, e sulfonila.

Os substituintes arialquila incluem grupos da fórmula -(CH2)n5-arila, -(CH2)n5-i-(CHaril)-(CH2)n5-arila ou -(CH2)n5-ICH(aril)(arila) em que arilae n5 são definidos acima. Tais substituintes arilalquila incluem benzila, 2-feniletila, 1-feniletila, tolil-3-propila, 2-fenilpropila, difenilmetila, 2-difeniletila,5,5-dimetil-3-fenilpentila e seus similares. Os substituintes arilalquila sãonão-substituídos ou substituídos na porção alquila ou na porção arila ou am-bas como descrito acima pára substÍtúintes aiquilá ê arila.Os substituintes heteroarilalquila incluem grupos da fórmula -(CH2)n5-heteroarila em que heteroarila e n5 são definidos acima e o grupo deponte é ligado a um carbono ou a um nitrogênio da porção heretoarila, talcomo 2-, 3- ou 4-piridilmetila, imidazolilmetila, quinoliletila, e pirrolilbutila. Ossubstituintes heteroarila são não-substituídos ou substituídos como discutidoacima para substituintes heteroarila e alquila.

Os substituintes amino adia incluem grupos da fórmula -C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-Rs em que n, R13, R14 e R5 são descritos aci-ma. Os substituintes aminoacila adequados incluem aminoácidos naturais enão naturais tais como glicinila, D-triptofanila, L-lisinila, D- ou L-homoserinila,acila 4-aminobutírica, ±-3-amin-4-hexenoila.

Os substituintes policiclo não aromático incluem sistemas deanéis fundidos bicíclicos e tricíclicos onde cada anel pode ter 4-9 membros ecada anel pode conter zero, 1 ou mais ligações duplas e/ou triplas. Exem-pios adequados de policiclos não aromáticos incluem decalina, octaidroinde-no, peridrobenzociclohepteno, peridrobenzo-[f]-azuleno. Tais substituintessão não-substituídos ou substituídos como descrito acima para grupos ciclo-laquila.

Os substituintes policiclos de arila e não arila misturados incluemsistemas de anéis fundidos bicíclicos e tricíclicos onde cada anel pode ter 4-9 membros e pelo menos um anel é aromático. Exemplos adequados de po-liciclos de arila e não arila misturados incluem metilenodioxifenila, bis-metilenodioxifenila, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, dibenzosuberano, diidroantra-ceno, 9H-fluoreno. Tais substituintes são não-substituídos ou substituídospor nitro ou como descrito acima para grupos cicloalquila.

Os substituintes poliheteroarila incluem sistemas de anéis fundi-dos bicíclicos e tricíclicos onde cada anel pode independentemente ter 5 ou6 membros e contém um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4heteroátomos, escolhidos dentre O, N ou S tal que o sistema de anel fundidoé aromático. Exemplos adequados de sistemas de anel poliheteroarila inclu-em quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolopiridina, furopiridina, indol,benzofurarie; beírzotioíurano, benzindol, benzoxazol, pirroloquinolina, e seussimilares. A menos que de outra forma notado, os substituintes poliheteroari-Ia são não-substituídos ou substituídos em um átomo de carbono por um oumais substituintes adequados, incluindo alquila, os substituintes alquila iden-tificados acima e um substituinte da fórmula -0-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))i-3H.

Os átomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituídos, por exemplo,por Ri3; N substituintes especialmente úteis incluem H, C1-C4 alquila, acila,aminoacila, e sulfonila.

Os substituintes poliheterocíclicos não aromáticos incluem sis-temas de anel fundido bicíclicos e tricíclicos onde cada anel pode ter 4-9membros, contêm um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 hete-roátomos, escolhidos a partir de O, N ou S e contêm zero ou uma ou maisligações C-C duplas ou triplas. Exemplos adequados de poliheterociclos nãoaromáticos incluem hexitol, cis-peridro-ciclohepta[b]piridinila, decaidro-benzo[f][1,4]oxazepinila, 2,8-dioxabiciclo[3.3.0]octano, hexaidro-tieno[3,2-b]tiofeno, peridropirrolo[3,2-b]pirrol, peridronaftiridina, peridro-1H-diciclopenta[b,e]pirano. A menos que de outra forma notado, os substituintespoliheterocíclicos não aromáticos são não-substituídos ou substituídos emum átomo de carbono por um ou mais substituintes, incluindo alquila e ossubstituintes alquila identificados acima. Os átomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por R13; especialmente N substitu-intes úteis incluem H, C1-C4 alquila, acila, aminoacila, e sulfonila.

Os substituintes poliheterociclos de arila e não arila misturadosincluem sistemas de anel fundido bicíclio e tricíclico onde cada anel pode terde 4-9 membros, contêm um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de O,N ou S, e pelo menos um dos anéis deve ser aromático. Exemplos adequa-dos de poliheterociclos de arila e não arila misturados incluem 2,3-diidroindol, 1,2,3,4-tetradroquinolina, 5,11 -diidro-1 OH-dibenz[b,e][1,4]diazepina, 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, 1,2-diidropirrolo[3,4-b][1,5]benzodiazepina, 1,5-diidro-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,11 -hexaidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona. A menosque de outra forma notado, os substituintes poliheterocíclicos de arila e nãoarila misturados são não-substituídos ou substituídos em um átomo de cav-bono por um ou mais substituintes adequados, incluindo, -N-OH, =N-OH1alquila e os substituintes de alquila identificados acima. Os átomos de nitro-gênio são não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por R13; especial-mente N substituintes úteis incluem H, C1-C4 alquila, acila, aminoacila, e sul-fonila.

Os substituintes amino incluem aminas primárias, secundárias eterciárias e na forma de sal, aminas quaternárias. Exemplos de substituintesamino incluem mono- e dialquilamino, mono- e di-aril amino, mono- e di-arilalquil amino, aril-arilalquilamino, alquil-arilamino, alquil-arilalquilamino eseus similares.

Os substituintes sulfonila incluem alquilsulfonila e arilsulfonila,por exemplo, metano sulfonila, benzeno sulfonila, tosila e seus similares.

Os substituintes acila incluem grupos de fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W1 -C(O)-O-W ou -C(O)NR13R14, onde W é R16, H ou cicloalquilalqui-la.

Os substituintes acilamino incluem substituintes da fórmula -N(R12)C(O)-W, -N(R12)C(O)-O-W, e -N(R12)C(O)-NHOH e R12 e W são defi-nidos acima.

