KR100937064B1

KR100937064B1 - 시클로옥시게나제-2 억제제/히스톤 데아세틸라제 억제제복합제제

Info

Publication number: KR100937064B1
Application number: KR1020047006764A
Authority: KR
Inventors: 잉-난 판 첸; 피터 라쏘타; 알렉산더 월레스 우드
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2001-11-06
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2010-01-15
Also published as: EP1443967B1; BR0213932A; US20080227845A1; NO20042148L; HUP0402370A2; PL368539A1; PT1443967E; RU2004117170A; CN1578674A; KR20050043744A; DE60217895D1; IL160970A; JP2005510517A; EP1443967A1; MXPA04004312A; DK1443967T3; ATE352319T1; US20090192211A1; CY1106508T1; HUP0402370A3

Abstract

본 발명은 포유동물, 특히 인간의 전-악성 결장 병변, 또는 결장암, 또는 다른 악성 종양의 치료에, 동시에, 병행하여, 개별로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 시클로옥시게나제-2 억제제 ("COX-2 억제제") 및 (b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 ("HDAI")를 포함하는 복합제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 복합제제를 포함하는 제약 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서, 상기 복합제제로 전-악성 결장 병변 (예를 들어, 폴립) 및 결장암, 및 다른 악성 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 또한 상기 복합제제를 포함하는 상업용 패키지 또는 제품에 관한 것이다.

시클로옥시게나제-2 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 복합제제

Description

시클로옥시게나제-2 억제제/히스톤 데아세틸라제 억제제 복합제제{CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR/HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR COMBINATION}

본 발명은 포유 동물, 특히 인간의 전-악성 결장 병변 또는 결장암 또는 다른 악성 종양의 치료에, 동시에, 병행하여, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한 (a) 시클로옥시게나제-2 억제제 ("COX-2 억제제") 및 (b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 ("HDAI")를 포함하는 복합제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 복합제제를 포함하는 제약 조성물 및 상기 복합제제로 포유 동물, 특히 인간의 전-악성 결장 병변 (예를 들면, 폴립) 및 결장암, 및 다른 악성 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 복합제제를 포함하는 상업용 패키지 또는 제품에 관한 것이다.

본 발명의 복합제제에 사용되는 COX-2 억제제는, 예를 들어 문헌 [Brideau et al., Inflamm. Res. 45: 68-74 (1996)]에 기재된 분석법으로 측정하였을때, 통상적으로 COX-2 억제에 대한 IC₅₀이 약 2 μM 보다 작고, COX-1 억제에 대한 IC₅₀이 약 5 μM 보다 큰 것이다. COX-2 억제제는, COX-1 억제에 대한 COX-2 억제의 선택성 비율이 바람직하게는 10 이상, 더욱 바람직하게는 40 이상이다.

공지된 COX-2 억제제 중에 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도 체가 본 발명에서 특히 유용하다. 상기 화합물, 그들의 용도 및 제조법이 미국 특허 제6,291,523호에 기재되어 있고 본원에 참조 문헌으로 삽입되었다.

미국 특허 제6,291,523호에 개시된 유용한 COX-2 억제제는 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물; 그것의 제약학상되는 염 또는 용매화물; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르이다.

상기 식에서,

R^*은 메틸 또는 에틸이고;

R^* ₁는 클로로 또는 플루오로이고;

R^* ₂는 수소 또는 플루오로이고;

R^* ₃는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고;

R^* ₄는 수소 또는 플루오로이고;

R^* ₅는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.

본 발명의 특정 실시태양은, R^*이 메틸 또는 에틸; R^* ₁이 클로로 또는 플루오로; R^* ₂가 수소; R^* ₃가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 히드록시; R^* ₄가 수소; 및 R^* ₅가 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화학식 Ia의 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르에 관한 것이다.

바람직한 실시태양은, R^*이 메틸 또는 에틸; R^* ₁이 플루오로; R^* ₂가 수소; R^* ₃가 수소, 플루오로 또는 히드록시; R^* ₄가 수소; 및 R^* ₅가 클로로인 화학식 Ia의 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은, R^*이 에틸 또는 메틸; R^* ₁이 플루오로; R^* ₂가 수소 또는 플루오로; R^* ₃가 수소, 플루오로, 에톡시 또는 히드록시; R^* ₄가 수소 또는 플루오로; 및 R^* ₅가 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화학식 Ia의 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르에 관한 것이다.

더욱 바람직한 것은, R^*이 메틸 또는 에틸; R^* ₁이 플루오로; R^* ₂-R^* ₄가 수소 또는 플루오로; 및 R^* ₅가 클로로 또는 플루오로인 상기 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르이다.

본 발명의 추가의 실시태양은, R^*이 메틸 또는 에틸; R^* ₁이 플루오로; R ^* ₂가 플루오로; R^* ₃가 수소, 에톡시 또는 히드록시; R^* ₄가 플루오로; 및 R^* ₅가 플루오로인 화학식 Ia의 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르에 관한 것이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시태양은, R^*이 메틸; R^* ₁이 플루오로; R^* ₂가 수소; R^* ₃가 수소 또는 플루오로; R^* ₄가 수소; 및 R^* ₅가 클로로인 화학식 Ia의 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시태양은

(a) R^*은 메틸; R^* ₁은 플루오로; R^* ₂는 수소; R ^* ₃는 수소; R^* ₄는 수소; 및 R^* ₅는 클로로인 화학식 Ia의 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르;

(b) R^*은 메틸; R^* ₁은 플루오로; R^* ₂는 수소; R ^* ₃는 플루오로; R^* ₄는 수소; 및 R^* ₅는 클로로인 화학식 Ia의 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르;

(c) R^*은 에틸; R^* ₁은 플루오로; R^* ₂는 플루오로; R^* ₃은 수소; R^* ₄는 플루오로; 및 R^* ₅은 플루오로인 화학식 Ia의 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르; 및

(d) R^*은 에틸; R^* ₁은 클로로; R^* ₂는 수소; R^* ₃는 클로로; R^* ₄는 수소; 및 R^* ₅는 메틸인 화학식 Ia의 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르에 관한 것이다.

제약학상 허용되는 전구약물 에스테르는 가용매분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 화학식 Ia의 유리 카르복실산으로 전환가능한 에스테르 유도체이다. 상기 에스테르는, 예를 들면 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르), 카르복시메틸 에스테르와 같은 카르복시-저급 알킬 에스테르, 니트로옥시-저급 알킬 에스테르 (예를 들어 4-니트로옥시부틸 에스테르) 등이다. 하기 화학식 Ib의 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세톡시아세트산 및 그것의 제약학상 허용되는 염이 바람직하다.

상기 식에서, R^* 및 R^* ₁-R^* ₅는 화학식 Ia의 화합물에 대해서 상기에서 정의한 의미를 갖는다.

그러므로, 본 발명의 용도에서 유용한 COX-2 억제제는 하기 화학식 I의 화합물; 그것의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물; 및 그것의 제약학상 허용되는 전구약물 에스테르이다.

상기 식에서,

R^*는 메틸 또는 에틸이고;

R^* ₁은 클로로 또는 플루오로이고;

R^* ₂는 수소 또는 플루오로이고;

R^* ₄는 수소 또는 플루오로이고;

R^* ₅는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이고;

R^* ₆는 히드록시 또는 -OCH₂COOH이다.

제약학상 허용되는 염은, 알칼리 금속 염과 같은 금속 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염), 및 예를 들어 암모니아 및 모노- 또는 디-알킬아민으로 형성되는 암모늄 염 (예를 들어, 디에틸암모늄 염) 및 아미노산으로 형성되는 암모늄 염 (예를 들어, 아르기닌 및 히스티딘 염)을 나타낸다.

화합물 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산, 및 그것의 제약학상 허용되는 염이 본 발명에 사용하기 위한 특히 유용한 COX-2 억제제이다.

하기 COX-2-억제 화합물, 그것의 유도체, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염, 또는 그것의 임의의 수화물: 로페콕시브 (rofecoxib), 에토리콕시브 (etoricoxib), 셀레콕시브 (celecoxib), 발데콕시브 (valdecoxib), 및 파레콕시브 (parecoxib)가 또한 본 발명의 실시에서 유용하다.

본 발명의 용도에 사용하기 위한 또다른 류의 COX-2 억제제 화합물은, 메탄 술폰아닐리드 류의 억제제이며, NS-398, 플로술리드 (flosulide), 니메술리드 (nimesulide) 및 (i)이 그 예들이다.

본 발명의 실시에 유용한 COX-2 억제제의 추가의 류는 트리시클릭 억제제 류이며, 이는 중심 카르보시클릭 환을 갖는 트리시클릭 억제제 (예는 SC-57666, 1 및 2를 포함한다); 중심 모노시클릭 헤테로시클릭 환을 갖는 것들 (예는 DuP697, SC-58125, SC-58635, SC-236 및 3,4 및 5를 포함한다); 중심 바이시클릭 (bicyclic) 헤테로시클릭 환을 갖는 것 (예는 6, 7, 8, 9 및 10을 포함한다)의 아류로 더욱 구분될 수 있다. 화합물 3, 4 및 5는 미국 특허 제5,474,995호에 기재되어 있다. 코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 위에서 또는 아래에서 명시된 활성 제제의 구조는 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 표준 개론의 현재판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널 (Patents International (예를 들어 IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다.

