ES2280597T3

ES2280597T3 - Combinacion de inhibidor de ciclooxigenasa-2/inhibidor de histona desacetilasa.

Info

Publication number: ES2280597T3
Application number: ES02787572T
Authority: ES
Inventors: Ying-Nan Pan Chen; Peter Lassota; Alexander Wallace Wood
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-11-06
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2007-09-16
Anticipated expiration: 2022-11-05
Also published as: RU2004117170A; PL368539A1; DE60217895T2; HUP0402370A3; HUP0402370A2; CY1106508T1; NZ544689A; US7402603B2; BR0213932A; CN1578674A; AU2002351844B2; ATE352319T1; RU2311200C2; JP2005510517A; US20080227845A1; WO2003039599A1; NO20042148L; JP4413614B2; MXPA04004312A; DK1443967T3

Abstract

Una combinación que comprende (a) un inhibidor de COX-2 seleccionado entre un compuesto de **fórmula** en donde R* es metilo o etilo; R*1 es cloro o fluor; R*2 es hidrógeno o fluor; R*3 es hidrógeno, fluor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R*4 es hidrógeno o fluor; R*5 es cloro, fluor, trifluormetilo o metilo; y R*6 es hidroxi o -OC2COOH; sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; y sus ésteres profármacos farmacéuticamente aceptables; y (b) un inhibidor de histona desacetilasa seleccionado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial.

Description

Combinación de inhibidor de ciclooxigenasa-2/inhibidor de histona desacetilasa.

La invención se refiere a una combinación que comprende (a) un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (inhibidor de "COX-2") y (b) un inhibidor de histona desacetilasa ("HDAI") para su uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial, especialmente para su uso en el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o de un cáncer de colon u otras malignidades en un mamífero, particularmente un ser humano. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación. La presente invención se refiere también además a un envase o producto comercial que comprende dicha combinación.

Los inhibidores de COX-2 usados en la combinación de la presente invención son habitualmente aquellos que tienen un valor IC_{50} para la inhibición de COX-2 menor de alrededor de 2 \muM y un valor IC_{50} para la inhibición de COX-1 mayor de alrededor de 5 \muM, por ejemplo, cuando se mide en los ensayos descritos por Brideau et al., Inflamm. Res. 45-68-74 (1996). Preferentemente, el inhibidor de COX-2 tiene una relación de selectividad de al menos 10, más preferentemente de al menos 40, para la inhibición de COX-2 con respecto a la inhibición de COX-1.

Entre los inhibidores de COX-2 conocidos, en la presente invención son especialmente útiles los ácidos 2-arilaminofenilacéticos 5-alquil-sustituidos y sus derivados. Dichos compuestos, su uso y preparación se describen en la Patente US No. 6.291.523.

Los ésteres profármacos farmacéuticamente aceptables son derivados ésteres que se pueden convertir por solvolisis o bajo condiciones fisiológicas a los ácidos carboxílicos libres de fórmula Ia. Dichos ésteres son, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior (tal como el éster metílico o etílico), ésteres de carboxi-alquilo inferior tal como el éster de carboximetilo, ésteres de nitrooxi-alquilo inferior (tal como el éster de 4-nitrooxibutilo) y similares.

Así, los inhibidores de COX-2 de utilidad en la presente invención son compuestos de fórmula I

1

en donde

R* es metilo o etilo;

R*_{1} es cloro o fluor;

R*_{2} es hidrógeno o fluor;

R*_{3} es hidrógeno, fluor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;

R*_{4} es hidrógeno o fluor;

R*_{5} es cloro, fluor, trifluormetilo o metilo; y

R*_{6} es hidroxi o -OC_{2}COOH;

sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; y

sus ésteres profármacos farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables representan sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como sales amónicas, las cuales se forman, por ejemplo, con amoniaco y mono- o di-alquilaminas, tales como sales de dietilamonio, y con aminoácidos, tales como sales de arginina e histidina.

El compuesto ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluor-anilino)-fenilacético, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, es un inhibidor de COX-2 especialmente útil para emplearse en la presente invención.

También son útiles en la práctica de la invención los siguientes compuestos inhibidores de COX-2, derivados de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o cualquier hidrato de los mismos: rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, y parecoxib.

Los compuestos HDAI que son de particular interés para utilizarse en las combinaciones y métodos de la invención son compuestos de hidroxamatos descritos por la fórmula II

2

en donde

R_{1}: es H, halo o un alquilo 1-6C de cadena lineal (especialmente metilo, etilo o n-propilo, cuyos sustituyentes metilo, etilo y n-propilo están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes descritos a continuación para los sustituyentes alquilo);

R_{2}: se elige entre H, alquilo 1-10C (preferentemente alquilo 1-6C, por ejemplo metilo, etilo o -CH_{2}CR_{r}OH), cicloalquilo 1-9C, heterocicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilalquilo 4-9C, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, -(CH_{2})_{n}OC(O)R_{6}, aminoacilo, HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquilo y -(CH_{2})_{n}R_{7};

R_{3} y R_{4} iguales o diferentes son independientemente H, alquilo 1-6C, acilo o acilamino, o R_{3} y R_{4} junto con el carbono al cual están unidos representan C=O, C=S o C=NR_{8}, o R_{2} junto con el nitrógeno al cual está unido y R_{3} junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo 4-9C, un heteroarilo, un poliheteroarilo, un poliheterociclo no aromático o un anillo de poliheterociclo arílico y no arílico mixto;

R_{5}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, acilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos arílicos y no arílicos mixtos, poliheteroarilo, poliheterociclos no aromáticos, poliheterociclos arílicos y no arílicos mixtos;

n, n_{1}, n_{2} y n_{3} iguales o diferentes son independientemente seleccionados entre 0-6 y cuando n_{1} es 1-6 cada átomo de carbono puede estar opcional e independientemente sustituido con R_{3} y/o R_{4};

X e Y son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, halo, alquilo 1-4C, tal como CH_{3} y CF_{3}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN y NR_{10}R_{11};

R_{6}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo, 2-feniletenilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), OR_{12} y NR_{13}R_{14};

R_{7}: se elige entre OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14} y NR_{12}SO_{2}R_{6};

R_{8}: se elige entre H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo) y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo);

R_{9}: se elige entre alquilo 1-4C, por ejemplo, CH_{3} y CR_{3}, C(O)-alquilo, por ejemplo C(O)CH_{3} y C(O)CF_{3};

R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, alquilo 1-4C y -C(O)-alquilo;

R_{12}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilalquilo 4-9C, arilo, policiclo arílico y no arílico mixto, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo) y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo);

\newpage

R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), aminoacilo, o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo 4-9C, heteroarilo, poliheteroarilo, poliheterociclo no aromático o poliheterociclo arílico y no arílico mixto;

R_{15}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};

R_{16}: se elige entre alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, poliheteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};

R_{17}: se elige entre alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, policiclos aromáticos, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroarilo y NR_{13}R_{14};

m: es un entero seleccionado de 0 a 6; y

Z: se elige entre ONR_{13}, S y S(O),

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Como resulte adecuado, el término "insustituido" significa que no existe sustituyente alguno o que los únicos sustituyentes son hidrógeno.