O substituinte R12 HON-CíOJ-CH^RO-aril-alquil- é um grupodafórmula

<formula>formula see original document page 24</formula>

As preferências para cada um dos substituintes incluem o se-guinte:

R1 é H, halo, ou uma C1-C4 alquila de cadeia linear;R2 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila,C4-C9 heterocicloalquila, alquilcicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, -(CH2)nC(O)R6, amino acila, -(CH2)nR7;

R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e independentemente se-lecionados a partir de H, e C1-C6 alquila, R3 e R4 juntos com o carbono aoqual eles são ligados representam C=O, C=S, ou C=NR8;

R5 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila,C4-C9 heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, umpoliciclo aromático, um policiclo não aromático, um policiclo de arila e nãoarila misturados, poliheteroarila, um poliheterociclo não aromático, e um po-liheterociclo de arila e não arila misturados;

n, n1, n2 e n3 são os mesmos ou diferentes e independentementeselecionados a partir de 0-6, quando ni é 1-6, cada átomo de carbono é não-substituído ou independentemente substituído com R3 e/ou R4;

XeY são os mesmos ou diferentes e independentemente sele-cionados a partir de H, halo, C1-C4 alquila, CF3, NO2, C(O)R1, SR9, CN, eNR10R11;

R6 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila,C4-C9 heterocicloalquila, alquilcicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, OR12, e NR13R14;

R7 é selecionado a partir de OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17,NR13R14, e NR12SO2R6;

R8 é selecionado a partir de H, OR15, NR13R14, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, e hete-roarilalquila;

R9 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, e C(0)-alquila;

R12 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila,C4-C9 heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, e heteroarilalquila;

R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e independentementeselecionados a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 heteroci-cloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e amino acila;

R15 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila,C4-C9 heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e(CH2)mZR12;

R16 é selecionado a partir de C1-C6alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e(CH2)mZR12;

R17 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, e NR13R14;

m é um inteiro selecionado a partir de 0 a 6; eZ é selecionado a partir de O, NR13, S e S(O),ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.Compostos úteis da fórmula (I) incluem aqueles em que cada um de R1, X, Y, R3 e R4 é H, incluindo aqueles em que um de n2 e n3 é zero eoutro é 1, especialmente aqueles em que R2 é H ou -CH2-CH2-OH.

Um gênero adequado de compostos hidroxamatos são aquelesde fórmula la:

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que n4 é 0-3,

R2 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila,C4-C9 heterocicloalquila, alquilcicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, -(CH2)nC(O)R6, amino acila e -(CH2)nR7;

R5' é heteroarila, heteroarilalquila (por exemplo, piridilmetila), policiclos aromáticos, policiclos não aromáticos, policiclos de arila e não arilamisturados, poliheteroarila, ou poliheterociclos de arila e não arila mistura-dos,

ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.

Outro gênero adequado de compostos hidroxamatos são aque-les de fórmula la:<formula>formula see original document page 27</formula>

em que

n4 é 0-3,

R2 é selecionado a partir de H1 CrC6 alquila, C4-Cg cicloalquila,C4-C9 heterocicloalquila, alquilcicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, -(CH2)nC(O)R6, amino acila e -(CH2)nR7;

R5' é arila, arilalquila, policiclos aromáticos, policiclos não aromá-ticos, policiclos de arila e não arila misturados; especialmente arila, tal comop-fluorfenila, p-clorofenila, p-0-C1C4-alquilfenila, tal como p-metoxifenila, ep-C1-C4-alquilfenila; e arilalquila, tal como benzila, orto-, meta- ou para-flúorbenzila, orto-, meta- ou para-clorobenzila, orto-, meta- ou para-mono, diou tri-0-C1-C4-alquilbenzila, tal como orto-, meta- ou para-metoxibenzila,m,p-dietoxibenzila, o,m,p-triimetoxibenzila, e orto-, meta- ou para- mono, diou tri C1-C4-alquilfenila, tal como p-metila, m,m-dietilfenila,ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.

Outros gêneros interessantes são os compostos de fórmula Ib:

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que

R2' é selecionado a partir de H, C1C6 alquila, C4-C6 cicloalquila,cicloalquilalquila (por exemplo, ciclopropilmetila), (CH2)2-4OR21 onde R21 é H,metila, etila, propila, e i-propila, e

R5" é 1 H-indol-3-ila não-substituído, benzofuran-3-ila ou quinolin-3-ila, ou 1 H-indol-3-ila substituída, tal como 5-flúor-1 H-indol-3-ila ou 5-metóxi-1 H-indol-3-ila, benzofuran-3-ila ou quinolin-3-ila,

ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.Outro gênero interessante de compostos hidroxamatos são oscompostos de fórmula (IC)

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que

o anel contendo Z1 é aromático ou não aromático, anéis não a-romáticos que são saturados ou insaturados,

Z1 é O, S ou N-R20,

R18 é H, halo, CrC6 alquila (metila, etila, t-butila), C3-Cycicloalquila, arila, por exemplo, fenila não-substituída ou fenila substituídapor 4-OCH3 ou 4-CF3, ou heteroarila, tal como 2-furanila, 2-tiofenila ou 2-, 3-ou 4-piridila;

R20 β Η, C1-C6 alquila, Ci-C6alquil-C3—Cgcicloalquila (por exem-plo, ciclopropilmetila), arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila),heteroarilalquila (por exemplo, piridilmetila), acila (acetila, propionila, benzoi-la) ou sulfonila (metanosulfonila, etanosulfonila, benzenosulfonila, tolueno-sulfonila)

A1 é 1, 2 ou 3 substituintes que são independentemente H, C1-C-6alquila, -OR19, halo, alquilamino, aminoalquila, halo, ou heteroarilalquila (porexemplo, piridilmetila),

R19 é selecionado a partir de H, Ci-C6alquila, C4-C9cicloalquila,C4-C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila),heteroarilalquila (por exemplo, piridilmetila) e

-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H:

R2 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila,C4-C9 heterocicloalquila, alquilcicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, hete-roarilalquila, -(CH2)nC(O)R6, amino acila e -(CH2)nR?;

ν é O, 1 ou 2,ρ é 0-3, eq é 1 -5 e r é O ouq é O e r é 1-5,

ou um sal farmaceuticamente aceitável desses. Os outros substi-tuintes variáveis são como definido acima.

Os compostos especialmente úteis de fórmula (Ic) são aquelesem que R2 é H, ou -(CH2)pCH2OH, em que pé 1-3, especialmente aquelesem que Ri é H; tal como aqueles em que R1 é H e X e Y são cada um H, eem que q é 1 -3 e r é O ou em que q é O e r é 1 -3, especialmente aqueles emque Z1 é N-R2O. Entre esses compostos R2 é preferencialmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r é preferencialmente 1. Outro gênero de compostos hidroxamato de fórmula (Id)

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que

Z1 é O, S ou N-R20,

R18 é H, halo, C1-C6alquila (metila, etila, t-butila), C3-C7cicloalquila, arila, porexemplo, fenila não-substituída ou fenila substituída por 4-OCH3 ou 4-CF3,ou heteroarila,

R20 é H, C1-C6 alquila, C1-Cealquil-C3-C9cicIoaIquiIa (por exemplo, ciclopro-pilmetila), arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila), heteroarilalqui-Ia (por exemplo, piridilmetila), acila (acetila, propionila, benzoila) ou sulfonila(metanosulfonila, etanosulfonila, benzenosulfonila, toluenosulfonila),A1 é 1, 2 ou 3 substituintes que são independentemente H, CrC6alquila, -OR19, halo,., .

R19 é selecionado a partir de H, CrC6alquila, C4-C9cicloalquila, C4-C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila), he-teroarilalquila (por exemplo, piridilmetila);

pé 0-3, e

q é 1 -5 e r é O ouq é O e r é 1-5,

ou um sal farmaceuticamente aceitável desses. Os outros substituintes vari-áveis são como definidos acima.