구조적으로 변형한 비스테로이드성 소염진통제 (NSAIDs)이고 11a 및 구조 11b를 예시적인 요소로 포함하는 것을 COX-2 억제제의 더욱 추가적인 류로 언급할 수 있다. 화합물 11b의 합성은 미국 특허 제5,622,948호에 기재되어 있다.

이러한 구조적인 류, 아류, 및 특정 COX-2 억제제 화합물 예들 이외에도, 선 택적으로 시클로옥시게나제-2를 억제하는 화합물의 예들이 또한 다음의 특허 공보에 기재되었고 본원에 참고로 삽입되었다: 미국 특허 제5,344,991호, 5,380,738호, 5,393,790호, 5,409,944호, 5,434,178호, 5,436,265호, 5,466,823호, 5,474,995호, 5,510,368호, 5,536,752호, 5,550,142호, 5,552,422호, 5,604,253호, 5,604,260호, 5,639,780호; 및 국제 특허 명세서 제94/13635호, 94/15932호, 94/20480호, 94/26731호, 94/27980호, 95/00501호, 95/15316호, 96/03387호, 96/03388호, 96/06840호; 및 국제 공개 번호 WO 94/20480, WO 96/21667, WO 96/31509, WO 96/36623, WO 97/14691, WO97/16435.

다음의 추가의 COX-2 억제제 화합물을 사용하는 것이 본 발명의 범위에 포함된다.

상기의 일부 화합물은 다음의 화학명으로 또한 명시할 수 있다:

3: 3-페닐-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-퓨란온;

4: 3-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-퓨란온;

5: 5,5-디메틸-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-H-퓨란-2-온;

12: 5,5-디메틸-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(2-프로폭시)-5H-퓨란-2-온;

13: 5-클로로-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘;

14: 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-시클로펜텐-1-온;

15: 5(S)-5-에틸-5-메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-3-(2-프로폭시)-5H-퓨란-2-온;

16: 5-에틸-5-메틸-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-5H-퓨란-2-온;

17: 3-((2-티아졸일)메톡시)-4-(4-메틸술포닐)페닐)-5,5-디메틸-5H-퓨란-2-온;

18: 3-프로필옥시-4-(4-메틸술포닐)페닐)-5,5-디메틸-5H-퓨란-2-온;

19: 3-(1-시클로프로필에톡시)-5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-5H-퓨란-2-온;

20: 소듐 2-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸술포닐)페닐)-4-옥소-2-펜타노에이트;

21: 3-(시클로프로필메톡시)-5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-5H-퓨란-2-온;

22: 3-(시클로프로필메톡시)-5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-2,5-디히드로퓨란-2-올;

23: 3-이소프로폭시-5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-2,5-디히드로퓨란-2-올;

24: 5,5-디메틸-3-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-(4-메틸술포닐)페닐)-2,5- 디히드로퓨란;

25: 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐)-2-(3-피리디닐)피리딘.

다음의 공보는 제시된 바와 같이 화합물의 제조 방법을 기재하고 (하거나) 제공한다: 화합물 12, 15, 17, 18, 19 및 21, WO 97/14691; 화합물 22, 23 및 24, WO 97/16435; 화합물 20, WO 96/36623; 화합물 14, 미국 특허 제 5,536,752호; 화합물 16, 미국 특허 제5,474,995호; 화합물 13 및 25, WO 98/03484.

아래 나타난 화학식 III을 갖는 것으로 WO 96/41645에 기재된 화합물, 및 여기에 기재된 정의 및 바람직한 정의 및 종도 또한 본원에 참고로 삽입되었다.

화학식 (III)의 특히 바람직한 화합물은 이하를 포함한다:

5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸;

4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)피라졸;

4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메토독시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(3,5-비스(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(3,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-lH-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(3-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(3-(디플루오로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(3-시아노-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메토독시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(4-클로로페닐)-3-히드록시페닐)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;

5-(4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸술포닐)페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔;

4-(6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일)벤젠술폰아미드;

6-(4-플루오로페닐)-7-(4-(메틸술포닐)페닐)스피로[3.4]옥트-6-엔;

5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-(4-(메틸술포닐)페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔;

4-(6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일)벤젠술폰아미드;

5-(3,5-디클로로-4-메토독시페닐)-6-(4-(메틸술포닐)페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔;

5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸술포닐)페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔;

4-(6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일)벤젠술폰아미드;

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸;

2-(2-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)5-(4-메틸술포닐페닐)티아졸;

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-메틸티아졸;

4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;

4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(2-티에닐)티아졸;

4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-벤젠술폰아미드;

4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)티아졸;

2-((3,5-디클로로페녹시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸술포닐)페닐)티아졸;

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플루오로메틸티아졸;

1-메틸술포닐-4-(1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠;

4-(4-(4-플루오로페닐-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠술폰아미드;

5-(4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸술포닐)페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔;

4-(6-(4-플루오로페닐)스피로[2.4]헵타-4,6-디엔-5-일)벤젠술폰아미드;

6-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-5-(4-(메틸술포닐)페닐)-피리딘-3-카르보니트릴;

2-브로모-6-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸술포닐)페닐)-피리딘-3-카르보니트릴;

6-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴;

4-(2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

3-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤젠술폰아미드;

2-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘;

2-메틸-4-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘;

2-메틸-6-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘;

4-(2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

2-(3,4-디플루오로페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

4-(2-(4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

2-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸술포닐)페닐)-4-메틸-1H-이미다졸;

2-(4-클로로페닐)-l-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-페닐-1H-이미다졸;

2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-이미다졸;

2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

1-(4-메틸술포닐)페닐)-2-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

2-(4-메틸페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸;

4-(2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1-(4-메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

4-(2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

2-(3-메틸페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

4-(2-(3-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

1-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

4-(2-(3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-(4-메토독시-3-클로로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)벤젠술폰아미드;

1-알릴-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;

4-(1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)벤젠술폰아미드;

N-페닐-(4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;

에틸(4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐)페닐)-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;

4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸;

1-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸술포닐)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

4-(4-메틸술포닐)페닐)-5-(2-티오페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸;

5-(4-플루오로페닐)-2-메토독시-4-(메틸술포닐)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;

2-에톡시-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;

5-(4-플루오로페닐)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;

2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘;

4-(2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플루오로페닐)벤젠술폰아미드;

1-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐)벤젠;

5-디플루오로메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐)-3-페닐이속사졸;

4-(3-에틸-5-페닐이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-디플루오로메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;

4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;

1-(2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

1-(2-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

1-(2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

1-(2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

1-(2-(4-트리플루오로메틸페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

1-(2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

1-(2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

4-(2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;

1-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

4-(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;

4-(2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;

1-(2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

1-(2-(2,3-디플루오로페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

4-(2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;

1-(2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일)-4-(메틸술포닐)벤젠;

4-(2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일-벤젠술폰아미드;

4-(2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일)벤젠술폰아미드;

에틸 2-(4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐)페닐)옥사졸-2-일)-2-벤질-아세테이트;

2-(4-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸술포닐)페닐)옥사졸-2-일)아세트산;

2-(tert-부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸술포닐)페닐)옥사졸;

4-(4-플루오로페닐)-5-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐옥사졸;

4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4-메틸술포닐)페닐)옥사졸; 및

4-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-4-옥사졸일)벤젠술폰아미드; 또는 그것의 제약학상 허용되는 염.

본 발명의 복합제제 및 방법을 사용하는데 있어서 특별히 관심있는 HDAI 화합물은, 화학식 II로 표시되는 히드록사메이트 화합물, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염이다.

상기 식에서,

R₁은 H, 할로, 또는 직쇄 C₁-C₆ 알킬 (특히 치환되지 않거나 알킬 치환기에 대해 이하에서 기재되는 하나 이상의 치환기로 치환된 메틸, 에틸 또는 n-프로필)이고;

R₂는 H, C₁-C₁₀ 알킬, (바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 -CH₂CH₂-OH), C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, C₄-C₉헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), -(CH₂)_nC(O)R₆, -(CH₂)_nOC(O)R₆, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R₁)-아릴-알킬- 및 -(CH₂)_nR₇에서 선택되고;

R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이하고 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, 아실 또는 아실아미노이거나, 또는 R₃ 및 R₄는 그것들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR₈를 나타내거나, 또는 R₂가 그것이 결합한 질소와 함께 및 R₃이 그것이 결합한 탄소와 함께 C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 또는 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클 환을 형성할 수 있고;

R₅는 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메 틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 및 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클에서 선택되고;

n, n₁, n₂ 및 n₃는 독립적으로 0-6에서 선택된 동일하거나 상이한 것이며, n₁이 1-6일때, 각 탄소 원자는 임의적이고 독립적으로 R₃ 및 (또는) R₄로 치환될 수 있고;

X 및 Y는 독립적으로 H, 할로, C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 CH₃,및 CF₃, N0₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN, 및 NR₁₀R₁₁에서 선택된 동일하거나 상이한 것이고;

R₆는 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 2-페닐에테닐), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), OR₁₂, 및 NR₁₃R₁₄에서 선택되고;

R₇는 OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄, 및 NR₁₂SO₂R₆에서 선택되고;

R₈은 H, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)에서 선택되고;

R₉는 C₁-C₄ 알킬, 예를 들어 CH₃, 및 CF₃, C(O)-알킬, 예를 들어 C(O)CH₃, 및 C(O)CF₃에서 선택된다;

R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H, C₁-C₄ 알킬 및 -C(O)-알킬에서 선택된 동일하거나 상이한 것이고;

R₁₂는 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)에서 선택되고;

R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아미노 아실에서 선택되거나, 또는 R₁₃ 및 R₁₄이 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클에서 선택된 동일하거나 상이한 것이고;

R₁₅는 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH₂)_mZR₁₂에서 선택되고;

R₁₆은 C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C ₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH₂)_mZR₁₂에서 선택되고;

R₁₇은 C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C ₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴 및 NR₁₃R₁₄에서 선택되고;

m은 0 내지 6에서 선택되는 정수이고;

Z는 O, NR₁₃, S 및 S(O)에서 선택된다.

