PT702013E - Imidazopiridinas - Google Patents
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Description
Ί-ΟΖ ΟΧ3 DESCRIÇÃO "IMIDAZOPIRIDINAS"
A invenção diz respeito a novos derivados de imidazopiridina de fórmula I R-CH2
em que R significa
R2 -SO2NH-COR5, R3 A, Ca-Cô-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-Cg-cicloalquilo-CkC2k- ou Ci-Cô-alquilo, em que um grupo CH2 é substituído por O ou S, R4 R8, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, -C„H2n-R9 ou -CHR10-CkH2k-Rn não substituído ou mono- ou multi-substituído por COOH, COO A, CN, N02, NR6R7, NHCOR8, NHS02R8, Hal e/ou Ar, 2
R5 A, -CtH2r(C3-C8-cicloalquilo), -CtH2t-Ar, -AO, -0-CtH2t-(C3-C8-cicloalquilo), -0-CtH2t-Ar, -CpH2p-0-C3-C8-cicloalquilo ou -CpH2p-OAr, R6 e R7 significam, respectivamente, Η, A, C2-C6-alcenilo ou C2-C6-alcinilo, Ar, ArCnH2n- ou Het2, R6 significa também -CH2COOA, -S02-A ou -S02-Ar, R6 e R7 em conjunto significam também uma cadeia alquileno com 2-5 átomos de C, a qual pode ser substituída uma ou mais vezes por carboniloxigénio, Ar, Het2, -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)2, -CH2OH, -S02-Ar e/ou -NH-CO-A e/ou interrompida por O ou por -NR16-, R8 Ci-Cs-alquilo, em que também um ou mais átomo(s) de H pode(m) ser substituído(s) por F, R9 C3-C8-cicloalquilo, CN, COOA, COOH, Ar, Het1, Het2, ΙΗ-5-tetrazolilo, CO-NR6R7, -CO-R8, -CO-Ar, -CO-Het2, -CO-R14, -C(=NR12)-A, -C(=NR12)-Het2, -S(0)m-A, -S(0)m-Ar, -S(0)m-Het2, -S02-NH-Het2 ou-S02-ORls, R10 COOH, COOA, CONR6R7, CN, N02, NHCOR11, NHS02Rn ou 1H-5-tetrazolilo, R11 Ar ou cicloalquilo com 3-8 átomos de C, R12 H, OH, CN, R13, OR13 ou OAr, R13 A, C2-C6-alcenilo ou C2-C6-alcinilo, R14 -NH-CHRl5-COOH, -NH-CHR15-COOA, -CH2S(0)m-Ar, -CH2-COOA, -CnH2n-N02, -CnH2n-NR6R7 ou -CnH2n-NHCOOA, 3
R15 H ou A, R16 Η, A, Ar, COOA, Het2 ou S02-Ar, A Ci-Cô-alquilo,
Ar um grupo fenilo não substituído ou mono- ou di-substituído por R8, OH, OR11, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, CH2OH, CH2OA, CN, N02, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR11, NHCOOA, NHS02R8, Hal e/ou ΙΗ-5-tetrazolilo, l
Het1 um radical heteriocíclico penta ou hexagonal saturado, com 1 a 3 átomos de N, O e/ou S, o qual pode ser mono-substituído por carboniloxigénio ou =NR e/ou cujo(s) átomo(s) de N do anel pode(m) ser, respectivamente, substituído(s) por A ou Ar,
Het2 um radical heteroaromático penta ou hexagonal, com 1 a 3 átomos de N, O e/ou S, 0 qual também pode ser condensado com um anel benzénico ou piridínico,
Hal F, Cl, Br ou I, k e t respectivamente 0,1, 2, 3 ou 4, m 0, 1 ou 2, n 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e p 1 ou 2, bem como os seus sais.
Compostos semelhantes são conhecidos da EP-A2-0400 974. Outros derivados de imidazopiridina com propriedades antagonistas da angiotensina II e selectividade AT 1 são conhecidos da EP 505 893. 4
/ ί A invenção teve como objectivo, encontrar novos compostos com propriedades valiosas, em especial aqueles que podem ser utilizados para a preparação de novos produtos farmacêuticos.
Verificou-se que, os compostos de fórmula I e os seus sais possuem propriedades farmacológicas extremamente valiosas, com boa compatibilidade. Em especial, apresentam propriedades antagonistas da angiotensina II e podem, por conseguinte, ser utilizados como substâncias activas de produtos farmacêuticos, para a profilaxia e/ou terapia de doenças cardíacas, circulatórias e venosas, sobretudo para o tratamento da hipertensão dependente de angiotensina II, aldosteronismo, insuficiência cardíaca e da pressão ocular interna elevada, assim como distúrbios do sistema nervoso central, ainda no tratamento de hipertrofia e hiperplasia dos vasos sanguíneos e do coração, angina de peito, enfarte cardíaco, ataque de apoplexia, restenose após angioplastia ou operações de "By-pass", arteriosclerose, glaucoma, degeneração macular, hiperuricemia, distúrbios funcionais dos rins, por exemplo, insuficiência renal, nefropatia diabética, retinopatia diabética, psoriase, distúrbios mediados pela angiotensina II nos órgãos reprodutores femininos, distúrbios do conhecimento, por exemplo, demência, amnésia, distúrbios funcionais da memória, estados de medo, depressão e/ou epilepsia.
Estes efeitos podem ser averiguados segundo métodos in vitro ou in vivo usuais, como estão descritos, por exemplo, na US-PS 4 880 804, US-PS 5 036 048 e WO 91/14367, ainda por A.T. Chiu et al., J. Pharmacol Exp. Therap. 250, 867-874 (1989) e por P.C. Wong et al., idem 252, 719-725 (1990; in vivo, em ratazanas).