Compostos especialmente úteis de fórmula (Id) são aqueles emque R2 é H, ou -(CH2)pCH2OH,em que pé 1-3, especialmente aqueles emque Ri é H; tal como aqueles em que Ri é H e X e Y são cada um H, e emque q é 1-3 e r é O ou em que q é O e r é 1-3. Dentre esses compostos, R2 épreferencialmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r é preferencialmente1.

A presente invenção adicionalmente refere-se a compostos dafórmula (le)

<formula>formula see original document page 30</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável desses. Os substituintes variáveissão como definidos acima.

Compostos especialmente úteis de fórmula (Ie) são aqueles emque R18 é H, flúor, cloro, bromo, um grupo C1-C4alquila, um grupo C1-C4alquila substituído, um grupo C3-C7cicloalquila, fenila não-substituída, feni-la substituída na posição para, ou um anel de heteroarila (por exemplo, piri-dila).

Outro grupo de compostos especialmente úteis de fórmula (le) éaquele em que R2 é H1 ou -(CH2)pCH2OH,em que pé 1-3, especialmenteaqueles em que Ri é H; tal como aqueles em que Ri é H e X e Y são cadaum H, e em que q é 1-3 e r é O ou em que q é O e r é 1-3. Dentre essescompostos, R2 é preferencialmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r épreferencialmente 1.

Outro grupo de compostos úteis de fórmula (Ie) são aqueles emque Rie é H, metila, etila, t-butila, triflúormetila, ciclohexila, fenila, 4-metoxifenila, 4-triflúormetilfenila, 2-furanila, 2-tiofenila, ou 2-, 3-, ou 4-piridilaem que os substituintes 2-furanila, 2—tiofenila e 2-, 3-, ou 4-piridila são não-substituídos ou substituídos como descrito acima para anéis de heteroarila;R2 é H, ou -(CH2)pCH2OH,em que ρ é 1-3, especialmente aqueles em que Rié H e X e Y são cada um H, e em que q é 1 -3 e r é O ou em que q é O e r é1-3. Dentre esses compostos, R2 é preferencialmente H ou -CH2-CH2-OH ea soma de q e r é preferencialmente 1.

Aqueles compostos de fórmula Ie em que R2O é H ou CrC6alquila, especialmente H, são importantes membros de cada um dos sub-gêneros de compostos de fórmula Ie descritos acima.

N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamenteaceitável desses, são compostos importantes de fórmula (le).

Os compostos também adequados são os de fórmula (If):

<formula>formula see original document page 31</formula>

Os compostos úteis de fórmula (If) são aqueles em que R2 é H,ou -(CH2)pCH2OH,em que ρ é 1-3, especialmente aqueles em que Ri é H; talcomo aqueles em que Ri é H e X e Y são cada um H, e em que q é 1 -3 e r éO ou em que q é O e r é 1-3. Dentre esses compostos, R2 é preferencialmen-te H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r é preferencialmente 1.

N-hidróxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, é um compostoimportante de fórmula (If).

Os dois compostos preferenciais no escopo de WO 02/22577são N-hidróxi-3-[4-[(2-hidròxietil){2-(1 H-indol-3-il)ethil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, de fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável des-ses

<formula>formula see original document page 32</formula>

e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2H-2-prope-namida, de fórmula (III) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável desse

<formula>formula see original document page 32</formula>

A maioria dos exemplos preferenciais de inibidores HDAC sãoselecionados a partir do grupo que consiste em MGCD-0103, MS27275, ta-cedinalina e compostos de fórmula (I), em particular N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.

A combinação da presente invenção pode compreender em adi-ção (iii) um diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável desses. Um diu-rético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado a partir do grupoque consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clorotalida-ção. O diurético mais preferencial é hidroclorotiazida. Um diurético adicionalé um diurético relentor de potássio tal como amilorida ou triameterina, ou umsal farmaceuticamente aceitável desse.

Como indicado aqui acima, os compostos a serem combinadospodem estar presentes como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Seesses compostos têm, por exemplo, pelo menos um centro básico tal comoum grupo amino, eles podem formar sais com adição de ácido desses. Simi-larmente, cs compostos tendo pelo menos um grupo ácido (por exemplo,COOH) podem formar sais com bases. Correspondendo a sais internos po-dem adicionalmente ser formados, se um composto compreende, por exem-plo, ambos um grupo carbóxi e um amino.

Os ingredientes ativos correspondentes ou sais farmaceutica-mente aceitáveis podem também ser usados na forma de um solvato, talcomo um hidrato ou incluindo outros solventes usados, por exemplo, em suacristalização.

Preferencial é uma combinação de acordo com a presente in-venção compreendendo (i) um bloqueador de angiotensina II, por exemplo,valsartana ou um sal farmaceuticamente aceitável desse; e (ii) um inibidor deHDAC, por exemplo, N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamenteaceitável desses.

Preferencial é também uma combinação de acordo com a pre-sente invenção compreendendo (i) um bloqueador de angiotensina II, porexemplo, valsartana, ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa; (ii) uminibidor de HDAC, por exemplo, N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceutica-mente aceitável desses; e (iii) um diurético, por exemplo, hidroclorotiazida.

Ademais, a presente invenção fornece composições farmacêuti-cas compreendendo:

(i) Um bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) ou um salfarmaceuticamente aceitável desse, e

(ii) Um inibidor de histona deacetilase (HDAC) ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse;

e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Como descrito acima, (i) um bloqueador de angiotensina II, porexemplo, valsartana, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse; (ii) uminibidor de HDAC, por exemplo, N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou N-hidroxi-3-[4[[[2-(metil-1-H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceutica-mente aceitável desses; e opcionalmente (iii) um diurético, por exemplo, hi-droclorotiazida, podem ser co-administrados como uma composição farma-cêutica. Os componentes podem ser administrados juntos em qualquer for-ma de dosagem convencional, usualmente juntos com um veículo ou diluen-te farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas adequadas para administração enteral, tal como oral ou retal, trans-dérmica e parenteral a mamíferos, incluindo homens. Para administraçãooral, a composição farmacêutica compreendendo um (i) um bloqueador deangiotensina II, por exemplo, valsartana, ou um sal farmaceuticamente acei-tável desse; (ii) um inibidor de HDAC, por exemplo, N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável desses; e opcional-mente (iii) um diurético, por exemplo, hidroclorotiazida, podem tomar a formade soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, microemul-sões, pacotes de dose unitária e seus similares. Preferencial são comprimi-dos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com: a)diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulo-se e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico,seu sal de cálcio ou magnésio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos tam-bém c) ligantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de ami-do, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/oupolivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, á-gar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e)absorventes, corantes, flavorizantes e adoçantes. As composições injetáveissão preferencialmente soluções isotônicas aquosas ou suspensões, e supo-sitórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensõesgraxas.

As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou contêm ad-juvantes, tais como agentes cõnseYvãníés, esiabiiizânies, umectantes ouemulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmóticae/ou tampões. Em adição, eles podem também conter outras substânciasterapeuticamente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordocom métodos de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, econtêm aproximadamente 0,1-90%, preferencialmente aproximadamente 1-80% do ingrediente ativo.