적절하게는, 치환되지 않은 것은 치환기가 없거나 유일한 치환기가 수소라는 의미이다.

할로 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에서 선택되며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로에서 선택된다.

알킬 치환기는 다른 언급이 없으면 직쇄 및 분지된 C₁-C₆알킬을 포함한다. 적당한 직쇄 및 분지된 C₁-C₆ 알킬 치환기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 포함한다. 다른 언급이 없으면, 알킬 치환기는 치환되지 않은 알킬 기, 및 불포화 (즉 하나 이상의 이중 또는 삼중 C-C결합이 있다), 아실, 시클로알킬, 할로, 옥시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노 및 OR₁₅ (예를 들어, 알콕시)를 포함하는 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된 알킬 기를 모두 포함한다. 알킬 기에서의 바람직한 치환기는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노, 및 아미노알킬을 포함한다.

다르게 특정되지 않았다면, 시클로알킬 치환기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 C₃-C₉ 시클로알킬 기를 포함한다. 다른 언급이 없으면, 시클로알킬 치환기는 치환되지 않은 시클로알킬 기 및 C₁-C₆ 알킬, 할로, 히드록시, 아미노알킬, 옥시알킬, 알킬아미노, 및 OR₁₅ (예를 들어, 알콕시)를 포함하는 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된 시클로알킬 기를 모두 포함한다. 시클로알킬 기에서의 바람직한 치환기는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬을 포함한다.

알킬 및 시클로알킬 치환기에 대한 상기 논의는, 한정 없이 알콕시, 알킬 아민, 알킬 케톤, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬술포닐 및 알킬 에스테르 치환기 등과 같은 다른 치환기의 알킬 부분에도 역시 적용된다.

헤테로시클로알킬 치환기는 질소, 황, 산소에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 지방족 4 내지 7 원환과 같은 지방족 3 내지 9 원환을 포함한다. 적당한 헤테로시클로알킬 치환기의 예는, 피롤리딜, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로티오퓨라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 모르필리노, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,4-옥사제판, 및 1,4-옥사티아판을 포함한다. 다른 언급이 없으면, 환은 치환되지 않거나, 탄소 원자에 C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 할로, 아미노, 알킬 아미노 및 OR₁₅(예를 들어, 알콕시)를 포함하는 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된다. 다른 언급이 없으면, 질소 헤테로원자는 치환되지 않거나 H, C₁-C₄ 알킬, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아실, 아미노아실, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로 치환된다.

시클로알킬알킬 치환기는 화학식 -(CH₂)_n5-시클로알킬의 화합물을 포함하고, 위에서 n5는 1-6 중의 수이다. 적당한 알킬시클로알킬 치환기는 시클로펜틸메틸-, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 등을 포함한다. 상기 치환기는, 치환되지 않거나, 알킬 및 시클로알킬에 대해서 상기 열거한 것을 포함하는 적당한 치환기에 의해서 알킬 부분 또는 시클로알킬 부분에서 치환된다.

아릴 치환기는 치환되지 않은 페닐, 및 C₁-C₆ 알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), O(CO)알킬, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐, 및 OR₁₅(예를 들어, 알콕시)를 포함하는 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된 페닐을 포함한다. 바람직한 치환기는 C₁-C₆ 알킬, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 알콕시, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 및 아미노술포닐을 포함한다. 적당한 아릴 기의 예는, C₁-C₄알킬페닐, C₁-C₄알콕시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 히드록시에틸페닐, 디메틸아미노페닐, 아미노프로필페닐, 카르브에톡시페닐, 메탄술포닐페닐 및 톨릴술포닐페닐을 포함한다.

방향족 폴리사이클은 나프틸, 및 C₁-C₆ 알킬, 알킬시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알 킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐 및 OR₁₅, (예를 들어, 알콕시)를 포함하는 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된 나프틸을 포함한다.

헤테로아릴 치환기는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 방향족 환을 갖는 화합물을 포함한다. 전형적인 헤테로아릴 치환기는 퓨릴, 티에닐, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸일, 피라진 등을 포함한다. 다른 언급이 없으면, 헤테로아릴 치환기는 치환되지 않거나, 탄소 원자에 알킬, 앞서 명시한 알킬 치환기, 및 또다른 헤테로아릴 치환기를 포함하는 하나 이상의 적당한 치환기로 치환되어 있다. 질소 원자는 치환되지 않거나 예를 들어 R₁₃으로 치환되었다; 특히 유용한 N 치환기는 H, C₁-C₄ 알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐을 포함한다.

아릴알킬 치환기는 화학식 -(CH₂)_n5-아릴, -(CH₂)_n5-1-(CH아릴)-(CH ₂)_n5-아릴 또는 -(CH₂)_n5-1CH(아릴)(아릴)의 기를 포함하며, 상기 아릴 및 n5는 앞서 정의하였다. 상기 아릴알킬 치환기는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 톨릴-3-프로필, 2-페닐프로필, 디페닐메틸, 2-디페닐에틸, 5,5-디메틸-3-페닐펜틸 등을 포함한다. 아릴알킬 치환기는 치환되지 않거나, 알킬 및 아릴 치환기에 대해 상기한 바와 같이 알킬 잔기 또는 아릴 잔기 또는 양쪽 모두에 치환된다.

헤테로아릴알킬 치환기는 화학식 -(CH₂)_n5-헤테로아릴의 기를 포함하며, 상기 헤테로아릴 및 n₅는 앞서 정의하였고, 다리 원자단은 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 이미다졸일메틸, 퀴놀릴에틸 및 피롤릴부틸과 같은 헤테로아릴 부분의 탄소 또는 질소에 연결된다. 헤테로아릴 치환기는 치환되지 않거나 헤테로아릴 및 알킬 치환기에 대해 위에서 논의한 바와 같이 치환된다.

아미노 아실 치환기는 화학식 -C(O)-(CH₂)_n-C(H)(NR₁₃R₁₄)-(CH ₂)_n-R₅의 기를 포함하며, 상기 n, R₁₃, R₁₄ 및 R₅는 앞서 설명하였다. 적당한 아미노아실 치환기는 글리시닐, D-트립토파닐, L-리시닐, D- 또는 L-호모세리닐, 4-아미노부트리익 아실, ±-3-아민-4-헥세노일과 같은 천연 및 비-천연 아미노산을 포함한다.

비-방향족 폴리사이클 치환기는 융합된 바이시클릭 및 트리시클릭 환 시스템을 포함하고, 각 환은 4-9원환일 수 있고 각 환은 0, 1 또는 그 이상의 이중 및 (또는) 삼중 결합을 포함할 수 있다. 비-방향족 폴리사이클의 적당한 예는 데칼린, 옥타히드로인덴, 퍼히드로벤조시클로헵텐, 퍼히드로벤조-[f]-아줄렌을 포함한다. 상기 치환기는 치환되지 않거나, 시클로알킬 기에 대해 상기한 바와 같이 치환된다.

혼성 아릴 및 비-아릴 폴리사이클 치환기는 융합된 바이시클릭 및 트리시클릭 환 시스템을 포함하고, 각 환은 4-9 원환일 수 있으며, 1 이상의 환이 방향족이다. 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리사이클의 적당한 예는, 메틸렌디옥시페닐, 비스-메틸렌디옥시페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 디벤조수베란, 디히드로안트라센, 9H-플루오렌을 포함한다. 상기 치환기는 치환되지 않거나, 니트로에 의해 또는 시클로알킬 기에 대해 상기한 바와 같이 치환된다.

폴리헤테로아릴 치환기는 융합된 바이시클릭 및 트리시클릭 환 시스템을 포함하며, 각 환은 독립적으로 5 또는 6원환일 수 있고, 융합될 환 시스템이 방향족이 되도록 O, N 또는 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 폴리헤테로아릴 환 시스템의 적당한 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리도피라진, 피롤로피리딘, 퓨로피리딘, 인돌, 벤조퓨란, 벤조티오퓨란, 벤즈인돌, 벤족사졸, 피롤로퀴놀린 등을 포함한다. 다른 언급이 없으면, 폴리헤테로아릴 치환기는 치환되지 않거나, 탄소 원자에 알킬, 앞서 명시한 알킬 치환기 및 구조식 -0-(CH₂CH=CH(CH₃)(CH₂))_1-3H의 치환기를 포함하는 하나 이상의 적당한 치환기로 치환된다. 질소 원자는 치환되지 않거나 예를 들어 R₁₃으로 치환된다; 특히 유용한 N 치환기는 H, C₁-C₄ 알킬, 아실, 아미노아실, 및 술포닐을 포함한다.