Em especial, estes compostos têm uma elevada afinidade para o receptor ATi e AT2, que pode ser confirmada, por exemplo, na medula supra-renal de ratazanas, segundo S. Whitebread et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 284-291 (1989), bem como segundo A.T. Chiu et al., Eur. J. Pharmacol. 170, 117-118 (1989). Além disso, os compostos apresentam um antagonismo funcional no receptor ATi. 5
Objecto da invenção são os compostos de fórmula I e seus sais, assim como um processo para a preparação destes compostos, bem como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se (a) fazer reagir um composto, que corresponde à fórmula I, mas que em vez do radical R2 possui um grupo -SO2NH2, com um composto de fórmula E-COR5 ou (b) libertar um composto de fórmula I de um dos seus derivados funcionais, por tratamento com um agente de solvólise ou hidrogenólise, e/ou pelo facto de, num composto de fórmula I se converter um ou mais radicais R e/ou R2, num ou noutros radicais R e/ou R2 e/ou se converter uma base ou ácido de fórmula I num dos seus sais.
Salvo expresso algo em contrário, os radicais ou parâmetros R, R2 a R16, A, Ar, Het1, Het2, Hal, k, m, n, p, t e E previa e posteriormente referidos, possuem os significados indicados para a formula I.
Caso um compostos de fórmula I contiver vários radicais com a mesma designação (por exemplo, A, alcenilo, alcinilo, Ar, R6, R7 ou Het2), estes podem ser, respectivamente, iguais ou diferentes uns dos outros.
Nas fórmulas acima mencionadas, A possui 1-6, preferencialmente, 1, 2, 3 ou 4 átomos de C. A significa de preferência metilo, além disso, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, ainda também pentilo, 1-, 2- ou 3-metilbutilo, 1,1-, 1.2- ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1.3- , 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutilo, 1- ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropilo. Alcenilo representa, preferencialmente, vinilo, 1- ou 2-propenilo, 1-butenilo, ainda 1-pentenilo ou 1-hexenilo. Alcinilo representa de preferência etinilo, 1- ou 2-propinilo, ainda 1-butinilo, 1-pentinilo ou 1-hexinilo. Caso existam vários radicais A, alcenilo ou alcinilo num composto de fórmula I, então estes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Hal significa de preferência F, Cl ou Br, mas também I. R é um radical derivado de 3H-imidazo[4,5-c]piridina ("3H-IP"), mais precisamente 2-R3-4-oxo-5-R4-4,5-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo.
Ar é preferencialmente fenilo não substituído, ainda - como indicado - fenilo mono-susbtituído, individualmente, de preferência, fenilo, o-, m- ou p-tolilo, o-, m- ou p-etilfenilo, o-, m- ou p-trifluormetilfenilo, o-, m- ou p-metoxifenilo, o-, m- ou p-etoxifenilo, o-, m- ou p-(difluormetoxi)-fenilo, o-, m- ou p-(trifluormetoxi)-fenilo, o-, m- ou p-carboxifenilo, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- ou p- etoxicarbonilfenilo, o-, m- ou p-carbamoilfenilo, o-, m- ou p-(N-metilcarbamoil)-fenilo, o-, m- ou p-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenilo, o-, m- ou p-hidroximetilfenilo, o-, m- ou p-metoximetil-fenilo, o-, m- ou p-cianofenilo, o-, m- ou p-nitrofenilo, o-, m- ou p-aminofenilo, o-, m- ou p-metilaminofenilo, o-, m- ou p-dimetilaminofenilo, o-, m- ou p-trifluoracetamidofenilo, o-, m- ou p-metoxicarbonilaminofenilo, o-, m- ou p-etoxicarbonilaminofenilo, o-, m- ou p-metilsulfonamidofenilo, o-, m- ou p- trifluormetilsulfonamidofenilo, o-, m- ou p-flúorfenilo, o-, m- ou p-clorofenilo, o-, m-ou p-bromofenilo, o-, m- ou p-(lH-5-tetrazolil)-fenilo, ainda preferidos são 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo.
Het1 é preferencialmente tetra-hidro-2- ou -3-furilo, tetra-hidro-2- ou -3-tienilo, 1-, 2-ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3-, 4- ou 5-oxazolidinilo, 2-, 3-, 4- ou 5-tiazolidinilo, 1-, 2-, 3-, 4-ou 5-imidazolidinilo, 2-, 3- ou 4-tetra-hidropiranilo, 2-, 3- ou 4-tetra-hidrotiopiranilo, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 2-, 3- ou 4-morfolinilo, 1-, 2- ou 3-piperazinilo, l-metil-2- ou -3-pirrolidinilo, l-metil-2-, -3- ou -4-piperidinilo, 4-metil-2- ou -3-morfolinilo, 1-metil-2-, -3- ou -4-piperazinilo, l-fenil-2- ou -3-pirrolidinilo, l-fenil-2-, -3- ou -4-piperidinilo, 4-fenil-2- ou -3-morfolinilo, l-fenil-2-, -3- ou -4-piperazinilo, 2-oxo-3-, -4- ou -5-oxazolidinilo, 2-oxo-3-, -4- ou -5-tiazolidinilo, 2-oxo-l-, -3-, -4- ou -5-imidazolidinilo, 2,4-dioxo-l-, -3- ou -5-imidazolidinilo, 2-oxo-3-fenil-4- ou -5-oxazolidinilo, 2-oxo-3-o-, -m- ou —p-tolil-4- ou -5-oxazolidinilo, 2-hidroximino-3-, -4- ou -5-oxazolidinilo, 2-metoxi-imino-3-, -4- ou -5-oxazolidinilo, 2-hidroximirío-4-oxo- 3- ou-5-oxazolidinilo, 2-metoxi-imino-4-oxo-3- ou -5-oxazolidinilo.
Het2 é preferencialmente 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5- imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, além disso são preferidos 1,2,3-triazol-l-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou -5-ilo, 1.2.3- oxadiazol-4- ou -5-ilo, l,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ilo, l,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1.2.4- tiadiazol-3- ou -4-ilo, l,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ou 7-indolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-isoindolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 4-, 5- , 6- ou 7-benzo-2-l,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- ou 8-isoquinolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, 1H-1-, -2-, -5-, -6- ou -7-imidazo[4,5-b]piridilo, 3H-2-, -3-, -5-, -6- ou -7-imidazo[4,5-b]piridilo, 1H-1-, -2-, -4-, -6- ou -7-imidazo[4,5-c]piridilo, 3H-2-, -3-, -4-, -6- ou -7-imidazo[4,5-c]piridilo.