A dosagem dos ingredientes ativos pode depender de uma vari-edade de fatores, tal como modo de administração, espécies homeotérmi-cas, idade e/ou condição individual.As dosagens preferenciais dos ingredientes ativos das combina-

ções ou composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção sãodosagens terapeuticamente eficazes, especialmente aquelas que são co-mercialmente disponíveis.

Normalmente, no caso de administração oral, uma dose diáriaaproximada de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 360 mg é paraser estimada, por exemplo, para um paciente de aproximadamente 75 kg depeso. Por exemplo, os bloqueadores de receptor de angiotensina II, por e-xemplo, valsartana, são fornecidos na forma de uma forma unitária de dosa-gem adequada, por exemplo, uma cápsula ou comprimido, e compreenden-do uma quantidade terapeuticamente eficaz de um bloqueador de receptorde angiotensina II, por exemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamen-te 320 mg de, por exemplo, valsartana, que pode ser aplicada a pacientes. Aaplicação do ingrediente ativo pode ocorrer até três vezes por dia, iniciando,por exemplo, com uma dose diária de 20 mg ou 40 mg de um bloqueador dereceptor de angiotensina, por exemplo, valsartana, aumentando 80 mg diárioe adicionalmente para 160 mg diário, e finalmente até 320 mg diária. Prefe-rencialmente, um bloqueador de receptor de angiotensina II, por exemplo,vasartana é aplicada uma vez por dia ou duas vezes por dia com uma dosede preferencialmente 80 mg ou 160 mg, respectivamente, cada. As dosescorrespondentes podem ser tomadas, por exemplo, de manhã, ao meio dia,ou e de noite. Preferencial é administração q.d ou b.i.d. na insuficiência car-díaca.As doses de um inibidor de HDAC, por exemplo, N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dessas, a serem ad-ministradas a animais de sangue quente, incluindo homens, de aproxima-damente 75 kg de peso corporal, especialmente as doses eficazes da inibi-ção de atividade de HDAC, por exemplo, em tratamento patológico, podemser selecionadas pela pessoa versada na técnica. O inibidor de HDAC podeser administrado oral ou intravenosamente. No caso de diuréticos, as formasunitárias de dosagem preferenciais são, por exemplo, comprimidos ou cáp-sulas compreendendo, por exemplo, de aproximadamente 5 mg a aproxima-damente 200 mg, preferencialmente, 5 mg a aproximadamente 50 mg, maispreferencialmente 5 mg a aproximadamente 25 mg, ainda mais preferenci-almente de aproximadamente 6,25 mg a aproximadamente 25 mg. Em umamodalidade, 8 mg a aproximadamente 16 mg é preferencial. Uma dose diá-ria de 6,25 mg, 12,5 mg ou 25 mg de, por exemplo, hidroclorotiazida é prefe-rencialmente administrada uma vez por dia.

As doses acima abrangem uma quantidade terapeuticamenteeficaz dos ingredientes ativos da presente invenção.

As dosagens típicas para valsartana em água potável estão nafaixa de 1 a 100 mg/kg/dia, e dosagens de HCTZ estão na faixa de 1 a 75mg/kg/dia. Na maior parte das situações, uma dose diária não excederá 100mg/kg/dia quando administrada como a monoterapia. Em combinação, do-sagens menores de cada agente são usadas e correspondentemente, val-sartana é dada na faixa de 1 a 30 mg/kg/dia, e HCTZ é dada em dosagensabaixo de 50 mg/kg/dia.

Quando fármacos são administrados por via oral, a dose de val-sartana está na faixa de 1 a 50 mg/kg/dia e HCTZ não excede 75 mg/kg/dia,respectivamente.

Um exemplo de uma combinação preferencial compreende umaquantidade de Valsartana de 20 a 640 mg.

Outro exemplo de uma combinação preferencial compreendeuma quantidade de Valsartana de 20 a 640 mg, e uma quantidade de HCTZde 8 a 16 mg.

Outro exemplo de uma combinação preferencial compreendeuma quantidade de Valsartana de 40 a 320 mg.

Outro exemplo de uma combinação preferencial compreendeuma quantidade de Valsartana de 40 a 320 mg, e uma quantidade de HCTZde 8 a 16 mg.

Outro exemplo de uma composição preferencial compreendeuma quantidade de Valsartana de 60 a 100 mg, por exemplo, 80 mg.

Outro exemplo de uma composição preferencial compreendeuma quantidade de Valsartana de 60 a 100 mg, por exemplo, 80 mg, umaquantidade de HCTZ de 8 a 16 mg, por exemplo, 12,5 mg.

Outro exemplo de uma composição preferencial compreendeuma quantidade de Valsartana de 140 a 180 mg, por exemplo, 160 mg.

Outro exemplo de uma composição preferencial compreendeuma quantidade de Valsartana de 140 a 180 mg, por exemplo, 160 mg, euma quantidade de HCTZ entre 8 e 16 mg, por exemplo, 12,5 mg.

A combinação de (i) um ARB, (ii) um inibidor de histona deaceti-lase (HDAC), e opcionalmente (iii) um diurético pode, de acordo com a pre-sente invenção, ser fabricado e administrado em combinações de doses li-vres ou fixas dos respectivos agentes farmaceuticamente ativos. Pode servantajoso iniciar o tratamento com combinações livres que permitem um a-justamento fácil da dose administrada de cada agente individual. Quando oregime de dose ideal, que geralmente é dependente da condição específicado indivíduo a ser tratado, os pesos individuais, outra medicação administra-da ao indivíduo e seus similares, é alcançada, uma combinação de dose fixapode ser administrada no caso onde uma administração uma vez por dia ou,por exemplo, duas ou três vezes ao dia é possível e um controle suficientede pressão arterial é alcançado.

Preferencialmente, é preferencial combinar dois dos componen-tes (i) a (iii) e administrar o terceiro separadamente ao mesmo tempo ou emtempos diferentes.Valsartana está sendo comercializada sob a marca Diovan®.Uma combinação de valsartana e HCTZ está sendo comercializada sob amarca Co-Diovan®. Todos esses produtos comercializados podem ser utili-zados para terapia de combinação de acordo com a presente invenção.

A invenção também se refere a combinar composições farma-cêuticas separadas na forma de kit. Ou seja, um kit combinando duas ou trêsunidades separadas, por exemplo, uma composição farmacêutica compre-endendo ARB e uma composição farmacêutica compreendendo um inibidorde histona deacetilase (HDAC); ou uma composição farmacêutica compre-endendo um ARB, uma composição farmacêutica compreendendo um inibi-dor de histona deacetilase (HDAC) e uma composição farmacêutica com-preendendo um diurético. Embora a forma de kit seja particularmente vanta-josa quando os componentes separados devem ser administrados em dife-rentes formas de dosagem (por exemplo, formulação de valsartana parente-ral e formulações de hidroclorotiazida orais) ou são administrados em dife-rentes intervalos de dosagem, a administração dos únicos componentes detal kit de partes pode, sem qualquer restrição ser efetuada simultânea, se-qüencialmente ou equilibradas no tempo.