Los sustituyentes halo se eligen entre fluor, cloro, bromo y yodo, preferentemente fluor o cloro.

Los sustituyentes alquilo incluyen alquilo 1-6C lineal y ramificado, salvo que se indique otra cosa. Ejemplos de sustituyentes alquilo 1-6C lineales y ramificados adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo y similares. Salvo que se indique lo contrario, los sustituyentes alquilo incluyen tanto grupos alquilo insustituidos como grupos alquilo que están sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo insaturación (es decir, existen uno o más dobles o triples enlaces C-C), acilo, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15}, por ejemplo, alcoxi. Los sustituyentes preferidos para grupos alquilo incluyen halo, hidroxi, alcoxi, oxialquilo, alquilamino y aminoalquilo.

Los sustituyentes cicloalquilo incluyen grupos cicloalquilo 3-9C, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, salvo que se indique otra cosa. Salvo que se indique lo contrario, los sustituyentes cicloalquilo incluyen tanto grupos cicloalquilo insustituidos como grupos cicloalquilo que están sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo 1-6C, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino y OR_{15}, tal como alcoxi. Los sustituyentes preferidos para grupos cicloalquilo incluyen halo, hidroxi, alcoxi, oxialquilo, alquilamino y aminoalquilo.

La exposición anterior de sustituyentes alquilo y cicloalquilo que afecta también a las porciones alquilo de otros sustituyentes, tales como, sin limitación, alcoxi, alquilaminas, alquilcetonas, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonilo y sustituyentes de ésteres de alquilo y similares.

Los sustituyentes heterocicloalquilo incluyen anillos alifáticos de 3 a 9 miembros, tales como anillos alifáticos de 4 a 7 miembros, que contienen de 1 a 3 heteorátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre, oxígeno. Ejemplos de sustituyentes heterocicloalquilo adecuados incluyen pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, morfolino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxacepano y 1,4-oxatiazano. Salvo que se indique otra cosa, los anillos están insustituidos o sustituidos en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo) y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), halo, amino, alquilamino y OR_{15}, por ejemplo alcoxi. Salvo que se indique otra cosa, los heteroátomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos por H, alquilo 1-4C, arilalquilo (por ejemplo, bencilo) y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), acilo, aminoacilo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo.

Los sustituyentes cicloalquilalquilo incluyen compuestos de fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n5 es un número de 1-6. Sustituyentes alquilcicloalquilo adecuados incluyen ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo y similares. Dichos sustituyentes están insustituidos o sustituidos en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un sustituyente adecuado, incluyendo aquellos indicados anteriormente para alquilo y cicloalquilo.

Los sustituyentes arilo incluyen fenilo insustituido y fenilo sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo 1-6C, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilcetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, arilsulfonilo y OR_{15}, tal como alcoxi. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo 1-6C, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), alcoxi, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilcetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y aminosulfonilo. Ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen alquil(1-4C)fenilo, alcoxi(1-4C)fenilo, trifluormetilfenilo, metoxifenilo, hidroxietilfenilo, dimetilaminofenilo, aminopropilfenilo, carbetoxifenilo, metanosulfonilfenilo y tolilsulfonilfenilo.

Los policiclos aromáticos incluyen naftilo y naftilo sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo 1-6C, alquilcicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilcetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo y OR_{15}, tal como alcoxi.

Los sustituyentes heteroarilo incluyen compuestos con un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados entre N, O y S. Los sustituyentes heteroarilo típicos incluyen furilo, tienilo, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolilo, pirazina y similares. Salvo que se indique otra cosa, los sustituyentes heteroarilo están insustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo, los sustituyentes alquilo antes identificados, y otro sustituyente heteroarilo. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R_{13}; sustituyentes N especialmente útiles son H, alquilo 1-4C, acilo, aminoacilo y sulfonilo.

Los sustituyentes arilalquilo incluyen grupos de fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5-1}-(CHarilo)-(CH_{2})_{n5}-arilo o
-(CH_{2})_{n5-1}-(arilo)(arilo) en donde arilo y n5 se definen como anteriormente. Dichos sustituyentes arilalquilo incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, tolil-3-propilo, 2-fenilpropilo, difenilmetilo, 2-difeniletilo, 5,5-dimetil-3-fenilpentilo y similares. Los sustituyentes arilalquilo están insustituidos o sustituidos en la mitad alquilo o en la mitad arilo o en ambas en la forma anteriormente descrita para los sustituyentes alquilo y arilo.

Los sustituyentes heteroarilalquilo incluyen grupos de fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde heteroarilo y n5 se definen como anteriormente y el grupo de puente está enlazado a un carbono o un nitrógeno de la porción heteroarilo, tal como 2-, 3- o 4-piridilmetilo, imidazolilmetilo, quinolilmetilo y pirrolilbutilo. Los sustituyentes heteroarilo están insustituidos o sustituidos como se ha indicado anteriormente para los sustituyentes heteroarilo y alquilo.

Los sustituyentes aminoacilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5} en donde n, R_{13}, R_{14} y R_{5} se definen como anteriormente. Los sustituyentes aminoacilo adecuados incluyen aminoácidos naturales y no naturales tales como glicidilo, D-triptofanilo, L-lisinilo, D- o L-homoserinilo, 4-aminobutírico acilo, \pm-3-amin-4-hexenoilo.

Los sustituyentes policiclo no aromáticos incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos condensados en donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo puede contener cero, uno o más dobles y/o triples enlaces. Ejemplos adecuados de policiclos no aromáticos incluyen decalina, octahidroindeno, perhidrobenzociclohepteno, perhidrobenzo-[f]-azuleno. Dichos sustituyentes están insustituidos o sustituidos como anteriormente se ha descrito para los grupos cicloalquilo.

Los sustituyentes policiclo arílicos y no arílicos mixtos incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos condensados en donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos uno de los anillos es aromático. Ejemplos adecuados de policiclos arílicos y no arílicos mixtos incluyen metilendioxifenilo, bis-metilendioxifenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, dibenzosuberano, dihidroantraceno, 9H-fluoreno. Dichos sustituyentes están insustituidos o sustituidos por nitro o como se ha descrito anteriormente para los grupos cicloalquilo.