비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기는 융합된 바이시클릭 및 트리시클릭 환 시스템을 포함하며, 각 환은 4-9원환일 수 있고, O, N 또는 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 0 또는 1개 이상의 C-C 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 비-방향족 폴리헤테로사이클의 적당한 예는 헥시톨, 시스-퍼히드로-시클로헵타[b]피리디닐, 데카히드로-벤조[f][1,4]옥사제피닐, 2,8-디옥사바이시클로[3.3.0]옥탄, 헥사히드로-티 에노[3,2-b]티오펜, 퍼히드로피롤로[3,2-b]피롤, 퍼히드로나프티리딘, 퍼히드로-1H-디시클로펜타[b,e]피란을 포함한다. 다른 언급이 없으면, 비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기는 치환되지 않거나, 탄소 원자에 알킬 및 앞서 명시한 알킬 치환기를 포함하는 1개 이상의 치환기로 치환된다. 질소 원자는 치환되지 않거나, 예를 들어 R₁₃으로 치환된다; 특히 유용한 N 치환기는 H, C₁-C₄알킬, 아실, 아미노아실, 및 술포닐을 포함한다.

혼성 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클 치환기는 융합된 바이시클릭 및 트리시클릭 환 시스템을 포함하며, 각 환은 4-9원환일 수 있고, O, N 또는 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 하나 이상의 환은 방향족이어야 한다. 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클의 적당한 예는, 2,3-디히드로인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 5,11-디히드로-10H-디벤즈[b,e][1,4]디아제핀, 5H-디벤조[b,e] [1,4]디아제핀, 1,2-디히드로피롤로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀, 1,5-디히드로-피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-4-온, 1,2,3,4,6,11-헥사히드로-벤조[b]피리도[2,3-e] [1,4]디아제핀-5-온을 포함한다. 다른 언급이 없으면, 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로시클릭 치환기는 치환되지 않거나, 탄소 원자에 -N-OH, =N-OH, 알킬 및 앞서 명시한 알킬 치환기를 포함하여, 1개 이상의 치환기로 치환된다. 질소 원자는 치환되지 않거나 예를 들어 R₁₃으로 치환된다; 특히 유용한 N 치환기는 H, C₁-C₄ 알킬, 아실, 아미노아실, 및 술포닐을 포함한다.

아미노 치환기는 일급, 이급 및 삼급 아민 및 염 형태로 사급 아민을 포함한 다. 아미노 치환기의 예는, 모노-및 디-알킬아미노, 모노-및 디-아릴 아미노, 모노-및 디-아릴알킬 아미노, 아릴-아릴알킬아미노, 알킬-아릴아미노, 알킬-아릴알킬아미노 등을 포함한다.

술포닐 치환기는 알킬술포닐 및 아릴술포닐, 예를 들어 메탄 술포닐, 벤젠 술포닐, 토실 등을 포함한다.

아실 치환기는 화학식 -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W 또는 -C(O)NR₁₃Rr₄의 기를 포함하며, W는 R₁₆, H 또는 시클로알킬알킬이다.

아실아미노 치환기는 화학식 -N(R₁₂)C(O)-W, -N(R₁₂)C(O)-O-W 및 -N(R₁₂)C(O)-NHOH의 치환기를 포함하고, R₁₂ 및 W는 앞서 정의한 바와 같다.

R₂치환기 HON-C(O)-CH=C(R₁)-아릴-알킬-은 다음 화학식의 기이다.

각 치환기에 있어서 바람직한 것은 이하를 포함한다.

R₁은 H, 할로, 또는 직쇄 C₁-C₄ 알킬이고;

R₂는 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH₂)_nC(O)R₆, 아미노 아실 및 -(CH₂)_nR₇에서 선택되고;

R₃ 및 R₄는 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 알킬에서 선택된 동일하거나 상이한 것이거나, R₃ 및 R₄는 그것들이 결합된 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR₈를 나타내며;

R₅는 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 및 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클에서 선택되고;

n, n₁, n₂ 및 n₃은 독립적으로 0-6에서 선택된 동일하거나 상이한 것이며, n₁이 1-6일때, 각 탄소 원자는 치환되지 않거나 독립적으로 R₃ 및 (또는) R₄으로 치환되고;

X 및 Y는 독립적으로 H, 할로, C₁-C₄ 알킬, CF₃, NO₂, C(O)R ₁, OR₉, SR₉, CN, 및 NR₁₀R₁₁에서 선택된 동일하거나 상이한 것이고;

R₆은 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, OR₁₂ 및 NR₁₃R₁₄에서 선택되고;

R₇은 OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ 및 NR₁₂SO₂R₆에서 선택되고;

R₈은 H, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬에서 선택되고;

R₉는 C₁-C₄ 알킬 및 C(O)-알킬에서 선택되고;

R₁₂는 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬에서 선택되고;

R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노 아실에서 선택된 동일하거나 상이한 것이고;

R₁₆은 C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C ₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH₂)_mZR₁₂에서 선택되고;

R₁₇은 C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C ₉ 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 NR₁₃R₁₄에서 선택되고;

m은 0 내지 6에서 선택된 정수이고;

Z는 O, NR₁₃, S, S(O)에서 선택된다.

화학식 (II)의 유용한 화합물은, 각 R₁, X, Y, R₃ 및 R₄이 H인 것을 포함하며, 상기 식에서 n₂ 및 n₃ 중의 하나가 0이고 다른 것이 1, 특히 상기 식에서 R₂가 H 또는 -CH₂-CH₂-OH인 것을 포함한다.

히드록사메이트 화합물의 적당한 한가지 종류는 화학식 IIa의 화합물 또는 그것의 제약학상 허용되는 염이다.

상기 식에서,

n₄는 0-3이고,

R₅'는 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 또는 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클이다.

히드록사메이트 화합물의 또다른 적당한 종류는,

n₄은 0-3이고,

R₅'는 아릴, 아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 및 혼성 아릴 및 비-아릴 폴리사이클이며; 특히, p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-O-C₁-C₄-알킬페닐 (예를 들어, p-메톡시페닐), 및 p-C₁-C₄-알킬페닐과 같은 아릴; 및 벤질, 오르토, 메타 또는 파라-플루오로벤질, 오르토, 메타 또는 파라-클로로벤질, 오르토, 메타 또는 파라-모노, 디 또는 트리-O-C₁-C₄-알킬벤질 (예를 들어 오르토, 메타 또는 파라-메톡시벤질, m, p-디에톡시벤질, o, m, p-트리메톡시벤질) 및 오르토, 메타 또는 파라-모노, 디 또는 트리 C₁-C₄-알킬페닐 (예를 들어 p-메틸, m,m-디에틸페닐)과 같은 아릴알킬인 화학식 IIa의 화합물 또는 그것의 제약학상 허용되는 염이다.

또다른 관심있는 종류는 화합식 IIb의 화합물 또는 그것의 제약학상 허용되는 염이다.

상기 식에서,

R₂'는 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₆ 시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), (CH₂)_2-4OR₂₁ 이고, 여기서 R₂₁은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필이고,

R₅"는 치환되지 않은 1H-인돌-3-일, 벤조퓨란-3-일 또는 퀴놀린-3-일, 또는 치환된 1H-인돌-3-일, 예를 들어 5-플루오로-1H-인돌-3-일 또는 5-메톡시-1H-인돌-3-일, 벤조퓨란-3-일 또는 퀴놀린-3-일,

또는 그것의 제약학상 허용되는 염이다.

히드록사메이트 HDAI 화합물의 또다른 관심있는 종류는 화학식 IIc의 화합물, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염이다.

상기 식에서,

Z₁를 함유하는 환은 방향족 또는 비-방향족이고, 비-방향족 환은 포화되거나 불포화되었고,

Z₁은 O, S 또는 N-R₂₀이고,

R18은 H, 할로, C₁-C₆알킬 (메틸, 에틸, t-부틸), C₃-C₇시클로알킬, 아릴, 예를 들어 치환되지 않은 페닐, 또는 4-OCH₃ 또는 4-CF₃으로 치환된 페닐, 또는 2-퓨라닐과 같은 헤테로아릴, 2-티오페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고;

R₂₀는 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬-C₃-C ₉시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아실 (아세틸, 프로피오닐, 벤조일) 또는 술포닐 (메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐)이고

A₁은 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, -OR₁₉, 할로, 알킬아미노, 아미노알킬, 할로, 또는 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)인 1,2 또는 3개의 치환기이고,

R₁₉는 H, C₁-C₆알킬, C₄-C₉시클로알킬, C₄-C₉헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸) 및 - (CH₂CH=CH (CH₃)(CH₂))_1-3H에서 선택되고;

R₂는 H, C₁-C₆ 알킬, C₄-C₉ 시클로알킬, C₄-C₉ 헤테로시클로알킬, 알킬시클로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH₂)_nC(O)R₆, 아미노 아실 및 -(CH₂)_nR₇에서 선택되고;

v는 0, 1 또는 2이고,

p는 0-3이고,

q는 1-5이고 r은 0이거나,

q는 0이고 r은 1-5이다.

다른 가변의 치환기는 앞서 정의한 바와 같다.

화학식 (IIc)의 특히 유용한 화합물은, 여기서 R₂가 H 또는 -(CH₂)_pCH₂OH이고, 여기서 p는 1-3인 것이며, 특히 상기 식에서 R₁이 H인 것; 예를 들어 R₁이 H이고 X 및 Y가 각각 H이고, q가 1-3이고 r이 0이거나 q가 0이고 r이 1-3인 것, 특히 상기 식에서 Z₁이 N-R₂₀인 것이다. 이러한 화합물 중 R₂는 바람직하게는 H 또는 -CH₂-CH₂-OH이고 q 및 r의 합은 바람직하게는 1이다.

히드록사메이트 HDAI 화합물의 또다른 유용한 종류는 화학식 IId의 화합물, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염이다.