No conceito "Het2" encontram-se também incluídos os radicais homólogos, nos quais o anel heteroaromático está substituído por um ou mais, de preferência 1 ou 2, grupos A, preferencialmente grupos metilo e/ou etilo, por exemplo 3-, 4- ou 5-metil-2-furilo, 2-, 4-ou 5-metil-3-furilo, 2,4-dimetil-3-furilo, 3-, 4- ou 5-metil-2-tienilo, 3-metil-5-terc.-butil-2-tienilo, 2-, 4- ou 5-metil-3-tienilo, 2- ou 3-metil-l-pirrolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-metil-2-pirrolilo, 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolilo, 2-, 4- ou 5-metil-l-imidazolilo, 4-metil-5-pirazolilo, 4- ou 5-metil-3-isoxazolilo, 3- ou 5-metil-4-isoxazolilo, 3- ou 4-metil-5-isoxazolilo, 3,4-dimetil-5-isoxazolilo, 4- ou 5-metil-2-tiazolilo, 4- ou 5-etil-2-tiazolilo, 2- ou 5-metil-4-tiazolilo, 2- ou 4-metil-5-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo, 3-, 4-, 5- ou 6- metil-2-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-metil-3-piridilo, 2- ou 3-metil-4-piridilo, 4-metil-2-pirimidinilo, 4,5-dimetil-2-pirimidinilo, 2-, 5- ou 6-metil-4-pirimidinilo, 2,6-dimetil-4-pirimidinilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-metil-2-benzofurilo, 2-etil-3-benzofurilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou δ
7-metil-2-benzotienilo, 3-etil-2-benzotienilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-metil-3-indolilo, 1-metil-5- ou 6-benzimidazolilo, l-etil-5- ou-6-benzimidazolilo.
Os grupos -Ckthk-, -CnH2n-, -CPH2P- e -CnH2t- são preferencialmente de cadeia linear e representam, assim, de preferência -(CH2)n-, -(CH2)k-, -(CH2)P- e -(CH2)t-, em especial -CH2-, ainda -CH2CH2-, -(CH2)3-, -(ΟΗ2)4-, -(CH2)5- ou -(CH2)6, mas também, por exemplo, -CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)- ou -C(CH3)2-. O parâmetro k pode, de preferência, também ser 0, de modo que falta o grupo -CkH2k-· O radical R3 é de preferência de cadeia linear e representa preferencialmente A, em especial, etilo, propilo ou butilo, além disso metilo, pentilo ou hexilo, bem como cicloalquilo com 3-7 átomos de C, em especial ciclopropilo, ainda ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, além disso, especialmente, alcenilo com, de preferência, 3-6 átomos de C, sobre tudo alilo ou 1-propenilo, ainda 1-butenilo, 1-pentenilo ou 1-hexenilo; alcinilo com, de preferência, 3-6 átomos de C, sobre tudo propargilo ou 1-propinilo, ainda 1-butinilo, 1-pentinilo ou 1-hexinilo; cicloalquilalquilo com, de preferência, 4-8 átomos de C, sobre tudo ciclopropilmetilo, 1- ou 2-ciclopropiletilo, ainda ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo; alcoxi com, preferencialmente, 1-4 átomos de C, como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi; alcoxialquilo com, preferencialmente, 2-5 átomos de C, como metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo; alquiltio com, de preferência, 1-4 átomos de C, como metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, isobutiltio; alquiltioalquilo com, preferencialmente, 2-5 átomos de C, como metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, 2-metiltio-etilo, 3-metiltiopropilo, 2-etiltio-etilo. O radical R4 representa preferencialmente R8, em especial CH3, CF3, C2H5, C2F5, CH2CF3, C3H7, CH2CH2CF3, C4H9; Ar-C2-C6-alcenilo, por exemplo, cinamilo; na parte "alcenilo", Ar-C2-C6-alcenilo substituído por COOA, por exemplo, 3-etoxicarbonil-2-fenil-2-propen-l-ilo; -CnH2n-R9 (individualmente representa preferencialmente -CH2-R9), em especial representa -CnH2n-C3-C8-cicloalquilo (como ciclopropilmetilo), ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, CnH2n-CN (como cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo), -CnH2n-COOA (como metoxicarbonilmetilo, ' >-sj 9 etoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarbonil-etilo), -CnH2n-COOH (como carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo), -CnH2n-Ar (como benzilo, 1- ou 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo, 1-, 2-, 3- ou 4-fenilbutilo, o-, m- ou p-fluorbenzilo, (preferido) o-, m- ou p-clorobenzilo, o-, m- ou p-bromobenzilo, o-, m- ou p-metilbenzilo, o-, m- ou p-trifluormetilbenzilo, o-, m- ou p-metoxicarbonilbenzilo, o-, m-ou p-etoxicarbonilbenzilo, o-, m- ou p-cianobenzilo, o-, m- ou p-carboxibenzilo, o-, m-ou p-nitrobenzilo, o-, m- ou p-aminobenzilo, o-, m- ou p-trifluoracetamidobenzilo, o-, m- ou p-trifluormetilsulfonamidobenzilo, o-, m-ou p-(lH-5-tetrazolil)-benzilo, 2-cloro-6-nitrobenzilo); -CnH2n-Het1 (de preferência -CH2-Het1 como -CH2-(2-oxo-3-Ar-5-oxazolidinilo), por exemplo 2-oxo-3-m-tolil-5-oxazolidinilmetilo); -CnH2n-Het (de preferência -CH2-Het2 como 2- ou 3-furilmetilo, 2- ou 3-tienilmetilo, 5-isoxazolilmetilo, 5-metil-3-isoxazolilmetilo, 2-, 3- ou 4-piridilmetilo, pirazinilmetilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilmetilo, 3- ou 4-piridazinilmetilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurilmetilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotienilmetilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilmetilo); -CnH2n-(lH-5-tetrazolilo) (como ΙΗ-5-tetrazolil-metilo, 2-(lH-5-tetrazolil)-etilo, 3-(lH-5-tetrazolil)-propilo); -CnH2n-CONR6R7 (em que n significa de preferência 1 ou 2, R6 preferencialmente H ou A e R7 de preferência Η, A, Ar, ArCnH2„ ou Het2, como carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, N-metilcarbamoilmetilo, 2-N-metilcarbamoiletilo, N-etil-carbamoilmetilo, 2-N-etil-carbamoil-etilo, N-propil-carbamoiletilo, 2-N-propil-carbamoil-etilo, N-isopropil-carbamoilmetilo, N-butil-carbamoilmetilo, 2-N-butilcarbamoil-etilo, N-isobutil-carbamoilmetilo, N-sec.