Em uma modalidade preferencial, o produto (comercial) é umpacote comercial compreendendo como ingredientes ativos a combinaçãode acordo com a presente invenção (na forma de duas ou três unidades se-paradas dos componentes (i) e (ii) ou (i) a (iii)), junto com instruções paraseu uso simultâneo, separado ou seqüencial, ou qualquer combinação des-sas, no retardo de progressão ou tratamento das doenças mencionadas a -qui. Um pacote comercial preferencial é onde o ARB (i) está presente naforma de DIOVAN®. Outro pacote comercial preferencial é onde o ARB (i) eo diurético (iii) estão presentes na forma de Co-DIOVAN®.

As preparações farmacêuticas da presente invenção são paraadministração enteral, tal como oral, e também retal ou parenteral a homeo-térmicos, com as preparações compreendendo o composto farmacológicoativo ou sozinho ou junto com substâncias auxiliares farmacêuticas padrão.Por exemplo, as preparações farmacêuticasconsisiern em apróximadamen-te 0,1% a 90%, preferencialmente de aproximadamente 1% a aproximada-mente 80%, dos compostos ativos. As preparações farmacêuticas para ad-ministração enteral ou parenteral são, por exemplo, em formas de doses uni-tárias, tal como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou supositó-rios e também ampolas. Esses são preparados de uma maneira que é co-nhecida por si mesma, por exemplo, usando processos de mistura conven-cional, granulação, revestimento, solubilização, ou liofilização. Assim, aspreparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas combinando oscompostos ativos com excipientes sólidos, se desejado, granulando umamistura que foi obtida, e se exigido ou necessário, processando a mistura ougranulado em comprimidos ou núcleos de comprimidos revestidos depois deter adicionado substâncias auxiliares adequadas.

A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores tal como modo de administração, espécies homeotérmicas, idadee/ou condição individual. As dosagens preferenciais para os ingredientesativos da combinação farmacêutica de acordo com a presente invenção sãodosagens terapeuticamente eficazes, especialmente aquelas que são co-mercialmente disponíveis. Normalmente, no caso de administração oral, umadose diária aproximada de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 900mg de agentes ativos, isto é, ARB mais inibidor de histona deacetilase(HDAC) ou ARB mais inibidor de histona deacetilase (HDAC) mais diuréticoé para ser estimada, por exemplo, para um paciente de aproximadamente 75kg de peso.

Na presente invenção, os ARBs preferenciais são aqueles agen-tes que foram comercializados como, por exemplo, valsartana e losartana.Na presente invenção, os inibidores de histona deacetilase (HDAC) prefe-renciais são aqueles agentes que são atualmente desenvolvidos, por exem-plo, N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. O diurético mais preferencial é hidro-clorotiazida (HCTZ).

Muito surpreendenierrrente é á descoberta de que uma combi-nação de (i) um ARB1 (ii) um inibidor de histona deacetilase (HDAC), e op-cionalmente (iii) um diurético e em particular uma combinação compreen-dendo valsartana e N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou valsartana, N-hidrox-i3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, e HCTZ alcança maior efeito terapêutico do que a administra-ção dos respectivos agentes terapêuticos sozinhos. A combinação da pre-sente invenção é, portanto, particularmente útil em casos onde o uso de umARB sozinho não trata satisfatoriamente a respectiva distúrbio.

Descobriu-se surpreendentemente que uma combinação de (i)um ARB, (ii) um inibidor de histona deacetilase (HDAC), e opcionalmente (iii)um diurético melhora a função do ventrículo esquerdo, sem aumentar a exi-gência de oxigênio no miocárdio. Ademais, tal combinação não age direta-mente para estimular a contratilidade cardíaca, ou produz efeitos colateraistais como mudanças na pressão arterial e/ou batimento cardíaco, que sãoassociados com o aumento de mortalidade em pacientes com HF. Desco-briu-se surpreendentemente que uma combinação de (i) um ARB, (ii) uminibidor de histona deacetilase (HDAC), e opcionalmente (iii) um diurético éparticularmente seguro (não tóxico) e útil para administração em longo pra-zo, por exemplo, menos efeitos colaterais, boa absorção no corpo medianteadministração oral e ação de longa duração.

Em particular, a administração combinada de uma combinaçãode (i) um ARB, (ii) um inibidor de histona deacetilase (HDAC), e opcional-mente (iii) um diurético resulta em uma resposta significativa em uma maiorporcentagem de pacientes tratados comparado à monoterapia, ou seja, umamaior taxa de resposta resulta, sem considerar a etiologia subjacente dacondição. Isso está de acordo com os desejos e exigências dos pacientes aserem tratados. A combinação é também útil no tratamento ou prevenção deinsuficiência cardíaca tal como insuficiência cardíaca congestiva (aguda ecrônica), disfünçao ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopa-tia cardíaca diabética, arritmia supraventricular e ventricular, fibrilação atrial,palpitação atrial ou remodelagem vascular maligna. Uma combinação físicade um bloqueador de receptor de Ang Il (por exemplo, valsartana) e um ini-bidor de HDAC agindo em seguida em pontos nodais estratégicos ao longodos caminhos bioquímicos mediando hipertrofia patológica age de forma si-nergística e melhora ou até reverte a hipertrofia patológica estabelecida einsuficiência cardíaca. Pode ser adicionalmente mostrado que uma terapiade combinação prova ser benéfica no tratamento e prevenção de infarto nomiocárdio e suas seqüelas. Uma combinação é também útil em tratar ate-rosclerose, angina (se estável ou instável), insuficiência renal (diabética enão diabética), doença vascular periférica, disfunção cognitiva, e derrame.Ademais, a melhoria na função endotelial com a terapia de combinação for-nece o beneficio em doenças nas quais a função endotelial normal é rompi-da tal como insuficiência cardíaca, angina no peito e diabetes. Ademais, acombinação da presente invenção pode ser usada para o tratamento ou pre-venção de aldosteronismo secundário, hipertensão pulmonar primária e se-cundária, condições de insuficiência renal, tal como nefropatia diabética,glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, proteinúria de doençarenal primária, e também hipertensão vascular renal, retinopatia diabética, ogerenciamento de outros distúrbios vasculares, tal como enxaqueca, doençavascular periférica, doença de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunção cog-nitiva (tal como de Alzheimer), glaucoma e derrame. O regime de combina-ção também reduz surpreendentemente a taxa de progressão de lesões co-cleares, cardíacas, renais e cerebrais. Ao fornecer eficácia melhorada, segu-rança e tolerância, a combinação de fármacos indicada nesta invenção tam-bém tem o potencial de promover compatibilidade com o paciente, uma mai-or consideração no tratamento farmacológico de doenças cardiovasculares.

A pessoa versada na técnica pertinente está completamente ha-bilitada a selecionar um modelo de teste relevante para provar a eficácia deuma combinação da presente invenção nas indicações terapêuticas indica-das aqui antes e a seguir.