Los sustituyentes poliheteroarilo incluyen sistemas de anillos bicílicos y tricíclicos condensados en donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, elegidos entre O, N o S, de manera que el sistema de anillos condensados es aromático. Ejemplos adecuados de sistemas de anillos poliheteroarilo incluyen quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolpiridina, fluorpiridina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol, pirrolquinolina y similares. Salvo que se indique otra cosa, los sustituyentes poliheteroarilo están insustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo, los sustituyentes alquilo anteriormente identificados y un sustituyente de fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R_{13}; sustituyentes N especialmente útiles incluyen H, alquilo 1-4C, acilo, aminoacilo y sulfonilo.

Los sustituyentes poliheterocíclicos no aromáticos incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos condensados en donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, elegidos entre O, N o S y contener cero o uno o más dobles o triples enlaces C-C. Ejemplos adecuados de poliheterociclos no aromáticos incluyen hexitol, cis-perhidro-ciclohepta[b]piridinilo, decahidro-benzo[f][1,4]oxazepinilo, 2,8-dioxabiciclo[3,3,0]octano, hexahidro-tien[3,2-b]tiofeno, perhidropirrol[3,2-b]pirrol, perhidronaftiridina, perhidro-1H-diciclopenta[b,e]pirano. Salvo que se indique otra cosa, los sustituyentes poliheterociclos no aromáticos están insustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes, incluyendo alquilo y los sustituyentes alquilo antes identificados. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R_{13}; sustituyentes N especialmente útiles incluyen H, alquilo 1-4C, acilo, aminoacilo y sulfonilo.

Los sustituyentes poliheterociclos arílicos y no arílicos mixtos incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos condensados en donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos elegidos entre O, N o S, y al menos uno de los anillos ha de ser aromático. Ejemplos adecuados de poliheterociclos con grupos arilo mixtos y carentes de grupos arilo incluyen 2,3-dihidroindol, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 5,11-dihidro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepina, 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, 1,2-dihidropirido[3,4-b][1,5]benzodiazepina, 1,5-dihidropirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,11-hexahidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona. Salvo que se indique otra cosa, los sustituyentes poliheterocíclicos arílicos y no arílicos mixtos están insustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo -N-OH, =N-OH, alquilo y los sustituyentes alquilo antes identificados. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R_{13}; sustituyentes N especialmente útiles incluyen H, alquilo 1-4C, acilo, aminoacilo y sulfonilo.

Los sustituyentes amino incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias y en forma de sal, aminas cuaternarias. Ejemplos de sustituyentes amino incluyen mono- y di-alquilamino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilalquilamino, aril-arilalquilamino, alquil-arilamino, alquil-arilalquilamino y similares.

Los sustituyentes sulfonilo incluyen alquilsulfonilo y arilsulfonilo, por ejemplo metanosulfonilo, bencenosulfonilo, tosilo y similares.

Los sustituyentes acilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W o -C(O)NR_{13}R_{14}, en donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo.

Los sustituyentes acilamino incluyen sustituyentes de fórmula -N(R12)C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C(O)-NHOH y R_{12} y W se definen como anteriormente.

El sustituyente R_{2}, HON-C(O)-CH=C(R_{1})aril-alquilo es un grupo de fórmula

3

Las preferencias para cada uno de los sustituyentes incluyen las siguientes:

R_{1}: es H, halo o un alquilo 1-4C de cadena lineal;

R_{2}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacilo y -(CH_{2})_{n}R_{7};

R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H y alquilo 1-6C, o R_{3} y R_{4} junto con el carbono al cual están unidos representan C=O, C=S o C=NR_{8};

R_{5}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, un policiclo aromático, un policiclo no aromático, un policiclo arílico y no arílico mixto, poliheteroarilo, un poliheterociclo no aromático y un poliheterociclo arílico y no arílico mixto;

n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes y se eligen independientemente de 0-6, cuando n_{1} es 1-6, cada átomo de carbono está insustituido o sustituido independientemente con R_{3} y/o R_{4};

X e Y son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, halo, alquilo 1-4C, CF_{3}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN y NR_{10}R_{11};

R_{6}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR_{12} y NR_{13}R_{14};

R_{8}: se elige entre H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;

R_{9}: se elige entre alquilo 1-4C y C(O)-alquilo;

R_{12}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;

R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes y se eligen entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoacilo;

R_{16}: se elige entre alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};

R_{17}: se elige entre alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y NR_{13}R_{14};

m: es un entero seleccionado de 0 a 6; y

Z: se elige entre ONR_{13}, S y S(O),

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuestos útiles de fórmula (II) incluyen aquellos en donde cada uno de R_{1}, X, Y, R_{3} y R_{4} es H, incluyendo aquellos en donde uno de n_{2} y n_{3} es cero y el otro es 1, especialmente aquellos en donde R_{2} es H o -CH_{2}-CH_{2}-OH.

Un género adecuado de compuestos de hidroxamatos son aquellos de fórmula IIa

4

en donde

n_{4}: es 0-3;

R_{2}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, alquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilaquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacilo y -(CH_{2})_{n}R_{7};

R_{5}': es heteroarilo, heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos arílicos y no arílicos mixtos, poliheteroarilo o poliheterociclos arílicos y no arílicos mixtos,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro género adecuado de compuestos de hidroxamatos son aquellos de fórmula IIa

en donde

n_{4}: es 0-3;

R_{5}': es arilo, arilalquilo, policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos y policiclos arílicos y no arílicos mixtos; especialmente arilo, tal como e-fluorfenilo, p-clorofenilo, p-O-alquil(1-4C)fenilo, tal como p-metoxifenilo, y p-alquil(1-4C)fenilo; y arilalquilo, tal como bencilo, orto, meta o para-fluorbencilo, orto, meta o para-clorobencilo, orto, meta o para-mono, di o tri-alquil(1,4-C)bencilo, tal como orto, meta o para-metoxibencilo m,p-dietoxibencilo, o,m,p-trimetoxibencilo y orto, meta o para- mono, di o tri-alquil(1-4C)fenilo, tal como p-metil-, m,m-dietilfenilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

\newpage

Otro género interesante son los compuestos de fórmula IIb

5

en donde

R_{2}': se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-6C, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), (CH_{2})_{2-4}OR_{21} en donde R_{21} es H, metilo, etilo, propilo e i-propilo; y

R_{5}'': es 1H-indol-3-ilo, benzofuran-3-ilo o quinolin-3-ilo insustituidos o 1H-indol-3-ilo sustituido, tal como 5-fluor-1H-indol-3-ilo o 5-metoxi-1H-indol-3-ilo, benzofuran-3-ilo o quinolin-3-ilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención se refiere además a compuestos HDAI de fórmula IIe

6

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los sustituyentes variables son como los definidos anteriormente.