상기 식에서,

Z₁은 O, S 또는 N-R₂₀이고,

R₁₈은 H, 할로, C₁-C₆알킬 (메틸, 에틸, t-부틸), C₃-C₇시클로알킬, 아릴, 예를 들어, 치환되지 않은 페닐 또는 4-OCH₃ 또는 4-CF₃로 치환된 페닐, 또는 헤테로아릴이고,

R₂₀은 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬-C₃-C ₉시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아실 (아세틸, 프로피오닐, 벤조일) 또는 술포닐 (메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐)이고,

A₁은 독립적으로 H, C₁-C-₆알킬, -OR₁₉, 또는 할로인 1, 2 또는 3개의 치환기이고,

R₁₉은 H, C₁-C₆알킬, C₄-C₉시클로알킬, C₄-C₉헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)에서 선택되고;

p는 0-3이고,

q는 1-5이고 r은 0이거나,

q은 0이고 r는 1-5이다.

다른 가변의 치환기는 앞서 정의한 바와 같다.

화학식 (IId)의 특히 유용한 화합물은, 상기 식에서 R₂가 H, 또는 -(CH₂)_pCH₂OH, 여기서 p는 1-3인 것이며, 특히 R₁이 H인 것; 예를 들어, 상기 식에서 R₁이 H이고 X 및 Y는 각각 H이고, q는 1-3이고 r은 0이거나 q는 0이고 r은 1-3인 것이다. 이러한 화합물 중에서 R₂는 바람직하게는 H 또는 -CH₂-CH₂-OH이고 q 및 r의 합은 바람직하게는 1이다.

본 발명은 추가로 화학식 IIe의 HDAI 화합물, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염이다.

가변의 치환기는 앞서 정의한 바와 같다.

화학식 (IIe)의 특히 유용한 화합물은, 상기 식에서 R18이 H, 플루오로, 클 로로, 브로모, C₁-C₄알킬 기, 치환된 C₁-C₄알킬 기, C₃-C₇시클로알킬 기, 치환되지 않은 페닐, 파라 위치에 치환된 페닐, 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜)환인 것이다.

화학식 (IIe)의 또다른 유용한 화합물 군은, 상기 식에서 R₂가 H, 또는 -(CH₂)_pCH₂0H이고, 여기서 p는 1-3인 것이며, 특히 상기 식에서 R₁이 H인 것; 예를 들어, 상기 식에서 R₁이 H이고 X 및 Y가 각각 H이고, q가 1-3이고 r이 0이거나 q가 0이고 r이 1-3인 것이다. 이러한 화합물 중에서 R₂가 바람직하게는 H 또는 -CH₂-CH₂-OH이고 q 및 r의 합은 바람직하게는 1이다.

화학식 (IIe)의 또다른 유용한 화합물 군은, 상기 식에서 R18이 H, 메틸, 에틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-퓨라닐, 2-티오페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜인 것이고, 상기 식에서 2-퓨라닐, 2-티오페닐 및 2-, 3- 또는 4-피리딜 치환기는 치환되지 않거나 헤테로아릴 환에 대해 상기한 바와 같이 치환되었고; R₂는 H, 또는 -(CH₂)_pCH ₂0H이고, 여기서 p는 1-3인 것; 특히 상기 식에서 R₁이 H이고 X 및 Y가 각각 H이고, q는 1-3이고 r은 0이거나, q는 0이고 r은 1-3인 것이다. 이러한 화합물 중에서 R₂는 바람직하게는 H 또는 -CH₂-CH₂-OH이고 q 및 r의 합은 바람직하게는 1이다.

상기 식에서 R₂₀은 H 또는 C₁-C₆알킬, 특히 H인 화학식 IIe의 화합물은 앞서 정의한 화학식 (IIe)의 화합물의 각 아류의 중요한 요소이다.

N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 N-히드록시-3-[4([[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염이 화학식 (IIe)의 중요한 화합물이다.

본 발명은 추가로 화학식 (IIf)의 HDAI 화합물, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.

가변의 치환기는 앞서 정의한 바와 같다.

화학식 (IIf)의 유용한 화합물은, 상기 식에서 R₂은 H 또는 -(CH₂)_pCH₂0H이고, 여기서 p는 1-3인 것이고, 특히 상기 식에서 R₁은 H인 것; 예를 들어 상기 식에서 R₁은 H이고 X 및 Y는 각각 H이고, q는 1-3이고 r이 0이거나, q가 0이고 r이 1-3인 것이다. 이러한 화합물 중 R₂는 바람직하게는 H 또는 -CH₂-CH₂-OH이고, q 및 r의 합은 바람직하게는 1이다.

N-히드록시-3-[4-[[[2-(벤조퓨르-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염은 화학식 (IIf)의 중요한 화합물이다.

앞서 정의한 HDAI 화합물 및 그것의 제조 방법은 2002년 3월 21일에 공개된 WO 02/22577에 기재되었다. WO 02/22577에 개시된 특정 HDAI 화합물이 본원에 참고로 삽입되었다.

본 발명의 실시에 유용한 다른 HDAI 화합물은, 예를 들어 CI-994, 시클릭 뎁시펩티드 FK228 (이전에는 "FR901228"으로 알려져 있음), MS-275 (이전에는 "MS-27-275"으로 알려져 있음), SAHA, 소듐 발프로에이트, 피록사미드 (Pyroxamide), 페닐 부티레이트 (Phenyl butyrate), 화합물 26 및 27, 프롤리픽스 (Prolifix) 및 아피시딘 (Apicidin)이 있다 (화학 구조는 이하를 참조).

본 발명의 복합제제에 사용되는 HDAI 화합물은, WO 02/22577의 실시예 B2에 기재된 히스톤 데아세틸라제 억제 검정법에서 통상적으로 IC₅₀가 2 μM 미만, 특히 500 nM 미만, 가장 바람직하게는 100 nM 미만인 것이다.

첫번째 측면에서, 본 발명은 동시에, 병행하여, 개별로 또는 순차적 사용하기 위한, 조합된 제제 또는 제약 조성물과 같은 복합제제에 관한 것으로, (a) COX-2 억제제, 특히 위에서 언급한 COX-2 억제제, 특별하게는 바람직하다고 언급된 것, 및 (b) HDAI, 특히 위에서 언급한 HDAI, 특별하게는 바람직하다고 언급된 것을 포함하며, 유효 성분 (a) 및 (b)는 각 경우에 유리 형태 또는 제약학상 허용되는 염의 형태로 존재한다.

"조합된 제제"라는 용어는 상기한 복합제제의 짝 (a) 및 (b)가 독립적으로, 또는 복합제제의 짝 (a) 및 (b)가 분별되는 양으로 다르게 정해진 복합제제로, 즉 동시에, 병행하여, 개별로 또는 순차적으로 사용되어 투약할 수 있다는 의미에서 "부분품의 키트"라고 정의된다. 부분품의 키트의 부분품은 그후, 예를 들어, 동시에 또는 시간순으로 엇갈려서, 즉 부분품의 키트의 임의의 부분품에 있어서 다른 시점 및 동일한 또는 별개의 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합 제제로 투여되는 복합제제 짝 (b)에 대한 복합제제 짝 (a)의 총량의 비율은, 예를 들어 환자의 특정 질병, 질병의 심도, 연령, 성별, 체중 등에 의해 다른 필요가 야기될 수 있는치료해야 할 환자 부-모집단 (sub-population)의 필요 또는 단일 환자의 필요에 대처하기 위해서 변할 수 있다.

가장 바람직하게는, 본 발명은 (a) 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염인 COX-2 억제제, 및 (b) N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]- 2E-2-프로펜아미드 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그것의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 HDAI의 복합제제에 관한 것이다. 바람직하게는 HDAI는 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그것의 제약학상 허용되는 염이다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에 있어서 특히 전-악성 결장 병변 또는 결장암 또는 다른 악성 종양, 바람직하게는 전-악성 결장 병변 또는 결장암과 같은 질병의 치료에 사용되는 본 발명의 복합제제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 치료되는 다른 악성 종양은 바람직하게는 유방암, 폐암, 난소암, 림프종, 머리 및 목의 암 및 식도, 위, 방광, 전립선, 자궁, 자궁경부의 암으로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명의 상황에서 "치료" 또는 "치료하다"라는 용어는, 치유의 또는 질병 완화 치료법 뿐 아니라 예방적 치료 또는 방지적 치료 모두를 의미하며, 질병에 걸릴 위험이 있는 환자 또는 질병에 걸린 것으로 의심되는 환자 뿐만 아니라, 아픈 환자 또는 질병 또는 내과적 이상으로부터 고통받는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것을 포함한다.