-butil-carbamoilmetilo, N-terc.-butil-carbamoilmetilo, Ν,Ν-dimetil-carbamoilmetilo, 2-N,N-dimetil-carbamoiletilo, N-metil-N-etil-carbamoilmetilo, N,N-dietil-carbamoilmetilo, N,N-dipropil-carbamoilmetilo, Ν,Ν-di-isopropil-carbamoilmetilo, N,N- dibutilcarbamoilmetilo, ainda, por exemplo, pirrolidinocarbonilmetilo, piperidinocarbonilmetilo, morfolinocarbonilmetilo); -CnH2n-CO-NHAr, por exemplo, N-fenil-carbamoilmetilo, 2-N-fenil-carbamoiletilo, N-o-, -m- ou -p-tolil- carbamoilmetilo, N-o-, -m- ou -p-trifluormetilfenilcarbamoilmetilo, N-o-, -m- ou -p-carboxifenil-carbamoilmetilo, N-o-, -m- ou -p-etoxicarbonilfenil-carbamoilmetílo, N-o-, -m- ou p-fluorfenil-carbamoilmetilo, N-o-, -m- ou -p-clorofenil-carbamoilmetilo, N-(2,3-, N-(2,4-, N-(2,5-, N-(2,6-, N-(3,4- ou N-(3,5-dimetilfenil)-carbamoilmetilo, 2-N-(2,3-, 2-N-(2,4-, 2-N-(2,5-, 2-N-(2,6-, 2-N-(3,4- ou 2-N-(3,5-dimetilfenil)- 10
carbamoiletilo; -CnH2n-CO-NH-Het2, por exemplo, N-(2-, N-(3- ou N-(4-piridil)-carbamoilmetilo, 2-N-(2-piridil)-carbamoiletilo, N-(2- ou N-(3-tienil)-carbamoil-metilo; -CnH2n-CO-NAAr, por exemplo, N-metil-N-fenil-carbamoilmetilo, 2-N-metil-N-fenil-carbamoiletilo, N-etil-N-feml-carbamoilmetilo;-CnH2n-CO-NA(CnH2n-Ar), por exemplo, N-metil-N-benzil-carbamoilmetilo, N-metil-N-(2-feniletilo)-carbamoilmetilo, N-metil-N-( 1,1 -dimetil-2-feniletil)-carbamoilmetilo, 2-N-metil-N-( 1,1 -dimetil-2-fenil-etil)-carbamoiletilo; -CnH2n-CO-N(Ar)2, por exemplo, N,N-difenilcarbamoil-metilo; -CnH2n-CO-R8 (de preferência -CH2-CO-R8, como 2-oxopropilo, 2-oxobutilo, 3-oxobutilo, 3-metil-2-oxobutilo, 3,3-dimetil-2-oxobutilo, 3,3,3-trifluor-2-oxopropilo, 3,3,4,4,4-pentafluor-2-oxobutilo); -CnH2n-CO-Ar (de preferência -CE^-CO-Ar, como fenacilo (=:2-oxo-2-fenil-etilo), o-, m- ou p-metilfenacilo, o-, m- ou p-etilfenacilo, o-, m-ou p-trifluormetilfenacilo, o-, m- ou p-metoxifenacilo, o-, m- ou p-etoxifenacilo, o-, m-ou p-(difluormetoxi)-fenacilo, o-, m- ou p-(trifluormetoxi)-fenacilo, o-, m- ou p-carboxifenacilo, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenacilo, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenacilo, 0-, m- ou p-cianofenacilo, o-, m- ou p-nitrofenacilo, o-, m- ou p-aminofenacilo, o-, m-ou p-acetamidofenacilo, 0-, m- ou p-trifluoracetamidofenacilo, o-, m- ou p-metilsulfonamidofenacilo, 0-, m- ou p-trifluormetilsulfonamidofenacilo, o-, m- ou p-(lH-5-tetrazolil)-fenacilo); -CnH2n-CO-Het2 (de preferência -CH2-CO-Het2, como 2-furoilmetilo, 2-tenoilmetilo, picolinoilmetilo, nicotinoilmetilo, isonicotinoilmetilo, pirazino-carbonilmetilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinocarbonilmetilo, 3- ou 4-piridazinocarbonilmetilo, benzoíurano-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-carbonilmetilo, benzotiofeno-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-carbonilmetilo, indol-2-, -3-, -4-, -5-, -6- ou -7-carbonilmetilo); -CnH2n-C0-CH2-N02, por exemplo, 3-nitro-2-oxo-propilo, 4-nitro-3-oxopropilo; -(CH2)rCO-CnH2n-NH-COOA, por exemplo, 4-BOC-amino-oxobutilo, 5-BOC-amino-2-oxopentilo, 6-BOC-amino-2-oxo-hexilo; -CnH2n-CO-CnH2n'NH2, por exemplo, 3-amino-2-oxo-propilo, 4-amino-2-oxobutilo, 5-amino-2-oxopentilo, 6-amino-2-oxo-hexiIo, 4-amino-3-oxobutilo; -CnH2n-CO-NH-S02Ar, por exemplo, N-fenilsulfonilcarbamoilmetilo; -CnH2n-C(=NR12)-A (de preferência -CH2-C(=NR12)-A, como -CH2-(=NOH)-CH3, -CH2-C(=NOCH3)-C(CH3)3; -C„H2n-S-A, por exemplo, metiltiometilo; -CnH2n-SO-A, por exemplo, metilsulfinilmetilo; -CnH2n-S02-A, por exemplo, metilsulfonilmetilo; -CnH2n-S-Ar, por exemplo, feniltio-metilo; -CnH2n-SO-Ar, por exemplo, fenilsulfinil-metilo; -C„H2n-S02-Ar, por exemplo fenilsulfonil-metilo; f -CnH2n-S-Het2, por exemplo, (2-tienil)-tiometilo; -CnH2n-SO-Het2, por exemplo, (2-piridil)-sulfmilmetilo; -CnH2n-S02-Het2, por exemplo, (2-, (3-, ou (4-piridil)-sulfonilmetilo; -CH(COOA)-Ar, por exemplo, α-metoxicarbonilbenzilo, a-etoxicarbonilbenzilo, a-isopropoxicarbonilbenzilo; -CH(CON(A)2)-Ar, por exemplo, a-(N,N-dimetilcarbamoil)-benzilo. O radical R5 é de preferência A, em especial metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo ou 4-metilpentilo; OA, em especial, etoxi, propoxi, metoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi, 3-metilbutoxi; cicloalquilo, em especial, ciclopropilo; cicloalquil-alquilo, em especial, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropil-etilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentil-etilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ciclo-hexil-etilo; Ar-alquilo, em especial, benzilo ou 2-fenil-etilo; Ar-oxialquilo, em especial, fenoximetilo, Ar-alcoxi, em especial, benziloxi, 2-fenil-etoxi.