Compuestos especialmente útiles de fórmula (IIe) son aquellos en donde R18 es H, fluor, cloro, bromo, un grupo alquilo 1-4C, un grupo alquilo 1-4C sustituido, un grupo cicloalquilo 3-7C, fenilo insustituido, fenilo sustituido en posición para, o un anillo heteroarilo (por ejemplo, piridilo).

Otro grupo de compuestos útiles de fórmula (IIe) son aquellos en donde R_{2} es H o R_{2} es H, o -(CH_{2})_{p}HC_{2}OH en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R_{1} es H; tales como aquellos en donde R_{1} es H y X e Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos, R_{2} es preferentemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferentemente 1.

Otro grupo de compuestos útiles de fórmula (IIe) son aquellos en donde R18 es H, metilo, etilo, t-butilo, trifluormetilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluormetilfenilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo o 2-, 3- o 4-piridilo en donde los sustituyentes 2-furanilo, 2-tiofenilo y 2-, 3- o 4-piridilo están insustituidos o sustituidos como se ha descrito anteriormente para los anillos heteroarilo; R_{2} es H o R_{2} es H, o -(CH_{2})_{p}HC_{2}OH en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R_{1} es H; tales como aquellos en donde R_{1} es H y X e Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos, R_{2} es preferentemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferentemente 1.

Aquellos compuestos de fórmula IIe en donde R_{20} es H o alquilo 1-6C, especialmente H, son miembros importantes de cada uno de los subgéneros de compuestos de fórmula IIe anteriormente descritos.

Compuestos importantes de fórmula (IIe) son N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos HDAI antes descritos y su preparación se describen en WO 02/22577 publicada el 21 de marzo de 2002.

Los compuestos HDAI usados en la combinación de la presente invención son habitualmente aquellos que tienen un valor IC_{50} menor de 2 \muM, especialmente menor de 500 nM y con suma preferencia menor de 100 nM en el ensayo de inhibición de histona desacetilasa descrito en el ejemplo B2 de WO 02/22577.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una combinación, tal como un preparado combinado o una composición farmacéutica, que comprende (a) un inhibidor de COX-2, especialmente los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, y (b) un HDAI, especialmente los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, en donde los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para su uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial.

El término "un preparado combinado" define especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los socios de la combinación (a) y (b) definidos anteriormente se pueden dosificar de manera independiente o mediante el uso de combinaciones fijas diferentes con cantidades distinguidas de los socios (a) y (b) de la combinación, es decir, de manera simultánea, concurrente, por separado o secuencial. Las partes del kit de partes pueden ser entonces, por ejemplo, administradas de forma simultánea o de forma cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes momentos de tiempo y con iguales o distintos intervalos de tiempo para cualquier parte del kit de partes. La relación de las cantidades totales del socio (a) de la combinación al socio (b) de la combinación a administrar en el preparado combinado se pueden variar, por ejemplo, con el fin de tener en cuenta las necesidades de una sub-población de pacientes a tratar o las necesidades de un solo paciente, cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la enfermedad particular, severidad de la enfermedad, edad, sexo, peso corporal, etc, de los pacientes.

Con suma preferencia, la presente invención se refiere a una combinación de (a) un inhibidor de COX-2 que es ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluor-anilino)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un HDAI seleccionado del grupo consistente en N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Con preferencia, el HDAI es N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a una combinación de la presente invención para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad tal como especialmente lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon u otras malignidades, preferentemente lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, en un mamífero, particularmente un ser humano.

Otras malignidades a tratar de acuerdo con la presente invención son seleccionadas preferentemente del grupo consistente en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovarios, linfoma, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de esófago, vejiga, próstata, útero y cervix.

En el contexto de la presente invención, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren al tratamiento tanto profiláctico como preventivo, así como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o de quienes se sospecha que han contraído la enfermedad, así como pacientes que están enfermos o han sido diagnosticados como padeciendo una enfermedad o estado médico.

Dentro del contexto de esta descripción, cualquier referencia a un inhibidor de COX-2 o a un HDAI ha de entenderse que incluye dichos compuestos en su forma libre o como sales farmacéuticamente aceptables o cualesquiera formas cristalinas de los mismos, incluyendo hidratos o solvatos, en el caso de que no se indique lo contrario y cuando resulte adecuado y conveniente.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de COX-2, especialmente los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento, para su uso en combinación con un HDAI, especialmente los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o de un cáncer de colon o de otras malignidades, preferentemente lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, en un mamífero, particularmente un ser humano.

La presente invención se refiere también al uso de un HDAI, especialmente los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento, para utilizarse en combinación con un inhibidor de COX-2, especialmente los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o de un cáncer de colon o de otras malignidades, preferentemente lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, en un mamífero, particularmente un ser humano.

La presente invención se refiere además a un envase o producto comercial que comprende (a) un inhibidor de COX-2, especialmente los inhibidores de COX-2 mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (b) un HDAI, especialmente los HDAIs mencionados anteriormente, en particular aquellos mencionados como preferidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con instrucciones para su uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad tal como especialmente lesiones de colon pre-malignas o de un cáncer de colon u otras malignidades, preferentemente lesiones de colon pre-malignas o un cáncer de colon, en un mamífero, particularmente un ser humano.

De acuerdo con la presente invención, el paciente se trata con cantidades terapéuticamente eficaces de un inhibidor de COX-2 y un HDAI con el fin de tratar lesiones de colon pre-malignas, tales como pólipos, o cáncer de colon, u otra malignidad, cada una de ellas de acuerdo con un régimen de dosificación que resulte adecuado para el agente individual. Por ejemplo, el inhibidor de COX-2 se puede administrar una o más veces al día y el HDAI se puede administrar una vez al día, en días alternos o según otro programa, tal como resulte adecuado para el agente HDAI cuando se emplea sin el inhibidor de COX-2. El experto en la materia puede determinar las cantidades farmacéuticamente eficaces adecuadas de los componentes de la combinación.

Los inhibidores de COX-2 y los HDAIs se pueden preparar y administrar en la forma ya descrita en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. En el caso de que estén disponibles en el mercado, los mismos se pueden administrar, por ejemplo, en la forma en la que se comercializan.