본 개시내용의 상황에서, 다르게 나타내지 않았고 적당하고 적절하다면 COX-2 억제제 또는 HDAI에 대한 임의의 언급은 유리 형태 또는 그것의 제약학상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 또는 임의의 결정 형태의 상기 화합 물로 이해된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서, 특히 인간에서 전-악성 결장 병변 또는 결장암 또는 다른 악성 종양, 바람직하게는 전-악성 결장 병변 또는 결장암의 치료를 위한 HDAI 특히 위에서 언급한 HDAI, 특히 바람직하다고 언급한 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염과 복합제제로 사용되는 의약의 제조를 위한 COX-2 억제제, 특히 위에서 언급한 COX-2 억제제, 특히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 포유동물에서, 특히 인간에서 전-악성 결장 병변 또는 결장암 또는 다른 악성 종양, 바람직하게는 전-악성 결장 병변 또는 결장암의 치료를 위한 COX-2 억제제, 특히 위에서 언급한 COX-2 억제제, 특히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염과 복합제제로 사용되는 의약의 제조를 위한HDAI, 특히 위에서 언급한 HDAI, 특히 바람직하다고 언급한 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 (a) 1종 이상의 단위 투여 형태의 COX-2 억제제, 특히 위에서 언급한 COX-2 억제제, 특별히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염, 및 (b) 1종 이상의 단위 투여 형태의 HDAI, 특히 위에서 언급한 HDAI, 특별히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 포유동물에서, 특히 인간에서 전-악성 결장 병변 또는 결장 암 또는 다른 악성 종양, 바람직하게는 전-악성 결장 병변 또는 결장암의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 복합제제의 용도에 관한 것이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 (a) COX-2 억제제, 특히 위에서 언급한 COX-2 억제제, 특별히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염 및 (b) HDAI, 특히 위에서 언급한 HDAI, 특별히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염의 제약학적 유효량으로 동시에, 병행하여, 개별로 또는 순차적으로 포유동물을 치료하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 전-악성 결장 병변 또는 결장암 또는 다른 악성 종양, 바람직하게는 전-악성 결장 병변 또는 결장암의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 포유동물에서, 특히 인간에서 전-악성 결장 병변 또는 결장암 또는 다른 악성 종양, 바람직하게는 전-악성 결장 병변 또는 결장암과 같은 질병의 치료에서, 동시에, 병행하여, 개별로 또는 순차적으로 사용하라는 설명서와 함께, (a) COX-2 억제제, 특히 위에서 언급한 COX-2 억제제, 특별히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염, 및 (b) HDAI, 특히 위에서 언급한 HDAI, 특별히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품에 관한 것이다.

본 발명은 또한 포유동물에서, 특히 인간에서 전-악성 결장 병변 또는 결장암 또는 다른 악성 종양, 바람직하게는 전-악성 결장 병변 또는 결장암과 같은 질병의 치료에서 HDAI, 특히 위에서 언급한 HDAI, 특별히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염과 복합제제로 사용하라는 설명서와 함께, COX-2 억제제, 특히 위에서 언급한 COX-2 억제제, 특별히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품, 또는

포유동물에서, 특히 인간에서 전-악성 결장 병변 또는 결장암 또는 다른 악성 종양, 바람직하게는 전-악성 결장 병변 또는 결장암과 같은 질병의 치료에서 COX-2 억제제, 특히 위에서 언급한 COX-2 억제제, 특별히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염과 복합제제로 사용하라는 설명서와 함께 HDAI, 특히 위에서 언급한 HDAI, 특별히 바람직하다고 언급된 것, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 각각 개별의 제제에 적절한 용량 처방에 따라서, 폴립과 같은 전-악성 결장 병변, 또는 결장암, 또는 다른 악성 종양을 치료하기 위해 COX-2 억제제 및 HDAI의 치료학적 유효량으로 환자를 치료한다. 예를 들어, COX-2 억제제는 하루에 한번 또는 그 이상을 투여할 수 있고, HDAI는 COX-2 억제제 없이 사용될 때 적절한 HDAI 제제과 같이 하루 한번, 격일로 또는 다른 스케줄로 투여할 수 있다. 당업자는 복합제제 성분의 적절한 제약학적 유효량을 결정할 능력이 있다.

COX-2 억제제 및 HDAI는 상기 인용된 문헌과 같이 당업계에서 알려진 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 만일 시장에서 입수 가능하다면, 예를 들어 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

COX-2 억제제가 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 또는 그것의 제약학상 허용되는 염이고 포유동물이 인간인 경우에, 5-메틸-2-(2'- 클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산의 적당한 용량은 매일 100 내지 1500 mg, 예를 들어 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 mg/일과 같이 200-1000 mg/일의 범위로 하루에 한번 또는 두번으로 투여한다. 바람직하게는 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산, 또는 그것의 제약학상 허용되는 염을 정제, 캡슐 또는 시럽의 형태로 경구 제약 제제로써 투여한다.

다음 실시예는 상기 발명을 예시한다; 그러나, 그것들은 결코 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아니다. 본원에서 개시된 방법, 조성물 및 복합제제의 유익한 효과는 당업자에게 공지된 다른 시험 모델에 의해서도 또한 결정될 수 있다.

사용된 축약형과 약자는 아래 정의를 갖는다:

AcOH 아세트산

aq. 수용액

DMSO 디메틸 술폭시드

equiv. 당량

Et 에틸

EtOAc 에틸 아세테이트

GC 기체 크로마토그래피

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

MeOH 메탄올

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로퓨란

실시예 1: [2-(2'-클로로-6'-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-페닐]아세트산의 제조

20 g의 1-(2'-클로로-6'-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온, 266 ml의 에탄올 및 11 ml의 물의 혼합물을 가열하여 환류하였다. 30 %의 수산화 나트륨 용액 24 g을 천천히 첨가하고, 1 시간 동안 환류를 계속하였다. 용액을 40-45 ℃로 냉각하고 94 g의 탈이온수 중의 18 g의 진한 염산의 용액으로 pH 3-4가 되도록 천천히 처리하였다. 얻어진 현탁액을 20-25 ℃로 냉각하고, 결정성 물질을 여과에 의해서 수집하고, 에탄올/탈이온수로 세척하고 감압하에서 건조하여 19.5 g의 순수 [2-(2'-클로로-6'-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-페닐]아세트산을 얻었다. 융점 : 152-154 ℃.

¹H-NMR (DMSO-d⁶, 500 MHz, 300 K) δ2.21 (s, 3H, CH₃), 3.64 (s, 2H, CH₂); 6.42 [dd, J = 8.0 Hz, J_H-F= 3.0, 1H, HC(6)], 6.90 [dd, J = 8.0, 2.O Hz, 1H, HC(5)], 7.01[d, J = 2.O Hz, 1H, HC(3)], 7.09 (s, 1H, NH), 7.09 [ddd, J = 8.5Hz, J_H-F= 5.5, 1H, HC(4')], 7.23 [ddd, J = 8.5, 1.5Hz, J_H-F= 11.0, 1H, HC (5') ], 7.34 [ddd, J = 8.5, 1.5 Hz, J_H-F= 1.5, 1H, HC (3') ], 12.67 (s, 1H, COOH).

단계 1.1A: (2'-클로로-6'-플루오로페닐)-(4-메틸페닐)-아민의 제조

14.65 g (100 mmol)의 2-클로로-6-플루오로페놀을 50 ml의 2-프로판올에 용 해시키고 15.5 g (112 mmol)의 탄산 칼륨 및 18.9 g (103 mmol)의 2-클로로-N-(4-메틸페닐)아세트아미드를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 이때, 2-(2'-클로로-6'-플루오로페녹시)-N-(4-메틸페닐)아세트아미드의 형성이 완결되었다. 에탄올 중의 30% 소듐 메틸레이트 용액 20 ml를 천천히 첨가하였다. 온도를 75 ℃ 이상으로 유지하기 위해서, 첨가 중에 용매 약 25 ml을 증류시켰다. 혼합물을 2 시간동안 비등시켜 (2'-클로로-6'-플루오로페닐)-(4-메틸페닐)-아민의 형성을 완결하였다.

그후 15 ml의 용매를 증류하고, 35 ml의 물을 첨가하여 2상 용액을 얻었다. 하부의 층을 폐기하였다. 상부의 층을 35 ml의 헵탄으로 희석하고, 3×25 ml의 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 진공에서 (in vacuo) 농축하여 21.8 g의 원유 (2'-클로로-6'-플루오로페닐)-(4-메틸페닐)-아민을 얻었다. 이 화합물 (HPLC 순도 92%)을 정제 없이 다음 단계 (단계 1.2)에서 사용하였다.

1H-NMR (DMSO-d⁶, 500 MHz, 300 K) δ2.17 (s, 3H, CH₃); 6.53 [dd, J = 8.5 Hz, J_H-F= 1.5, 2H, HC (2) 및 HC (6)], 6.94 [d, J=8.0 Hz, 2H, HC (3) 및 HC (5) ], 7.16 [ddd, J = 8.O Hz, J_H-F= 6.0, 1H, HC (4')], 7.25 [ddd, J = 8.0, 1.5 Hz, J_H-F= 8.0, 1H, HC (5')]; 7.34 [ddd, J=8.0, 1.5 Hz, J_H-F= 1.5, 1H, HC (3') ]; 7.63 (s, 1H, NH).

MS(EI) m/z 235 (100, M⁺), 200 (35,(M-CI)⁺), 185 (55)

출발 물질 2-클로로-6-플루오로페놀의 제조

12.1 g (108 mmol)의 2-플루오로페놀, 70 mg의 디이소프로필아민 및 400 ml의 헥산-분획의 용액을 60-65 ℃로 가열하였다. 4 g (56 mmol)의 염소를 이 온도에서 주입하였다. 그후 60.5 g (540 mmol)의 2-플루오로페놀을 약 2 시간에 걸쳐 적하하면서, 같은 속도로 42 g (590 mmol)의 염소를 더 주입하였다. 그리고 나서 4 g의 염소를 더 주입하여 염소화를 완성하였다.

GC check: 91 %의 2-클로로-6-플루오로페놀

5.2 %의 4-클로로-6-플루오로페놀

3.5 %의 2,4-디클로로-6-플루오로페놀

200-250 ml의 용매를 보통 압력에서 증류하였다. 그로부터 제조된 농축 용액을 천천히 0-5 ℃으로 천천히 냉각하였다. 얻어진 진한 현탁액을 1 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 차가운 헥산-분획으로 세척하고 실온에서 건조하였다.