Os radicais R6 e R7 representam, preferencialmente, H ou A, R6 representa, adicionalmente, de preferência Ar, Ar-CnH2n ou Het2.
Outros grupos NR6R7 preferidos são aqueles em que R6 e R7 significam, em conjunto, uma cadeia alquileno com 2-5 átomos de C, a qual pode ser, como indicado, substituída e/ou interrompida por O ou por -NR16-. Grupos -NR6R7- deste tipo especialmente preferidos são, por exemplo, aziridino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 2-oxo-pirrolidino, 2-alcoxicarbonil-pirrolidino (em que o grupo alcoxi contém 1-4 átomos de C), como 2-metoxicarbonil-pirrolidino ou 2-etoxicarbonil-pirrolidino, 2- ou 3-alcanoilamino-pirrolidino, como 2- ou 3-acetamido-pirrolidino, 2-, 3- ou, em especial, 4-oxo-piperidino, 2-, 3- ou, em especial, 4-Ar-piperidino, como 2-, 3- ou 4-fenil-piperidino, 4-o-, 4-m- ou 4-p-metoxifenil-piperidino, 4-o-, 4-m- ou 4-p-nitrofenil-piperidino, 4-o-, 4-m- ou 4-p-clorofenil-piperidino, 3-hidroximetil-4-p-clorofenil-piperidino, 2-, 3- ou 4-(2-tienil)-piperidino, 2-, 3- ou 4-N,N-dimetilcarbamoil-piperidino, 2-, 3- ou 4-N,N-dietilcarbamoil-piperidino, 2-, 3- ou 4-benzoil-piperidino, 2-, 3- ou 4-p-metoxibenzoil-piperidino, 4-metilpiperazino, 4-fenil-piperazino, 4-o-, 4-m-ou 4-p-metoxifenil-piperazino, 4-o-, 4-m- ou 4-p-nitrofenil-piperazino, 4-o-, 4-m- ou 4-p-clorofenil-piperazino, 4-(2-pirimidinil)-piperazino, 4-metoxicarbonil-piperazino, 4- etoxicarbonil-piperazino, 4-BOC-piperazino, 4-fenilsulfonil-piperazino, f 4-p-tolilsulfonil-piperazino, 4-o-, 4-m- ou 4-p-fluorfenilsulfonil-piperazino. O radical R8 contém preferencialmente 1, 2 ou 3 átomos de C e significa, preferencialmente, metilo, etilo, trifluormetilo, pentafluoretilo, 2,2,2-trifluoretilo ou 3,3,3-trifluorpropilo. R9 é preferencialmente Ar, -COOA, -COOH ou -CO-NR6R7, ainda de preferência -CO-R8, -CO-Ar, -CO-R14 ou-C(=NR12)-A. R10 é preferencialmente COOH ou COOA. R11 é preferencialmente Ar, em especial fenilo. R12 é preferencialmente OH ou OR16, em especial OA. R13 é preferencialmente A. R14 é preferencialmente -CnH2n-N02 ou -CnH2n-NR6R7, em especial -CnH2n-NH2. R15 é preferencialmente H, ainda A com 1-4 átomos de C. R16 é preferencialmente H ou A. O parâmetro k é, de preferência, 0 ou 1. O parâmetro m é preferencialmente 0 ou 2. O parâmetro n é preferencialmente 1, ainda de preferência 2, 3 ou 4. O parâmetro p é preferencialmente 1 ou 2.
Os compostos de fórmula I podem possuir um ou mais centros quirais e, por conseguinte, existir em diversas formas opticamente activas ou inactivas. A fórmula I inclui todas essas formas.
Assim, são objecto da invenção especialmente aqueles compostos de fórmula I, nos quais pelo menos um dos radicais mencionados tem os significados preferidos acima referidos. Alguns grupo preferidos de compostos podem ser expressos através das seguintes fórmulas parciais Ic a Ie, que correspondem à fórmula I e em que os radicais não designados em mais detalhe possuem os significados indicados para a fórmula I, em que, no entanto:
em Ic R5 significam-CtH2t-(C3-C8-cicloalquilo) ou -CtH2t-Ar; em Id R5 significam-CtH2r(C3-C8-cicloalquilo) ou -CtH2t-Ar; em Ie R5 significam-CH2CH2-ciclopentilo ou -CH2CH2-C6H5.
Entre estes são preferidos os compostos em que R3 significa A ou alcenilo com, respectivamente, 3-6 átomos de C ou ciclopropilo.