En el caso en donde el inhibidor de COX-2 es ácido 5-metil-(2'-cloro-6'-fluor-anilino)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el mamífero es un ser humano, una dosis adecuada del ácido 5-metil-(2'-cloro-6'-fluor-anilino)-fenilacético es del orden de 100 a 1.500 mg al día, por ejemplo, 200-1.000 mg/día, tal como 200, 400, 500, 600, 800, 900 o 1.000 mg/día, administrados en una o dos dosis al día. Preferentemente, el ácido 5-metil-(2'-cloro-6'-fluor-anilino)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una formulación farmacéutica oral en forma de un comprimido, cápsula o jarabe.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención anteriormente descrita; sin embargo, los mismos no intentan limitar de modo alguno el alcance de la invención. Los efectos beneficiosos de los métodos, composiciones y combinaciones que aquí se describen también se pueden determinar por otros métodos de ensayo conocidos como tales para el experto en el campo relevante.

Ejemplos

Los términos resumidos y las abreviaturas que aquí se emplean tienen las siguientes definiciones:

AcOH: ácido acético

ac.: acuoso

DMSO: dimetilsulfóxido

equiv.: equivalente(s)

Et: etilo

EtOAc: acetato de etilo

GC: cromatografía de gases

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución

MeOH: metanol

TFA: ácido trifluoracético

THF: tetrahidrofurano.

Ejemplo 1 Preparación de ácido [2-(2'-cloro-6'-fluor-fenilamino)-5-metil-fenil]acético

Se calienta a reflujo una mezcla de 20 g de 1-(2'-cloro-6'-fluorfenil)-5-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona, 266 ml de etanol y 11 ml de agua. Se añaden lentamente 24 g de una solución al 30% de hidróxido sódico y se continúa el reflujo durante 1 hora. La solución se enfría a 40-45ºC y se trata lentamente con una solución de 18 g de ácido clorhídrico concentrado en 94 g de agua desionizada hasta un pH de 3-4. La suspensión obtenida se enfría a 20-25ºC y el material cristalino se recoge por filtración, se lava con etanol/agua desionizada y se seca bajo presión reducida para proporcionar 19,5 g de ácido [2-(2'-cloro-6'-fluor-fenilamino)-5-metilfenil]acético puro. Punto de fusión: 152-154ºC.

^{1}H-NMR (DMSO-d^{6}, 500MHz, 300K) \delta 2,21 (s, 3H, CH_{3}), 3,64 (s, 2H, CH_{2}); 6,42 [dd, J = 8,0 Hz, J_{H-F} = 3,0, 1H, HC(6)], 6,90 [dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H, HC(5)], 7,01 [d, J = 2,0 Hz, 1H, HC(3)], 7,09 (s, 1H, NH), 7,09 [ddd, J = 8,5Hz, J_{H-F} = 5,5, 1H, HC(4')], 7,23 [ddd, J = 8,5, 1,5 Hz, J_{H-F} = 11,0, 1H, HC(5')], 7,34 [ddd, J = 8,5, 1,5 Hz, J_{H-F} = 1,5, 1H, HC(3')], 12,67 (s, 1H, COOH).

Etapa 1.1A

Preparación de (2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)-amina

Se disuelven 14,65 g (100 mmol) de 2-cloro-6-fluorfenol en 50 ml de 2-propanol seguido por adición de 15,5 g (112 mmol) de carbonato potásico y 18,9 g (103 mmol) de 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida. La mezcla se refluyó durante 4 horas. En este momento, se completa la formación de 2-(2-cloro-6'-fluorfenoxi)N-(4-metilfenil)acetamida. Se añaden lentamente 20 ml de solución de metilato sódico al 30% en metanol. Para mantener una temperatura de al menos 75ºC, se destilan alrededor de 25 ml de disolvente durante la adición. La mezcla se hierve durante 2 horas más para completar la formación de (2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)amina.

Se destilan entonces 15 ml de disolvente y se añaden 35 ml de agua para obtener una solución bifásica. Se desecha la capa inferior. La capa superior se diluye con 35 ml de heptano y se lava con 3 x 25 ml de agua. La fase orgánica se separa y concentra bajo vacío para obtener 21,8 g de aceite en bruto consistente en (2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)-amina. Este compuesto (pureza HPLC 92%) se emplea sin purificación en la siguiente etapa (etapa 1.2).

^{1}H-NMR (DMSO-d^{6}, 500MHz, 300K) \delta 2,17 (s, 3H, CH_{3}); 6,53 [dd, J = 8,5 Hz, J_{H-F} = 1,5, 2H, HC(2) y HC(6)], 6,94 [d, J = 8,0 Hz, 2H, HC(3) y HC(5)], 7,16 [ddd, J = 8,0 Hz, J_{H-F} = 6,0, 1H, HC(4')], 7,25 [ddd, J = 8,0, 1,5 Hz, J_{H-F} = 8,0, 1H, HC(5')]; 7,34 [ddd, J = 8,0, 1,5 Hz, J_{H-F} = 1,5, 1H, HC(3')]; 7,63 (s, 1H, NH). MS(EI) m/z 235 (100, M^{+}), 200 (35, (M- Cl)^{+}), 185 (55).

Preparación del material de partida 2-cloro-6-fluorfenol

Se calienta a 60-65ºC una solución de 12,1 g (108 mmol) de 2-fluorfenol, 70 mg de diisopropilamina y 400 ml de fracción de hexano. A esta temperatura se introducen 4 g (56 mmol) de cloro. Se añaden gota a gota 60,5 g (540 mmol) de 2-fluorfenol en la solución durante 2 horas aproximadamente, mientras que a la misma velocidad se introducen 42 g (590 mmol) más de cloro. Se introducen entonces 4 g más de cloro para completar la cloración.

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Comprobación GC  \+ 91% de
2-cloro-6-fluorfenol\cr
 \+ 5,2% de
4-cloro-6-fluorfenol\cr
 \+ 3,5% de
2,4-dicloro-6-fluorfenol\cr}

Se destilan 200-250 ml de disolvente a presión normal. La solución concentrada resultante se enfría lentamente a 0-5ºC. La suspensión espesa obtenida se agita a esta temperatura durante 1 hora, se lava con fracción de hexano fría y se seca a temperatura ambiente.

Rendimiento: 78 g cristales blancos. GC 99,7%. Punto de fusión: 63,5-64,5ºC.

^{1}H-NMR (DMSO-d^{6}, 500MHz, 300K) \delta 6,8 [ddd, J = 8,2 Hz, J_{H-F} = 5,5, 1H, HC(4)], 7,15 [m, 2H, HC(3) y HC(5)], 10,3 (s, 1 H, OH).