As vantagens das presentes combinações são, por éxempío,demonstradas em um estudo clínico ou no procedimento de teste como es-sencialmente descrito a seguir. Muitos protocolos de estudo clínico adapta-dos para testar nossas combinações são conhecidos pelos versados na téc-nica. Exemplos de modelos úteis para demonstrar as vantagens inesperadasde nossas novas combinações são descritos abaixo.

Estudos representativos são executados com uma combinaçãode valsartana, um inibidor de HDAC, e HCTZ aplicando as seguintes meto-dologias.

1. Os modelos de camundongos de banda aórtica transversal eascendente são usados como modelos de sobrecarga de pressão para veri-ficar os efeitos benéficos da combinação de um inibidor de HDAC e um ARB(por exemplo, valsartana) em hipertrofia cardíaca patológica. Os métodosdescritos por Tarnavski e outros (2004) ou Ogita e outros (2004) são usadospara esse propósito. Brevemente, camundongos machos C57BL/6 anestesi-ados (idade, 11 a 12 semanas) são submetidos ao procedimento cirúrgico debanda aórtica transversal e ascendente. Os camundongos submetidos à ci-rurgia simulada são submetidos a procedimentos cirúrgicos similares semconstrição da aorta.

A pressão arterial e o batimento cardíaco são medidos não inva-sivamente em animais antes e periodicamente depois de cirurgia pelo méto-do de pletismografia de braçadeira na cauda. Sob anestesia leve, a ecocar-diografia de modo M bidimensional é executada. A porcentagem de encur-tamento fracional ventricular esquerdo é calculada como [(LVDD -LVSD)/LVDD] χ 100 (%) como descrito por Ogita e outros (2004). LVDD eLVSD indicam as dimensões de câmara diastólica ventricular esquerda e acâmara sistólica ventricular esquerda, respectivamente. A massa ventricularesquerda foi calculada como 1,055[(LVDD +PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg),onde PWTD indica a espessura da parede posterior diastólica, e VSTD indi-ca a espessura septal ventricular diastólica.

Depois das avaliações acima, os animais são segregados ran-domicamente em grupos de banda aórtica ou submetidos à cirurgia simula-da. No fim da operação de banda aórtica, os animais são atribuídos ou aõgrupo de controle (tratados com veículo) ou ao grupo de teste (tratados comfármacos, exclusivamente ou em combinação). Todos os grupos são segui-dos por não menos do que 4 semanas antes de usá-los para análise de da-dos.

Os corações são excisados depois que os camundongos sãoeutanizados com uma injeção de superdose de um anestésico. As relaçõesde peso do coração para peso corporal são analisadas. As seções dos cora-ções são preparadas como previamente descrito por Tarnavski e outros(2004), manchadas com hematoxilin-eosina e tricoma de Masson e observa-das sob microscopia de luz.

2. Os efeitos benéficos da combinação de um inibidor de HDACe um ARB (por exemplo, valsartana) em hipertrofia cardíaca e insuficiênciacardíaca são avaliados em um modelo de murine de infarto no miocárdio einsuficiência cardíaca. O infarto no miocárdio é induzido em camundongos(idade, 11-12 semanas) ligando a artéria coronária (LAD) descendente ante-rior esquerda sob anestesia como descrito por Tarnavski e outros (2004). Osanimais submetidos à operação simulada passam pelos mesmos procedi-mentos experimentais, mas sem ligação coronária.

A pressão arterial e o batimento cardíaco são medidos não inva-sivamente em animais conscientes antes e periodicamente depois da cirur-gia pelo método de pletismografia de braçadeira em cauda. Sob leve anes-tesia, ecocardiografia de modo M bidimensional é executada. A porcentagemde encurtamento fracional LV é calculado como [(LVDD -LVSD)/LVDD] x100(%) como descrito por Ogita e outros (2004). LVDD e LVSD indicam dimen-sões de câmara diastólica ventricular esquerda e a câmara sistólica ventricu-lar esquerda, respectivamente. A massa ventricular esquerda foi calculadacomo 1,055[(LVDD +PWTD+VSTD)3-(LVDD)3] (mg), onde PWTD indica aespessura da parede posterior diastólica, e VSTD indica a espessura septalventricular diastólica.

Um método invasivo para medição de pressão arterial é usadoantes do sacrifício do animal. Um catéter Millar com ponta de micromanôme-tiò (1,4 French) é inserido na artéria carótida direita e avançado na câmaraLV para medir a pressão LV.

Depois das avaliações acima, os animais (ligados, submetidos àoperação simulada) são segregados em grupos indicados e tratados com oscompostos teste (exclusivamente e em combinação) ou veículos correspon-dentes. Todos os grupos são seguidos por não menos de 14 dias antes deusá-los para análise de dados.

Os corações são excisados depois que os camundongos sãoeutanizados com uma injeção de superdose de um anestésico. As relaçõesde peso do coração para peso corporal são analisadas. As seções transver-sais dos corações são preparadas como previamente descrito por Tarnavskie outros (2004), manchadas com hematoxilin-eosina e tricoma de Masson eobservadas sob microscopia de luz.

3. Os efeitos benéficos da combinação de um inibidor de HDACe um ARB (por exemplo, valsartana) em hipertrofia cardíaca por taquicardiaem cachorros são também avaliados. As técnicas descritas por Motte e ou-tros (2003) com modificações menores são usadas nesses estudos. Breve-mente, um fio de marca passo bipolar é cirurgicamente avançado através daveia jugular direita e implantado no ápice ventricular direito de cachorroscruzados anestesiados. Um gerador de pulsos programável é inserido emuma bolsa cervical subcuticular e conectado ao fio do marca passo.

Os animais passam por um protocolo de passo com um aumentogradual de freqüências de estímulo como descrito por Motte e outros (2003).O passo é iniciado ativando-se o gerador de pulsos em 180 batidas/min econtinuado por 1 semana, seguido por 200 batidas/min por uma segundasemana, 220 batidas/min por uma terceira semana, e finalmente 240 bati-das/min pelas últimas 2 semanas. As investigações são executadas na linhade base (semana 0) e uma vez por semana por todo o período de passo (is-to é, da semana 1 a semana 5). No terceiro dia de passo, os agentes de tes-te (exclusivamente e em combinação) ou placebo são administrados e conti-nuados na mesma dose diária até o fim do estudo em cinco semanas.

O peso corporal, a temperatura retal, o batimento cardíaco (HR),a taxa respiratória (RR), e a pressão arterial são monitorados. A ecocardio-grafia Doppler é executada sob monitoramento ECG contínuo com uma son-da de setor mecânico de 3,5 a 5 MHz. Os diâmetros diastólico interno ventri-cular esquerdo (LVIDd) e sistólico interno ventricular esquerdo (LVIDs) bemcomo a parede livre ventricular esquerda sistólica e diastólica (LVFWs eLVFWd) e espessura de septo interventricular (IVSs e IVSd) são determina-dos. Uma imagem do fluxo aórtico é obtida por Doppler de onda pulsada. Osespectros de velocidade são usados para medir o período de pré-ejeção(PEP) e o tempo de ejeção ventricular esquerdo (LVET). A partir desses da-dos, o volume diastólico ventricular esquerdo (EDV) e volume sistólico ven-tricular esquerdo (ESV), fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF), evelocidade média de encurtamento de fibra circunferencial (MVCF) são cal-culados.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção descrita acima e nãopretendem restringir o escopo desta invenção de qualquer forma.