Outros grupos preferidos de compostos correspondem à fórmula I, bem como às outras fórmulas anteriormente mencionadas, em que, no entanto, 0 radical R4 tem os seguintes significados: (a) alcenil-Ar com 2-6 átomos de C na parte "alcenilo", (b) -C„H2„-R9, (c) -CnH2„-Ar, (d) -CnH2n-CO-NR6R7, (e) -CH2-CO-NR6R7, em que R6 e R7 significam cada um, Η, A ou fenilo, (f) -CH2-CO-NR6R7, em que R6 e R7 significam em conjunto uma cadeia alquileno com 2-5 átomos de C, que pode ser substituída uma ou mais vezes por carboniloxigénio, Ar, Het2, -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)2, -CH2OH, -S02-Ar e/ou -NH-CO-A e/ou interrompida por O ou por -NR16-, (g) -CH2-CO-NR6R7, em que NR6R7 significa pirrolidino, piperidino ou morfolino, (i) A, 0) -CH2Ar, (k) -CH2COOH, (l) -CH2COOA, (m) -CH2-CO-Ar, (n) -CH2-tienilo, (o) cinamilo, (p) -CH(COOA)-Ar, (q) -CH2-S(0)m-Ar, (r) -CH2-S-Ar, (s) -CH2-S02Ar. 14 *
Os compostos de fórmula I e também as substâncias de partida para a sua preparação são usualmente preparados segundo métodos em si conhecidos, como os descritos na literatura (por exemplo nas obras padrão como Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Georg-Thieme-Verlag, Estugarda; mas em especial na EP-A2-0 430 709 e na US PS 4 880 804) e, na realidade, sob condições de reacção, que são conhecidas e apropriadas para as reacções mencionadas. Assim, podem também ser utilizadas variantes em si conhecidas, na presente não referidas em mais detalhe.
As substâncias de partida podem também, caso desejado, ser formadas in situ, de tal forma que não se as isola da mistura de reacção, mas as converte imediatamente nos compostos de fórmula I. (a) Preferencialmente, os compostos de fórmula I podem ser obtidos por N-acilação de compostos, que correspondem à fórmula I, mas que em vez de um radical R contêm um grupo -SO2-NH2-. Como agentes de acilação são apropriados, por exemplo, compostos de fórmula E-CO-R5, em que E significa um grupo de saída ("leaving group"), preferencialmente Cl, Br, I ou um grupo OH reactivo funcionalmente modificado, como alquilsulfoniloxi com 1-6 átomos de C (de preferência metilsulfoniloxi) ou arilsulfoniloxi com 6-10 átomos de C (de preferência fenil- ou p-tolilsulfoniloxi). Exemplos para tais compostos são éster de metilo do ácido clorofórmico e éster de etilo do ácido fórmico; cloreto de acetilo, cloreto de ciclopropanocarbonilo, cloreto de benzoilo, cloreto de fenilacetilo, cloreto de 3-fenilpropionilo, cloreto de ciclopentilacetilo, cloreto de 3-ciclopentilpropionilo. A reacção ocorre, em regra, na presença de uma ou mais bases, preferencialmente uma amina terciária, por exemplo trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, convenientemente a temperaturas entre 0 e 100°. Um excesso de amina pode também servir de solvente. 15 (b) Além disso, é possível libertar um composto de fórmula I a partir de um seu derivado funcional, por solvólise (por exemplo hidrólise) ou hidrogenólise. Assim, pode-se obter ácidos carboxílicos de fórmula I, que contêm (pelo menos) um grupo COOH, por saponificação de ésteres de alquilo correspondentes, por exemplo com NaOH ou KOH, numa solução aquosa com ou sem a adição de um solvente orgânico inerte, como metanol, etanol, THF ou dioxano, a temperaturas entre 0 e 100°, ou por hidrogenólise de ésteres de benzilo correspondentes, por exemplo em Pd-carvão, a pressões entre 1 a 200 bar e a temperaturas entre 0 e 100°, num dos solventes inertes indicados.
As substâncias de partida, em especial aquelas de fórmula E-CO-R5, são amplamente conhecidas. Caso não sejam conhecidas, podem ser preparadas segundo métodos conhecidos, por analogia às substâncias conhecidas. É ainda possível, transformar um composto de fórmula I num outro composto de Λ fórmula I, na medida em que se transforma um ou mais dos radicais R e/ou R noutros radicais R e/ou R2, por exemplo na medida em que se faz reagir um composto de fórmula I (R4 = H) com um composto de fórmula E-R4 (em que R4 é diferente de H) ou se reduz grupos nitro (por exemplo por hidrogenação em níquel de Raney ou Pd-carvão, num solvente inerte como metanol ou etanol) para grupos amino e/ou se modificam funcionalmente grupos amino e/ou hidroxi livres e/ou se liberta grupos amino e/ou hidroxi funcionalmente modificados, por meio de solvólise ou hidrogenólise e/ou se hidrolisa grupos nitrilo para grupos COOH e/ou se oxida grupos tioéter para grupos SO ou SO2, por exemplo com H2O2 ou um perácido, como ácido 3-cloroperbenzóico e/ou de transforma compostos de fórmula I, que contêm um grupo carbonilo, em compostos de fórmula I, que contêm um grupo -C(=NR12), por exemplo por reacção com um composto de fórmula H2N-R12, como amoníaco, hidroxilamina, O-alquil-, O-alcenil-, O-alcinil- ou O-aril-hidroxilaminas, cianamida ou aminas primárias de fórmula H2N-R13, se esterifica ou amida um grupo de ácido carboxílico, por exemplo por reacção com um álcool de fórmula A-OH ou com uma amina de fórmula HNR6R7 ou de fórmula H2N-CHR15-COOA. 16
Na alquilação de compostos de fórmula I (R4 = H), por reacção com compostos de fórmula E-R4, trabalha-se preferencialmente num solvente inerte, por exemplo numa amida de ácido como DMF, N-metilpirrolidona, l,3-dimetil-2-oxo-hexa-hidropirimidina ou hexametil-triamida do ácido fosfórico, num álcool, como metanol ou terc.-butanol, num éter, como THF ou num hidrocarboneto halogenado, como diclorometano ou em misturas destes e/ou na presença de um alcoolato de matai alcalino, como metilato de sódio ou terc.-butilato de potássio, um hidreto de metal alcalino, como hidreto de sódio ou de potássio, um carbonato de metal alcalino, como carbonato de sódio ou potássio, um bicarbonato de metal alcalino, como bicarbonato de sódio ou potássio ou uma amina terciária, como trietilamina ou etildi-isopropilamina, a temperaturas entre cerca de -30 e 200, preferencialmente entre 20 e 60°.