Preparación del material de partida 2-cloro-N-(4-metilfenil)acetamida

A una mezcla agitada de 34,5 g (322 mmol) de p-toluidina, 100 ml de tolueno y 100 ml de agua se añaden, a 20-25ºC, desde dos embudos de goteo separados, 42,3 g (375 mmol) de cloruro de cloroacetilo y 39 ml de hidróxido sódico concentrado al 30%, a una velocidad tal que se mantenga un pH de 8-12. La suspensión obtenida se enfría a 0-5ºC. El compuesto cristalino se filtra, se lava con agua y tolueno frío y se seca. Rendimiento: 55 g HPLC > 99%.

Etapa 1.1B

Preparación alternativa de (2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)-amina

Se agita bajo nitrógeno, durante 30 minutos aproximadamente, una mezcla de 2-bromo-1-cloro-3-fluorbenceno (32 g, 153 mmol), p-toluidina (16,4 g, 153 mmol), terc-butilato sódico (27,5 g, 286 mmol), (\pm)-BINAP[2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftalina (0,66 g, 1,1 mmol) y tolueno (250 ml). Después de la adición de paladio-bis-(dibencilidenacetona) (0,8 g, 1 mmol), la mezcla se calienta a 110ºC (reflujo ligero) durante 14-20 horas. La mezcla se enfría entonces a 30ºC, se añaden agua (60 ml), ácido clorhídrico concentrado (60 ml) así como carbón vegetal y celite (5 g de cada uno de ellos) y se continúa la agitación durante 1 hora. La mezcla se filtra y el filtrado se separa en fases. La fase orgánica se lava con agua (3 veces, 70 ml cada vez) y se concentra bajo vacío para obtener 37,2 g de (2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)amina en bruto. El producto se puede emplear en la siguiente etapa (etapa 1.2) como tal; alternativamente, se puede destilar kugelrohr bajo vacío.

Etapa 1.1C

Preparación alternativa de (2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)-amina

Se agita a 25ºC bajo nitrógeno, durante 30 minutos, una mezcla de 2-cloro-6-fluoranilina (4,00 g, 27,5 mmol), 4-bromotolueno (4,70 g, 27,5 mmol), terc-butilato sódico (4,75 g, 49,4 mmol) y tolueno (55 ml). A esta mezcla se añade una solución de paladio-bis-(dibencilidenacetona) (15,8 mg, 55 mmol) y tri-terc-butilfosfina (1) (8,3 mg, 0,04 mmol) en tolueno (5 ml) y la suspensión resultante se agita a 110ºC durante 14 horas. La mezcla se enfría entonces a 30ºC. Se añaden agua (30 ml), ácido clorhídrico concentrado (10 ml), carbón vegetal y celite (1 g de cada uno de ellos) y se continúa la agitación durante 1 hora. La mezcla se filtra y el filtrado se separa en sus fases. La fase orgánica se lava 3 veces con agua (10 ml) y se concentra bajo vacío para proporcionar 6,5 g de (2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)-amina en bruto. El producto se puede emplear directamente en la siguiente etapa (etapa 1.2). Alternativamente, puede ser destilado bajo vacío mediante Kugelrohr.

Etapa 1.2

Preparación de 2-cloro-N-(2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)-acetamida

Se calientan a 80ºC aproximadamente 20,4 g de (2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)-amina en bruto y se trata con 10,75 g de cloruro de cloroacetilo. La mezcla se agita durante 2 horas y se diluye con 10 ml de 2-propanol. La solución se enfría a 35-40ºC y se nuclea. La suspensión precipitada se diluye con 30 ml de hexano, se enfría a 0-5ºC y se agita durante 1 hora aproximadamente. Los cristales se aíslan por filtración, se lava con una solución fría de 2-propanol/hexano 1/3. Después de secar, se obtienen 22,7 g de 2-cloro-N-(2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)-acetamida. Pureza HPLC: 99%. Punto de fusión: 79-80ºC.

^{1}H-NMR (DMSO-d^{6}, 500MHz, 300K) \delta 2,44 (s, 3H, CH_{3}); 4,32 (s, 2H, CH_{2}), 7,35 [d, J = 8,0 Hz, 2H, HC(3) y HC(5)], 7,43 [ddd, J = 8,0, 2,0 Hz, J_{H-F} = 8,0, 1H, HC(5')], 7,48 [d, J = 8,0 Hz, 2H, HC(2) y HC(6)], 7,55 [d, J = 8,0 Hz, 1H, HC(3')], 7,60 [ddd, J = 8,0 Hz, J_{H-F} = 5,5, 1H, HC(4')].

Etapa 1.3

Preparación de 1-(2'-cloro-6'-fluorfenil)-5-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona

Una masa fundida de 124,8 g (400 mmol) de 2-cloro-N-(2'-cloro-6'-fluorfenil)-(4-metilfenil)-acetamida a 100-120ºC se trata con 69,3 g (520 mmol) de cloruro de aluminio en pequeñas partes. La mezcla se calienta a 160ºC y se agita durante 4-6 horas a esta temperatura.

La mezcla fundida se enfría a 110ºC y se diluye con 300 ml de tolueno. La solución obtenida se añade a 500 ml de agua a 60ºC. La fase orgánica se separa mientras está caliente, se decolora con carbón activo, se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en 2-propanol caliente, se decolora de nuevo con carbón activo, se filtra y se concentra a un volumen de alrededor de 250 ml. La suspensión obtenida se enfría a 0-5ºC, se filtra, se lava con 2-propanol frío. Después de secar, se obtienen 87 g de 1-(2'-cloro-6'-fluorfenil)-5-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona. Punto de fusión: 137,5-138,5ºC.

^{1}H-NMR (DMSO-d^{6}, 500MHz, 300K) \delta 2,27 (s, 3H, CH_{3}); 3,83 (s, 2H, CH_{2}); 6,35 [d, J = 8,0 Hz, 1H, HC(7)], 7,01 [d, J = 8,0Hz, 1H, HC(6)], 7,19 [s, 1H, CH(4)], 7,52 [ddd, J = 8,5, 2,0 Hz, J_{H-F} = 10,0, 1H, HC(5')], 7,60 [ddd, J = 8,5, 2,0 Hz, J_{H-F} = 1,5, 1H, HC(3')], 7,63 [ddd, J = 8,5 Hz, J_{H-F} = 1,5, 1H, HC(4')].