수율: 78 g 백색 결정. GC 99.7%. 융점: 63.5-64.5 ℃.

MS(EI) m/z 146 (100, M+), 126 [19, (M-HF)+]

¹H-NMR (DMSO-d⁶, 500MHz, 300K) δ 6.8 [ddd, J=8.2 Hz, J_H-F=5.5, 1H, HC (4)], 7.15 [m, 2H, HC (3) 및 HC (5) ], 10.3 (s, 1H, OH).

출발 물질 2-클로로-N-(4-메틸페닐)아세트아미드의 제조

34.5 g (322 mmol)의 p-톨루이딘의 교반된 혼합물에, 클로로아세틸클로라이드 42.3 g (375 mmol) 및 30 %의 농축 수산화 나트륨 39 ml의 2개의 분리된 적하 깔때기로부터 100 ml의 톨루엔 및 100 ml의 물을 20-25 ℃에서 pH 8-12가 유지되는 속도로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 0-5 ℃로 냉각하였다. 결정성 화합물을 여과하고, 물 및 차가운 톨루엔으로 세척하고 건조하였다.

수율: 55 g HPLC > 99%.

단계 1.1B: (2'-클로로-6'-플루오로페닐)-(4-메틸페닐)-아민의 별법 제조

2-브로모-1-클로로-3-플루오로벤젠 (32 g, 153 mmol), p-톨루이딘 (16.4 g, 153 mmol), 소듐 tert. 부틸레이트 (27.5 g, 286 mmol), (±)-BINAP [2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈린, 0.66 g, 1.1 mmol) 및 톨루엔 (250 ml)의 혼합물을 30 분동안 질소 하에서 교반하였다. 팔라듐-비스-(디벤질리덴아세톤) (0.8 g, 1 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 14-20 시간 동안 110 ℃ (약한 환류)로 가열하였다. 그후 혼합물을 30 ℃로 냉각하고, 숯 및 셀라이트 (cellite) (각각 5 g) 뿐만 아니라 물 (60ml), 진한 염산 (60 ml)를 첨가하고 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 상 (phase)으로 분리하였다. 유기상을 물 (3 회, 각 70 ml)로 세척하고 진공 중에서 농축하여 37.2 g의 조생성물 (2'-클로로-6'-플루오로페닐)-(4-메틸페닐)-아민을 얻었다. 생성물을 그 자체로 다음 단계 (단계 1.2)에서 사용할 수 있다; 별법으로 진공 중에서 쿠겔로 (kugelrohr) 증류할 수 있다.

단계 1.1C: (2'-클로로-6'-플루오로페닐)-(4-메틸페닐)-아민의 별법 제조

2-클로로-6-플루오로아닐린 (4.00 g, 27.5 mmol), 4-브로모톨루엔 (4.70 g, 27.5 mmol), 소듐 tert-부틸레이트 (4.75 g, 49.4 mmol), 및 톨루엔 (55 mL)의 혼 합물을 25 ℃에서 질소 하에서 30 분동안 교반하였다. 이 혼합물에 톨루엔 (5 mL) 중의 팔라듐-비스-(디벤질리덴아세톤) (15.8 mg, 55 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀 (1) (8.3 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고 그로부터 제조된 현탁액을 110 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 그후 혼합물을 30 ℃로 냉각하였다. 물 (30 ml), 농축 염산(10 ml), 숯 및 셀라이트 (각각 1 g)을 첨가하고 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 상으로 분리하였다. 유기상을 물 (10 mL)로 3 회 세척하고 진공 중에서 농축하여 6.5 g의 조 (2'-클로로-6'-플루오로페닐)-(4-메틸페닐)-아민을 얻었다. 생성물을 다음 단계 (단계 1.2)에 직접 사용할 수 있다. 별법으로, 쿠겔로 (Kugelrohr)에 의해 진공 중에서 증류할 수 있다.

단계 1.2: 2-클로로-N-(2'-클로로-6'-플루오로페닐)-N-(4-메틸페닐)아세트아미드의 제조

20.4 g의 조 (2'-클로로-6'-플루오로페닐)-(4-메틸페닐)-아민을 약 80 ℃로 가열하고 10.75 g의 클로로아세틸클로라이드를 처리하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반하고, 10 ml의 2-프로판올로 희석하였다. 용액을 35-40 ℃로 냉각하고 접종하였다. 침전된 현탁액을 30 ml의 헥산으로 희석하고, 0-5 ℃로 냉각하고 약 1 시간동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해서 분리하고, 2-프로판올/헥산 1/3의 차가운 용액으로 세척하였다. 건조 후에, 22.7 g의 2-클로로-N-(2'-클로로-6'-플루오로페닐)-N-(4-메틸페닐)아세트아미드를 얻었다. HPLC 순도: 99%. 융점: 79-80 C.

¹H-NMR (DMF-d⁷, 400 MHz, 393K) δ2.44 (s, 3H, CH₃); 4.32 (s, 2H, CH₂), 7.35 [d, J=8.0 Hz, 2H, HC (3) 및 HC (5)], 7.43 [ddd, J = 8.0, 2.O Hz, J_H-F=8.0, 1H, HC (5') ], 7.48 [d, J=8.0 Hz, 2H, HC (2) 및 HC (6) ], 7.55 [d, J = 8.OHz, 1H, HC (3') ], 7.60 [ddd, J = 8.O Hz, J_H-F= 5.5, 1H, HC(4')].

단계 1.3: 1- (2'-클로로-6'-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조

100-120 ℃에서 124.8 g (400 mmol)의 2-클로로-N-(2'-클로로-6'-플루오로페닐)-N-(4-메틸페닐)아세트아미드의 용융물에, 작은 부분의 69.3 g (520 mmol)의 염화 알루미늄으로 처리하였다. 혼합물을 160 ℃로 가열하고, 이 온도에서 4-6 시간 동안 교반하였다.

용융 혼합물을 110 ℃로 냉각하고 300 ml의 톨루엔으로 희석하였다. 얻어진 용액을 60 ℃에서 500 ml의 물에 첨가하였다. 뜨거울 때 유기상이 분리되며, 활성 탄소로 탈색하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 뜨거운 2-프로판올에 용해하고, 활성 탄소로 다시 탈색하고 약 250 ml의 부피로 농축하였다. 얻어진 현탁액을 0-5 ℃로 냉각하고, 여과하고, 차가운 2-프로판올로 세척하였다. 건조 후, 87 g의 1-(2'-클로로-6'-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온을 얻었다. 융점: 137.5-138.5 ℃.

¹H-NMR (DMSO-d⁶, 500 MHz, 300 K) δ 2.27 (s, 3H, CH₃); 3.83 (s, 2H, CH₂); 6.35 [d, J = 8.0 Hz, 1H, HC (7) ], 7.01 [d, J=8.O Hz, 1H, HC (6) ], 7.19 [s, 1H, CH (4)], 7.52 [ddd, J=8.5, 2.O Hz, J_H-F=10.0, 1H, HC (5') ], 7.60 [ddd, J = 8.5, 2.O Hz, J_H-F=1.5, 1H, HC (3') ], 7.63 [ddd, J=8.5 Hz, J_H-F=1.5, 1H, HC (4')].

실시예 2: N-히드록시-3-[4-[[[2-(1 H -인돌-3-일)-에틸]-아미노l메틸l페닐l-2 E -2-프로펜아미드의 제조

MeOH 및 HCl (6.7 g, 0.18 mol) 중에 4-포르밀신남산 (25 g, 0.143 mol)을 첨가하여 4-포르밀신남산 메틸에스테르를 제조하였다. 그로부터 제조된 현탁액을 3 시간 동안 가열하여 환류하고, 냉각하고 증발시켜서 건조하였다. 그로부터 제조된 황색 고체를 EtOAc에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO₃로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 증발시켜서 추가의 정제없이 사용하는 담황색 고체를 얻었다 (25.0 g, 92 %). 디클로로에탄 중의 트립타민 (16.3 g, 100 mmol) 및 4-포르밀신남산 메틸에스테르 (19 g, 100 mmol)의 용액에, NaBH(OAc)₃ (21 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후에 혼합물을 10 % K₂C0₃ 용액으로 희석하고, 유기상을 분리하고 CH₂Cl ₂로수용액을 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시키고 및 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-(2E)-2-프로페논 산 메틸 에스테르 (29 g)를 제조하였다. MeOH (100 mL) 중의 KOH (12.9 g 87 %, 0.2 mol) 용액을 MeOH (200 mL) 중의 HONH_2·HCl (13.9 g, 0.2 mol) 용액에 첨가하고 침전물을 얻었다. 15 분 후 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 MeOH로 세척하고 여과물을 진공 하에서 증발시켜서 대략 75 mL이 되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 부피를 100 mL로 조절하였다. 결과 용액 2M HONH₂를 N₂ 하에서 -20 ℃에서 2주 까지 보관하였다. 그후, 3-(4-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-(2E)-2-프로페논 산 메틸 에스테르 (2.20 g, 6.50 mmol)를 MeOH 중의 2 M HONH₂ (30 mL, 60 mmol)에 첨가하고, MeOH 중의 KOH (420 mg, 6.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 2 시간 후, 드라이 아이스를 반응 중에 첨가하고 혼합물을 증발시켜서 건조하였다. 잔류물을 뜨거운 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 냉각하여 -20 ℃에서 밤새 보관하였다. 결과 현탁액을 여과하고, 고체를 얼음 냉각된 MeOH로 세척하고 진공 하에서 건조시켜서, N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 (m/z 336 [MH⁺])를 제조하였다.