Além disso, pode-se acilar grupos amino livres, de modo usual, com um cloreto de ácido ou anidrido ou alquilar com um halogeneto de alquilo não substituído ou substituído, convenientemente, num solvente inerte, como diclorometano ou THF e/ou na presença de uma base como trietilamina ou piridina, a temperaturas entre -60 e +30°.
Caso desejado, num composto de fórmula I, pode ser libertado um grupo amino e/ou hidroxi funcionalmente modificado, por solvólise ou hidrogenólise, segundo métodos usuais. Assim, por exemplo, um composto de fórmula I, que contém um grupo NHCOR11 ou um grupo COOA, pode ser convertido no correspondente composto de fórmula I, que em vez daquele contém um grupo NH2 ou HOOC. Os grupos COOA podem ser saponificados, por exemplo, com NaOH ou KOH em água, água-THF ou água-dioxano, a temperaturas entre 0 e 100°.
Na amidação de grupos de ácidos carboxílicos trabalha-se convenientemente segundo os métodos usuais de síntese de péptidos, como descritos, por exemplo, em Houben-Weyl, I.c., Volume 15/11, páginas 1-806 (1974). A reacção decorre preferencialmente na presença de um agente de desidratação, por exemplo uma carbodi-imida, como N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida ("DCCI"), l,l'-carbonil-di-imidazol ou Ν-3-dimetilamino propil-N'-etil-carbo-di-imida ("DAPECI"), ainda anidrido propanofosfónico (vide Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida ou 2-etoxi-N-etoxicarbonil-l,2-di- 17 hidroquinolina, num solvente inerte, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, como diclorometano, um éter, como THF ou dioxano, uma amida, como DMF ou dimetilacetamida, um nitrilo, como acetonitrilo, a temperaturas entre cerca de -10 e 40, preferencialmente entre 0 e 30°.
Em vez de ácidos carboxílicos podem, também ser utilizadas para a reacção derivados reactivos apropriados destas substâncias, por exemplo aqueles em que grupos reactivos estão bloqueados por intermédio de grupos protectores. Os ácidos podem, por exemplo, ser utilizados na forma dos seus ésteres activados, que são convenientemente formados in situ, por exemplo por adição de 1-hidroxibenzotriazol ou N-hidroxissuccínimida.
Uma base de fórmula I pode ser transformada no respectivo sal de adição de ácido com um ácido, por exemplo por reacção de uma quantidade equivalente de base e de ácido, num solvente inerte, como etanol e subsequente concentração por evaporação. Para esta reacção interessam especialmente os ácidos que originam sais fisiologicamente inofensivos. Assim, podem ser utilizados ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfurico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfamínico, ainda ácidos orgânicos, em especial ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfuricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos mono- ou poli-básicos, por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftaleno-mono- e dissulfónicos, ácido laurilsulfurico. Sais com ácidos não inofensivos a nível fisiológico, por exemplo, picrato, podem ser utilizados para o isolamento e/ou purificação de compostos de fórmula I.
Por outro lado, os compostos de fórmula I, que contêm grupos COOH ou, por exemplo grupos tetrazol, podem ser convertidos nos correspondentes sais de metais, em especial sais de metais alcalinos ou alcalinoterrosos ou nos correspondentes sais de amónio, com
( bases (por exemplo hidróxido ou carbonato de sódio ou potássio). Os sais de potássio dos derivados de tetrazol são especialmente preferidos.
Os compostos de fórmula I podem possuir um ou mais centros quirais e em conformidade com isto existir em diversas formas enantioméricas ou diasterioisoméricas, que normalmente podem ser separadas. A fórmula I inclui estas formas.
Os novos compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente inofensivos podem ser utilizados para a produção de preparados farmacêuticos, na medida em que se as transforma numa forma de doseamento adequada, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar e, caso desejado, em conjunto com outra ou outras substância(s) activa(s). Os preparados assim obtidos podem ser utilizados como produtos farmacêuticos na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares, interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que são apropriadas para aplicação entérica (por exemplo oral ou rectal) ou parentérica ou para uma aplicação na forma de um "spray" de inalação e com as quais os novos compostos não reagem, por exemplo água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina e outros glicéridos de ácidos gordos, gelatina, lecitina de soja, hidratos de carbono, como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, celulose. Para aplicação oral servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas; de interesse são em especial comprimidos envernizados e cápsulas com revestimentos ou invólucros de cápsula resistentes ao suco gástrico. Para a aplicação rectal servem supositórios, para aplicação parentérica soluções, de preferência soluções oleosas ou aquosas, ainda suspensões, emulsões ou implantatos. Para a aplicação como "spray" de inalação podem ser utilizados "sprays", que contêm a substância activa tanto dissolvida ou suspensa numa mistura de gases propulsores. Assim, convenientemente, utiliza-se a substância activa na forma microionizada, em que podem ser adicionados um ou mais solventes adicionais compatíveis a nível fisiológico, por exemplo etanol. Soluções de inalação podem ser aplicadas com auxílio de inaladores usuais. Os novos compostos podem ser liofilizados e os liofilizatos obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de preparados de injecção. As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, como conservantes, estabilizadores e/ou agentes molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes e/ou aromatizantes. Podem, caso desejado, também conter outro ou outras substâncias, por exemplo uma ou mais vitaminas, diuréticos, antiflogísticos.