Ejemplo 2 Preparación de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida

Se obtiene éster metílico de ácido 4-formilcinámico añadiendo ácido formilcinámico (25 g, 0,143 mol) en MeOH y HCl (6,7 g, 0,18 mol). La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 3 horas, se enfría y se evapora hasta sequedad. El sólido amarillo resultante se disuelve en EtOAc, la solución se lava con NaHCO_{3} saturado, se seca (MgSO_{4}) y se evapora para obtener un sólido amarillo pálido que se utiliza sin purificación adicional (25,0 g, 92%). A una solución de triptamina (16,3 g, 100 mmol) y éster metílico de ácido 4-formilcinámico (19 g, 100 mmol) en dicloroetano, se añade NaBH(OAc)_{3} (21 g, 100 mmol). Después de 4 horas, la mezcla se diluye con solución al 10% de K_{2}CO_{3}, se separa la fase orgánica y la solución acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}), se evapora y el residuo se purifica por cromatografía instantánea para producir éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico (29 g). Se añade una solución de KOH (12,9 g, 87%, 0,2 mol) en MeOH (100 ml) a una solución de HONH_{2}\cdotHCl (13,9 g, 0,2 mol) en MeOH (200 ml) y se obtiene un precipitado. Después de 15 minutos, la mezcla se filtra, se lava la torta de filtración con MeOH y el filtrado se evapora bajo vacío a 75 ml aproximadamente. La mezcla se filtra y el volumen se ajusta a 100 ml con MeOH. La solución resultante 2 M HONH_{2} se guarda bajo nitrógeno a -20ºC durante 2 semanas. Entonces, se añade el éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico (2,20 g, 6,50 mmol) a 2 M HONH_{2} en MeOH (30 ml, 60 mmol) seguido por una solución de KOH (420 mg, 6,5 mmol) en MeOH (5 ml). Después de 2 horas, se añade hielo seco a la mezcla de reacción y la mezcla se evapora hasta sequedad. El residuo se disuelve en MeOH caliente (20 ml), se enfría y se guarda a -20ºC durante la noche. La suspensión resultante se filtra, se lava el sólido con MeOH enfriado con hielo y se seca bajo vacío, para producir N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (m/z 336 [MH^{+}]).

Ejemplo 3 Preparación de N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida

Se calienta a 50ºC una solución de éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico (12,6 g, 37,7 mmol), (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (12,8 g, 53,6 mmol), (i-Pr)_{2}NEt, (7,42 g, 57,4 mmol) en DMSO (100 ml). Después de 8 horas, la mezcla se reparte con CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice para producir éster metílico de ácido 3-[4-({[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenoico (13,1 g). Se añade una solución de KOH (12,9 g (87% pureza), 0,2 mol) en MeOH (100 ml) a una solución de HONH_{2}\cdotHCl (13,9 g, 0,2 mol) en MeOH (200 ml) y se obtiene un precipitado. Después de 15 minutos, la mezcla se filtra, se lava la torta del filtro con MeOH y el filtrado se evapora bajo vacío a 75 ml aproximadamente. La mezcla se filtra y el volumen se ajusta a 100 ml con MeOH. La solución resultante 2M HONH_{2} se guarda bajo nitrógeno a -20ºC durante 2 semanas. Se añade entonces éster metílico de ácido 3-[4-({[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenoico (5,4 g, 11 mmol) a 2 M HONH_{2} en MeOH (90 ml, 180 mmol) seguido por una solución de KOH (720 mg (87% pureza), 11,2 mmol) en MeOH (5 ml) y la mezcla se agita durante la noche. Se añade hielo seco a la mezcla de reacción y la mezcla se diluye con agua teniendo lugar la formación de un precipitado. El líquido se decanta y el sólido se disuelve en MeOH y se filtra. El filtrado se evapora para proporcionar N-hidroxi-3-[4-({[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenamida (5,1 g), la cual se utiliza sin purificación adicional. Se disuelve entonces ácido hidroxámico (5,0 g, 13,3 mmol) en 95% TFA/H_{2}O (59 ml) y se calienta a 40-50ºC durante 4 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por HPLC en fase inversa para producir N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como la sal de trifluoracetato (m/z 380 [MH^{+}]).

Ejemplo 4 Preparación de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida

Una suspensión de LiAlH_{4} (17 g, 445 mmol) en THF seco (1.000 ml) se enfría a 0ºC y se añade en porciones, durante 30 minutos, 2-metilindol-3-glioxilamida (30 g, 148 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se mantiene a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se trata con H_{2}O (17 ml), 15% NaOH (ac., 17 ml) y H_{2}O (51 ml). La mezcla se trata con MgSO_{4}, se filtra y el filtrado se evapora para proporcionar 2-metiltriptamina la cual se disuelve en MeOH. Se añade 4-formilcinamato de metilo (16,9 g, 88,8 mmol) a la solución, seguido por NaBH_{3}CN (8,4 g) y AcOH (1 equiv.). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con NaHCO_{3} (ac.) y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se secan (MgSO_{4}), se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía para proporcionar éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico. El éster se disuelve en MeOH, se añade 1,0 M HCl/dioxano (1-1,5 equiv.) seguido por Et_{2}O. El precipitado resultante se filtra y el sólido se lava con Et_{2}O y se seca a fondo para proporcionar hidrocloruro de éster metílico de ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico. Se añade 1,0 M NaOH (ac., 85 ml) a una solución enfriada con hielo del hidrocloruro de éster metílico (14,9 g, 38,6 mmol) y HONH_{2} (solución acuosa al 50%, 24,0 ml, alrededor de 391,2 mmol). Después de 6 horas, la solución enfriada con hielo se diluye con H_{2}O y NH_{4}Cl (ac., 0,86 M, 100 ml). El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca para proporcionar N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (m/z 350 [MH^{+}]).

Ejemplo 5

Se ensayan como agentes individuales y también de manera conjunta como una terapia de combinación, en un modelo en ratón de poliposis adenomatosa, respecto a la prevención y tratamiento de pólipos intestinales, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluor-anilino)-fenilacético (denominado alternativamente como ácido [2-(2'-cloro-6'-fluor-fenilamino)-5-metil-fenil]acético; para su preparación véase el ejemplo 1) ("COX") y N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (denominado alternativamente como (E)-N-hidroxi-3-[4-({(2-hidroxi-etil)-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-acrilamida; para su preparación véase el ejemplo 3) ("HDAI"). El HDAI se administra intravenosamente a los ratones a 10 mg/kg en una solución de dextrosa al 5% (p/v) en agua, q.d., 3 veces por semana durante tres semanas. El COX se administra como una mezcla dietética a una concentración de 125 ppm. El %T/C es el cociente del número medio de pólipos en los ratones tratados dividido por el número medio de pólipos en los ratones de control multiplicado por 100. Se observan los siguientes resultados en experimentos duplicados:

7

8

Ambos agentes por sí solos causan una reducción estadísticamente importante en el número de pólipos intestinales de nueva formación. La combinación reduce además el número de pólipos a un nivel que es estadística y significativamente más bajo que el número de pólipos obtenidos por tratamiento con cualquiera de los agentes en forma individual. Se efectúan evaluaciones estadísticas empleando un ensayo Student-t de una sola cola y todos los valores p son menores de 0,01.