Exemplo de Formulação 1:

Composição e quantidades por lotes para comprimidos Diovan®

<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>

1 Um total de 2 sub-divisões de granulação por lote.

2 Um excesso de 10% de solução de revestimento foi fabricado para explicara perda durante o revestimento.

3 Um excesso de 15% de solução de revestimento foi fabricado para explicara perda durante o revestimento.

4 Um excesso de 20% de solução de revestimento foi fabricado para explicara perda durante o revestimento.

Composição de Diolack

<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>

Uma mistura de substância de fármaco Diovan, celulose micro-cristalina, crospovidona, parte da sílica coloidal anidra/dióxido de silício co-loidal/Aerosil 200, dióxido de silício e estearato de magnésio é pré-misturadaem um misturador de difusão e então peneirada através de um moinho debloqueio. A mistura resultante é novamente pré-misturada em um misturadorde difusão, compactada em um compactador de rolo e então peneirada atra-vés de um moinho de bloqueio. À mistura resultante, o resto da sílica coloi-dal anidra/dióxido de silício coloidal/Aerosil 200, dióxido de silício e estearatode magnésio é adicionado e a mistura final é feita em um misturador de difu-são. A mistura toda é comprimida em uma máquina de tabletagem giratória eos comprimidos são revestidos com uma película usando a composição a-propriada de Diolack em um reservatório perfurado.

Exemplo de Formulação 2:

Composição e quantidades para comprimidos Co-Diovan®

<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>

Uma mistura de substância de fármaco Diovan1 substância defármaco Esidrex (micro), celulose micro-cristalina, crospovidona, sílica coloi-dal anidra/Aerosil 200 e parte do estearato de magnésio é pré-misturada emum misturador de difusão e então peneirado através de um moinho de blo-queio. A mistura resultante é novamente pré-misturada em um misturador dedifusão, compactada em um compactador de rolo e então peneirada atravésde moinho de bloqueio. A mistura final é feita em um misturador de difusãosob a adição da parte restante do estearato de magnésio, que é bloqueado àmão antes. A mistura total é comprimida em uma máquina de tabletagemgiratória e os comprimidos são revestidos com uma película usando a com-posição apropriada de Opadry em um reservatório perfurado.

Submetendo a combinação de valsartana e, por exemplo, N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fe-nil]-2E-2-propenamida aos modelos de teste traçados acima em 1 a 3 pode-riam demonstrar a adequabilidade e vantagens no tratamento de, por exem-plo, insuficiência cardíaca.

Claims

1. Combinação compreendendo:(i) um bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) ou um salfarmaceuticamente aceitável desse, e(ii) um inibidor de histona deacetilase (HDAC) ou um sal farma-ceuticamente aceitável desse.

2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, em que (i) obloqueador de receptor de angiotensina (ARB) é selecionado a partir do gru-po que consiste em candesartana, eprosartana, irbesartana, losartana, ol-mesartana, saprisartana, tasosartana, telmisartana, valsartana, E-4177, SC--52458 e ZD8731; e (ii) o inibidor de histona deacetilase (HDAC) é seleciona-do a partir do grupo que consiste em MGCD-0103, MS27275, tacedinalina ecompostos de formula (I)<formula>formula see original document page 50</formula>em queRi é H, halo, ou uma Ci-C6 alquila de cadeia linear (especialmente metila,etila ou n-propila, os substituintes de metila, etila e n-propila são substituídosou não-substituídos por um ou mais substituintes descritos abaixo para subs-tituintes de alquila);R2 é selecionado a partir de H, C1-C10 alquila, (preferencialmente C1-C6 al-quila, por exemplo, metila, etila ou -CH2CH2-OH), C4-C9 cicloalquila, C4-C9heterocicloalquila, C4-C9 heterocicloalquilalquila, cicloalquilalquila (por e-xemplo, ciclopropilmetila), arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila),heteroarilalquila (por exemplo, piridilmetila), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6,amino acila, H0N-C(0)-CH=C(Ri)-aril-alquil- e -(CH2)nR?;R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e independentemente H, Ci-C6 alquila,acila ou acilamino, ou R3 e R4 juntos com o carbono a que eles estão ligadosrepresentam C=O, C=S, ou C=NR8, ou R2 junto com o nitrogênio ao qual eleestá ligado e R3 junto com o carbono ao qual ele está ligado podem formaruma C4-C9 heterocicloalquila, uma heteroarila, uma poliheteroarila, um poli-neterociclo não aromático, ou um anel poliheterociclo de arila e não arilamisturadas;R5 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 hete-rocicloalquila, acila, arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila), hete-roarilalquila (por exemplo, piridilmetila), policiclos aromáticos, policiclos nãoaromáticos, policiclos de arila e não arila misturadas, poliheteroarila, polihe-terociclos não aromáticos, e poliheterociclos de arila e não arila misturadas;n, n1, n2 e n3 são os mesmos ou diferentes e independentemente seleciona-dos a partir de 0-6, quando ni é 1-6, cada átomo de carbono pode ser opcio-nalmente e independentemente substituído com R3 e/ou R4;XeY são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionados apartir de H, halo, C1-C4 alquila, tal como CH3 e CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9,CN, e NR10Rn;R6 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 hete-rocicloalquila, cicloalquilalquila (por exemplo, ciclopropilmetila), arila, hetero-arila, arilalquila (por exemplo, benzila, 2-feniletenila), heteroarilalquila (porexemplo, piridilmetila), OR12, e NRi3R14;R7 é selecionado a partir de OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14, eNR12SO2R6;R8 é selecionado a partir de H, OR15, NR13R14, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloal-quila, C4-C9 heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila (por exemplo,benzila), e heteroarilalquila (por exemplo, piridilmetila);R9 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, por exemplo, CH3 e CF3, C(O)-alquila, por exemplo, C(O)CH3, e C(O)CF3;R1O e R11 são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionadosa partir de H, C1-C4 alquila, e -C(O)-alquila;R12 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 hete-rocicloalquila, C4-C9 heterocicloalquilalquila, arila, policiclo de arila e não ari-la misturados, heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila), e heteroarilalqui-la (por exemplo, piridilmetila);R13 e Ru são os mesmos ou diferentes e independentemente selecionadosa partir de H, C1-C6 alquila, C4-Cg cicloalquila, C4-C9 heterocicloalquila, arila,heteroarila, arilalquila (por exemplo, benzila), heteroarilalquila (por exemplo,piridilmetila), amino acila, ou R13 e Ri4 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados são C4-C9 heterocicloalquila, heteroarila, poliheteroarila, poli-heterociclo não aromático ou poliheterociclo de arila e não arila misturadas;Ri5 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 hete-rocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e (CH2)mZR12;Ri6 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 hetero-cicloalquila, arila, heteroarila, poliheteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e(CH2)mZRi2;R-17 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4-C9 hetero-cicloalquila, arila, policiclos aromáticos, heteroarila, arilalquila, heteroarilal-quila, poliheteroarila e NR13R14; m é um inteiro selecionado a partir de 0 a 6; eZ é selecionado a partir de O, NRi3, S e S(O),ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.