실시예 3: N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 제조

DMSO (100 mL) 중의 3-(4-{[2-(lH-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-(2E)-2-프로페논 산 메틸 에스테르 (12.6 g, 37.7 mmol), (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (12.8 g, 53.6 mmol), (i-Pr)₂NEt (7.42 g, 57.4 mmol)의 용액을 50 ℃로 가열하였다. 8 시간 후, 혼합물을 CH₂Cl₂/H₂O로 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 3-[4-({[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-(2E)-2-프로페논 산 메틸 에스테르 (13.1 g)를 제조하였다. MeOH (100 mL) 중의 KOH (12.9 g (87% 순도), 0.2 mol)의 용액을, MeOH (200 mL) 중의 HONH_2·HCl (13.9 g, 0.2 mol)의 용액에 첨가하고 침전물을 얻었다. 15 분 후 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 MeOH로 세척하고 여과물을 진공 하에서 증발시켜서 대략 75 mL이 되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 부피를 100 mL로 조절하였다. 결과 용액 2M HONH₂를 N₂ 하에서 -20 ℃에서 2주 까지 보관하였다. 그후 3-[4-({[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-(2E)-2-프로페논 산 메틸 에스테르 (5.4 g, 11 mmol)를 MeOH 중의 2 M HONH₂ (90 mL, 180 mmol)에 첨가하고, MeOH (5 mL) 중의 KOH (720 mg (87% 순도), 11.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 드라이 아이스를 반응 중에 첨가하고 혼합물을 H₂O로 희석하여 침전물을 형성하였다. 액체를 가만히 따르고 고체를 MeOH에 용해시키고 여과하였다. 여과물을 증발시켜 추가의 정제 없이 사용되는 N-히드록시-3-[4-({[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-[2-(lH-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-(2E)-2-프로펜아미드 (5.1 g)를 얻었다. 히드록삼 산 (5.0 g, 13.3 mmol)을 95 % TFA/H₂0 (59 mL)에 용해시키고 4 시간 동안 40-50 ℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 역상 HPLC에 의해서 정제한 잔류물로 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드를 트리플루오로아세테이트 염 (m/z 380[MH⁺])으로써 제조하였다.

실시예 4: N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1 H -인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]- 2 E -2-프로펜아미드의 제조

건조 THF (1000 mL) 중의 LiAlH₄ (17 g, 445 mmol)의 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 2-메틸인돌-3-글리옥실아미드 (30 g, 148 mmol)를 30 분에 걸쳐 여러번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였고, 그후 3 시간 동안 환류를 유지시켰다. 상기 반응을 0 ℃로 냉각시키고, H₂O (17ml), 15 % NaOH (수용액, 17 ml) 및 H₂0 (51 ml)로 처리하였다. 혼합물을 MgS0₄로 처리하고, 여과하고 여과물을 증발시켜 MeOH에 용해된 2-메틸트립타민을 얻었다. 메틸 4-포르밀신나메이트 (16.9 g, 88.8 mmol)를 용액에 첨가한 후, NaBH₃CN (8.4 g) 및 AcOH (1 당량)를 첨가했다. 1 시간 후 상기 반응을 NaHCO₃ (수용액)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-{[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-(2E)-2-프로페논 산 메틸 에스테르를 얻었다. 에스테르를 MeOH에 용해시키고, 1.0 M HCl/디옥산 (1-1.5 당량)를 첨가하고 Et₂O를 첨가하였다. 결과 침전물을 여과하고, 고체를 Et₂0로 세척하고 철저하게 건조시켜 3-(4-{[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-메틸}-페닐)-(2E)-2-프로페논 산 메틸 에스테르 염산염을 얻었다. 1.0 M NaOH (수용액, 85 mL)를 메틸 에스테르 염산염 (14.9 g, 38.6 mmol) 및 HONH₂ (50 % 수용액, 24.0 mL, 약 391.2 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하였다. 6 시간 후 에, 얼음 냉각된 용액을 H₂0 및 NH₄Cl (수용액, 0.86 M, 100 mL)로 희석하였다. 결과 침전물을 여과하고, H₂0로 세척하고 건조시켜서 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 (m/z 350[MH+])를 얻었다.

실시예 5:

5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 (다르게는 [2- (2'-클로로-6'-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-페닐]아세트산으로 명명; 실시예 1의 제조 참조) ("COX") 및 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 (다르게는 (E)-N-히드록시-3-[4-({(2-히드록시-에틸)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸)-페닐]-아크릴아미드; 실시예 3의 제조 참조) ("HDAI")를, 장 폴립의 예방 및 치료를 위해 선종성 폴립의 마우스 모델에서 단일 제제 및 복합 요법으로써 함께 시험하였다. HDAI를 하루 1회 일주일에 3회로 3주 동안 5% (w/v) 덱스트로오스 수용액에 10 mg/kg으로 마우스에 정맥내 투여하였다. COX를 125 ppm의 농도로 식이의 혼합물로써 투여하였다. % T/C는 치료된 마우스의 폴립의 평균 수를 대조 마우스에서의 폴립의 평균 수로 나눈 몫에 100을 곱한 것이다. 두번의 실험의 다음 결과를 관찰하였다.

약물				폴립		동물
화합물	경로	처방	용량 (mg/kg)	평균 장 폴립 수 (＃±SEM)	% T/C	% 체중 변화	사망/전체
대조군	식이	임의로	-	23 ±2.0	-	+8.2±0.1	0/4
COX	식이	임의로	125 ppm	14 ±0.7	60	+10±0.1	0/7
HDAI	정맥주사	3회/1주	10 mg/kg	12 ±0.57	52	+3.5±0.1	0/7
COX+HDAI	식이+정맥주사	임의로+3회/1주	125 ppm+10 mg/kg	8 ±0.27	33	+4.8±0.1	0/7

약물				폴립		동물
화합물	경로	처방	용량 (mg/kg)	평균 장 폴 립 수 (＃ ±SEM)	% T/C	% 체중 변 화	사망/전체
대조군	식이	임의로	-	26 ±0.4	-	+16.3±0.2	0/4
COX	식이	임의로	125 ppm	12 ±0.3	46	+8.1±0.2	0/7
HDAI	정맥주사	3회/1주	10 mg/kg	15 ±0.3	57	+9.6±0.1	0/7
COX+HDAI	식이+정맥주사	임의로+3회/1주	125 ppm+10 mg/kg	8 ±0.3	30	+6.7±0.1	0/7

두 약물은 단독으로 신생 장 폴립의 수를 통계적으로 유의성 있는 감소를 야기하였다. 복합제제는, 어느 한쪽 제제로 단독으로 치료했을때 얻은 폴립의 수보다 통계적 유의성이 더 낮은 정도로 폴립의 수를 더욱 감소시켰다. 통계적인 평가는 원-테일드 스튜던트 티-테스트 (one tailed Student t-test)를 사용하여 수행하였고 모든 p 값은 0.01 미만이었다.

Claims

포유동물에서의 전-악성 결장 병변 또는 결장암, 또는 다른 악성종양의 치료에 동시에, 병행하여, 개별로 또는 순차적으로 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료할 포유동물이 인간인, (a) 하기 화학식 I의 화합물 및 그것의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물에서 선택되는 COX-2 억제제, 및 (b) 하기 화학식 IIe의 화합물에서 선택되는 히스톤 데아세틸라제 억제제 또는 그것의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 복합제제 제품.

<화학식 I>

상기 식에서,

R^*은 메틸 또는 에틸이고;

R^* ₁는 클로로 또는 플루오로이고;

R^* ₂는 수소 또는 플루오로이고;

R^* ₃는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고;

R^* ₄는 수소 또는 플루오로이고;

R^* ₅는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이고;

R^* ₆은 히드록시 또는 -OCH₂COOH이다.

<화학식 IIe>

상기 식에서,

R₁, R₃, R₄, X, Y, R₂₀ 및 A₁은 H이고;

R₂는 H 또는 -CH₂CH₂OH이고;

R₁₈은 H, 할로 또는 C₁-C₄알킬이고;

p 및 q는 1이고;

r은 0이다.
제1항에 있어서, COX-2 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그것의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물에서 선택되는 것인 복합제제 제품.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

R^*은 메틸 또는 에틸이고;

R^* ₁는 클로로 또는 플루오로이고;

R^* ₂는 수소 또는 플루오로이고;

R^* ₃는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고;

R^* ₄는 수소 또는 플루오로이고;

R^* ₅는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이다.
제2항에 있어서, COX-2 억제제가 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 또는 그것의 제약학상 허용되는 염인 복합제제 제품.
포유동물에서의 전-악성 결장 병변 또는 결장암, 또는 다른 악성종양의 치료에 동시에, 병행하여, 개별로 또는 순차적으로 사용하기 위한 것이며, 여기서 치료할 포유동물이 인간인, (a) 제1항의 화학식 I의 COX-2 억제제 또는 그것의 제약학상 허용되는 염, 및 (b) N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드에서 선택되는 제1항의 화학식 IIe의 히스톤 데아세틸라제 억제제 또는 그것의 제약학상 허용되는 염을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, COX-2 억제제가 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로-아닐리노)-페닐 아세트산 또는 그것의 제약학상 허용되는 염인 제약 조성물.
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