Claims

1. Una combinación que comprende (a) un inhibidor de COX-2 seleccionado entre un compuesto de fórmula I

9

en donde

R* es metilo o etilo;

R*_{1} es cloro o fluor;

R*_{2} es hidrógeno o fluor;

R*_{3} es hidrógeno, fluor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;

R*_{4} es hidrógeno o fluor;

R*_{5} es cloro, fluor, trifluormetilo o metilo; y

R*_{6} es hidroxi o -OC_{2}COOH;

sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; y

sus ésteres profármacos farmacéuticamente aceptables;

y (b) un inhibidor de histona desacetilasa seleccionado entre un compuesto de fórmula II

10

en donde

R_{1}: es H, halo o un alquilo 1-6C de cadena lineal;

R_{2}: se elige entre H, alquilo 1-10C, cicloalquilo 1-9C, heterocicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilalquilo 4-9C, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, -(CH_{2})_{n}OC(O)R_{6}, aminoacilo, HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquilo y -(CH_{2})_{n}R_{7};

R_{5}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, acilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos arílicos y no arílicos mixtos, poliheteroarilo, poliheterociclos no aromáticos, poliheterociclos arílicos y no arílicos mixtos;

X e Y son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, halo, alquilo 1-4C, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN y NR_{10}R_{11};

R_{6}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR_{12} y NR_{13}R_{14};

R_{9}: se elige entre alquilo 1-4C y C(O)-alquilo;

R_{12}: se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilalquilo 4-9C, arilo, policiclo arílico y no arílico mixto, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo;

R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes y se eligen independientemente entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-9C, heterocicloalquilo 4-9C, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, aminoacilo, o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo 4-9C, heteroarilo, poliheteroarilo, poliheterociclo no aromático o poliheterociclo arílico y no arílico mixto;

m: es un entero seleccionado de 0 a 6; y

Z: se elige entre ONR_{13}, S y S(O);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial.

2. Una combinación según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de COX-2 se elige entre un compuesto de fórmula Ia

11

en donde

R* es metilo o etilo;

R*_{1} es cloro o fluor;

R*_{2} es hidrógeno o fluor;

R*_{3} es hidrógeno, fluor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;

R*_{4} es hidrógeno o fluor; y

R*_{5} es cloro, fluor, trifluormetilo o metilo;

sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; y

ésteres profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Una combinación según la reivindicación 2, en donde el inhibidor de COX-2 es ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluor-anilino)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1 en donde cada uno de R_{1}, X, Y, R_{3} y R_{4} es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

5. Una combinación según la reivindicación 4, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1 en donde cada uno de R_{1}, X, Y, R_{3} y R_{4} es H y uno de n_{2} y n_{3} es cero y el otro es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

6. Una combinación según la reivindicación 4, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1 en donde cada uno de R_{1}, X, Y, R_{3} y R_{4} es H, uno de n_{2} y n_{3} es cero y el otro es 1 y R_{2} es H o -CH_{2}-CH_{2}-OH, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

7. Una combinación según la reivindicación 4, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto de fórmula (IIa)

12

en donde

n_{4}: es 0-3;

R_{5}': es heteroarilo, heteroarilalquilo, policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos arílicos y no arílicos mixtos, poliheteroarilo o poliheterociclos arílicos y no arílicos mixtos,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Una combinación según la reivindicación 4, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto de fórmula (IIb)

13

en donde

R_{2}': se elige entre H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 4-6C, cicloalquilalquilo y (CH_{2})_{2-4}OR_{21} en donde R_{21} es H, metilo, etilo, propilo e i-propilo; y

R_{5}'': es 1H-indol-3-ilo, benzofuran-3-ilo o quinolin-3-ilo insustituidos o sustituidos,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una combinación según la reivindicación 4, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto de fórmula IIe

14

en donde los sustituyentes variables se definen como para un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una combinación según la reivindicación 9, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto de fórmula (IIe) según la reivindicación 9 en donde R18 es H, fluor, cloro, bromo, un grupo alquilo 1-4C, un grupo cicloalquilo 3-7C, fenilo o un anillo heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

11. Una combinación según la reivindicación 9, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto de fórmula (IIe) según la reivindicación 9 en donde R18 es H, fluor, cloro, bromo, un grupo alquilo 1-4C, un grupo cicloalquilo 3-7C, fenilo o un anillo heteroarilo, R_{2} es H o -(CH_{2})_{3}CH_{2}OH y s es 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

12. Una combinación según la reivindicación 9, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto de fórmula (IIe) según la reivindicación 10 en donde R18 es H, fluor, cloro, bromo, un grupo alquilo 1-4C, un grupo cicloalquilo 3-7C, fenilo o un anillo heteroarilo, R_{2} es H o -(CH_{2})_{3}CH_{2}OH y s es 1-3, R_{1} es H, X e Y son cada uno H y q es 1-3 y r es 0 o q es 0 y r es 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

13. Una combinación según la reivindicación 5, en donde el inhibidor de histona desacetilasa se elige del grupo consistente en N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]fenil]-2 E-2-propenamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Una combinación según la reivindicación 13, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 de utilidad en el tratamiento de una enfermedad en un mamífero.

16. Una combinación según la reivindicación 15 de utilidad en el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o de un cáncer de colon o de otras malignidades en un mamífero.

17. Una combinación según la reivindicación 16, en donde las otras malignidades a tratar se eligen del grupo consistente en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovarios, linfoma, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de esófago, estómago, vejiga, próstata, útero y cervix.

18. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde el mamífero a tratar es un ser humano.

19. Una composición farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de COX-2 de fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un inhibidor de histona desacetilasa de fórmula II según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, en donde el inhibidor de COX-2 es ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluor-anilino)-fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 20, en donde el inhibidor de histona desacetilasa se elige del grupo consistente en N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]fenil]-2 E-2-propenamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, en donde el inhibidor de histona desacetilasa es N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Uso de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o de un cáncer de colon o de otras malignidades en un mamífero.

24. Un envase o producto comercial que comprende (a) un inhibidor de COX-2 de fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un inhibidor de histona desacetilasa de fórmula II según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con instrucciones para su uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad en un mamífero.

25. Un envase o producto comercial según la reivindicación 24, que comprende instrucciones para uso en el tratamiento de lesiones de colon pre-malignas o de un cáncer de colon o de otras malignidades en un mamífero.