3. Combinação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que(i) o bloqueador de receptor da angiotensina (ARB) é valsartana, e (ii) o ini-bidor de histona deacetilase (HDAC) é N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou /V-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 /-/-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.

4. Combinação, de acordo com as reivindicações anteriores, emque valsartana está contida em uma quantidade de aproximadamente 20 aaproximadamente 640 mg.

5. Combinação, de acordo com as reivindicações anteriores, emque valsartana está contida em uma quantidade de aproximadamente 40 aaproximadamente 320 mg.

6. Combinação, de acordo com as reivindicações anteriores, a-dicionalmente compreendendo (iii) um diurético ou um sal farmaceuticamen-te aceitável desse.

7. Combinação, de ucordo com a reivindicação 6, em que (iii) odiurético é hidroclorotiazida.

8. Combinação, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em quehidroclorotiazida está contida em uma quantidade de aproximadamente 5 mga aproximadamente 200 mg.

9. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações-6 a 8, em que hidroclorotiazida está contida em uma quantidade de aproxi-madamente 5 mg a aproximadamente 25 mg.

10. Kit de partes compreendendo a combinação de qualqueruma das reivindicações anteriores na forma de duas ou três unidades sepa-radas dos componentes (i) a (iii).

11. Método de tratamento e/ou prevenção de desordens cardio-vasculares compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamenteeficaz da combinação como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 10 a um mamífero em necessidade de tal tratamento.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, onde a desordemcardiovascular é selecionada a partir do grupo que consiste em:hipertensão, insuficiência cardíaca, tal como insuficiência cardí-aca congestiva (aguda ou crônica), hipertrofia cardíaca patológica, disfunçãoventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabéti-ca, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilação atrial, palpitação atrial,remodelagem vascular maligna, infarto no miocárdio e suas seqüelas, atero-esclerose, angina (se instável ou estável), insuficiência renal (diabética e nãodiabética), insuficiência cardíaca, angina do peito, diabetes, aldosteronismosecundário, hipertensão pulmonar primária e secundária, condições de insu-ficiência renal, tal como nefropatia diabética, glomerulonefrite, escleroderma,esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, e também hiper-tensão vascular renal, retinopatia diabética, o gerenciamento de outros dis-túrbios vascular, tal como enxaqueca, doença vascular periférica, doença deRaynaud, hiperplasia luminal, disfunção cognitiva (tal como Alzheimer),glaucoma, derrame, hipertrofia ventricular direita, por exemplo, como associ-ada com hipertensão pulmonar, fibrose cardíaca, doença cerebrovascularrelacionada à" pressão sangüínea, lesões cocleares, incluindo as nos rins,vasculaturas e sistemas neurais, por exemplo, nefropatia, vasculopatia eneuropatia e doenças dos vasos coronários.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que adesordem cardiovascular é selecionada a partir de grupo que consiste eminsuficiência cardíaca, tal como insuficiência cardíaca congestiva (aguda oucrônica) e hipertrofia cardíaca patológica.

14. Embalagem comercial, compreendendo:(i) uma composição farmacêutica de um bloqueador de receptorda angiotensina (ARB),(ii) uma composição farmacêutica de inibidor de histona deaceti-lase (HDAC), e(iii) opcionalmente, uma composição farmacêutica de um diuréti-co, na forma de duas ou três unidades separadas dos componentes (i) a (iii),junto com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial dessespara o tratamento ou prevenção de uma condição ou doença selecionada apartir do grupo que consiste em hipertensão, insuficiência cardíaca, tal comoinsuficiência cardíaca congestiva (aguda ou crônica), hipertrofia cardíacapatológica, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, mi-opatia cardíaca diabética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilaçãoatrial, palpitação atrial, remodelagem vascular maligna, infarto no miocárdioe suas seqüelas, ateroesclerose, angina (se instável ou estável), insuficiên-cia renal (diabética e não diabética), insuficiência cardíaca, angina do peito,diabetes, aldosteronismo secundário, hipertensão pulmonar primária e se-cundária, condições de insuficiência renal, tal como nefropatia diabética,glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, proteinúria de doençarenal primária, e também hipertensão vascular renal, retinopatia diabética, ogerenciamento de outros distúrbios vascular, tal como enxaqueca, doençavascular periférica, doença de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunção cog-nitiva (tal como Alzheimer), glaucoma, derrame, hipertrofia ventricular direita,por exemplo, como associada com hipertensão pulmonar, fibrose cardíaca,doença cerebrovascular relacionada à pressão sangüínea, lesões cocleares,- inchjindo as nos'rins, vasculaturas e sistemas neurais, por exemplo, nefropa-tia, vasculopatia e neuropatia e doenças dos vasos coronários.

15. Embalagem comercial, de acordo com a reivindicação 14,em que (i) o bloqueador de receptor da angiotensina (ARB) é valsartana; (ii)o inibidor de histona deacetilase (HDAC) é N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-ii)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida; e (iii) o diuré-tico opcional é hidroclorotiazida.

16. Embalagem comercial, de acordo com a reivindicação 14 ou5, em que o bloqueador de receptor da angiotensina (ARB) (i) e o diurético(iii) estão presentes na forma de Co-DIOVAN® ou em que o bloqueador dereceptor da angiotensina (ARB) (i) está presente na forma de DIOVAN®.

17. Uso de uma combinação, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 10, ou um kit de partes, como definido na reivindica-ção 11, para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou pre-venção de desordens cardiovasculares.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, em que a desordemcardiovascular é selecionada a partir do grupo que consiste em:hipertensão, insuficiência cardíaca, tal como insuficiência cardí-aca congestiva (aguda ou crônica), hipertrofia cardíaca patológica, disfunçãoventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabéti-ca, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilação atrial, palpitação atrial,remodelagem vascular maligna, infarto no miocárdio e suas seqüelas, atero-esclerose, angina (se instável ou estável), insuficiência renal (diabética e nãodiabética), insuficiência cardíaca, angina do peito, diabetes, aldosteronismosecundário, hipertensão pulmonar primária e secundária, condições de insu-ficiência renal, tal como nefropatia diabética, glomerulonefrite, escleroderma,esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, e também hiper-tensão vascular renal, retinopatia diabética, o gerenciamento de outros dis-túrbios vascular, tal como enxaqueca, doença vascular periférica, doença deRaynaud, hiperplasia luminal, disfunção cognitiva (tal como Alzheimer),glaucoma, derrame, hipertrofia ventricular direita, por exemplo, como associ-ada com hipertensão pulmonar, fibrose cardíaca, doénçà cerôbrovascuiar'relacionada à pressão sangüínea, lesões cocleares, incluindo as nos rins,vasculaturas e sistemas neurais, por exemplo, nefropatia, vasculopatia eneuropatia e doenças dos vasos coronários.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que o dis-túrbio cardiovascular é selecionada a partir de grupo que consiste em insufi-ciência cardíaca, tal como insuficiência cardíaca congestiva (aguda ou crôni-ca) e hipertrofia cardíaca patológica.