As substâncias de acordo com a invenção são, em regra, administradas por analogia com outros preparados conhecidos que se encontram no mercado, por exemplo Captoprilo ou Enalaprilo, mas em especial por analogia com compostos descritos na US-PS 4 880 804, preferencialmente numa dosagem entre cerca de 1 mg e 1 g, em especial entre 10 e 100 mg por unidade de dosagem. A dose diária situa-se preferencialmente entre cerca de 0,02 e 10 mg/kg, em especial 0,1 e 1 mg/kg de peso corporal. No entanto, a dose especial para cada paciente em particular depende de diversos factores, por exemplo da eficácia do composto especial utilizado, da idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, gosto, momento da administração e via de administração, velocidade de eliminação, combinação de substâncias farmacêuticas e gravidade da respectiva doença, para a qual é válida a terapia. A aplicação oral é preferida.
Acima e abaixo mencionado, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos exemplos que se seguem "processamento usual" significa: adiciona-se, caso necessário, água, ajusta-se, caso necessário, consoante a constituição do produto final, para um valor de pH entre 2 e 10, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica em sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia em gel de sílica e/ou por cristalização. IP = Imidazo[4,5-c]piridina, IPe = Imidazo[4,5-c]piridinas.
Rf-Valores em gel de sílica; Eluente: acetato de etilo/metanol 9:1; M+ - Espectro de massa pico Mol-(EI).
Exemplo 1 20 A uma solução de 539 mg de 2-butil-3-(2'aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetil-carbamoilmetil-3H-IP ["A"; oleoso, Rf 0,23; obtenível por reacção de 2-butil-4-oxo-4,5-di-hidro-l(ou 3)H-IP com (N-terc.-butilamida) do ácido 4'-bromometil-3-flúor-bifenil-2-sulfónico (F. 148-149°) para dar origem a 2-butil-3-(2,-N-terc.-butil-amino-sulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-3H-IP ("B"; F. 259-260°), reacção com N,N-dimetil-cloroacetamida/k-terc.-butanolato em DMF a 20°, originando 2-butil-3-(2'-N-terc.-butil-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetil-carbamoil-metil-3H-IP (F. 177-178°) e dissociação do grupo terc.-butilo com CFaCOOH/anisol] e 360 mg de 4-dimetilaminopiridina em 12 ml de piridina, adiciona-se uma solução de 170 mg de cloreto de 3-fenilpropionilo em 2 ml de piridina, agita-se a mistura durante 48 h a 20°, adicionam-se 8 ml de metanol e trabalha-se como habitualmente. Obtém-se 2-butil-3-(2'-(3-fenilpropionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetil-carbamoilmetil-3H-IP, F. 204-205°.
De modo análogo obtém-se a partir de "A" com cloreto de valerilo cloreto de hexanoilo cloreto de 4-metil-pentanoilo cloreto de 3,3-dimetil-butirilo cloreto de heptanoilo cloreto de 5-metil-hexanoilo cloreto de ciclopropilcarbonilo cloreto de 3-ciclopentil-propionilo cloreto de fenilacetilo cloroformiato de etilo cloroformiato de butilo cloroformiato de isobutilo cloroformiato de terc.-butilo cloroformiato de isopentilo (=cloroformiato de 3-metilbutilo) cloroformiato de benzilo
21 cloreto de fenoxiacetilo as seguintes 2-butil-3-(2'-R2-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4'-oxo-5-N,N-dimetilcarbamoilmetil-3H-IPe: -2'-valeril-aminossulfonil- -2'-hexanoil-aminossulfonil- -2'-(4-metil-pentanoil-aminossulfonil)-, F. 112-113° -2'-(3,3-dimetil-butiril-aminossulfonil)- -2'-heptanoil-aminossulfonil- -2'-(5-metil-hexanoil-aminossulfonil)- -2'-ciclopropilcarbonil-aminossulfonil- -2'-(3-ciclopentil-propionil-aminossulfonil)-, Rf 0,39 -2’-fenilacetil-aminossulfonil- -2'-(N'-etoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-butoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-isobutoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-terc.-butoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-isopentiloxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-benziloxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-fenoxiacetil-aminossulfonil-.
De forma análoga obtém-se, a partir de "B" com os respectivos halogenetos (por exemplo brometo de etilo) as seguintes 2-butil-3-(2'-(N-terc.-butil-amino-sulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R4-3H-IPe: -5-etil- -5-propil- -5-butil- -5-metoxicarbonilmetil- -5-etoxicarbonilmetil- -5-carbamoilmetil- -5-N-etil-carbamoilmetil- -5-N-butil-carbamoilmetil- -5-N,N-dietil-carbamoilmetil- -5-N-fenil-carbamoilmetil- -5-(2-N-etil-carbamoil-etil)- -5-(2-N-butil-carbamoil-etil)- -5-(2-N,N-dimetil-carbamoil-etil)- -5-(2-N-fenil-carbamoil-etil)- -5-(2-oxo-propil)- -5-(3-oxo-butil)- -5-(2-oxo-3,3-dimetilbutil)- -5-fenacil- -5-(2-metoxi-fenacil)- -5-pirrolidinocarbonilmetil- -5-piperidinocarbonilmetil- 5-morfolinocarbonilmetil- -5-benzil- -5-(2-metoxicarbonil-benzil)- -5-(2-etoxicarbonil-benzil)- -5-(2-tienilmetil)- -5-(a-(N,N-dimetil-carbamoil)-benzil)- -5-(2-oxo-hexil)- -5-benzoiletil- -5 -N-terc. -butil -carbamoilmetil- -5-(a-isopropoxicarbonil-benzil)- -5-feniltiometil- -5-fenilsulfinilmetil- 5-N-benzil-carbamoilmeti 1- -5-N-propil-carbamoilmetil- -5-N-(2-metilpropil)-carbamoilmetil- -5-N-pentil-carbamoilmetil-,
a partir destes as seguintes 2-butil-3-(2'-(aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R4-3H-IPe: -5-etil- -5-propil- -5-butil- -5-metoxicarbonilmetil- - 5 -etoxicarbonilmetil--5-carbamoilmetil--5-N-etil-carbamoilmetil--5-N-butil-carbamoilmetil--5-N,N-dietil-carbamoilmetil- - 5 -N-fenil-carbamoilmetil--5-(2-N-etil-carbamoil-etil)--5-(2-N-butil-carbamoil-etil)--5-(2-N,N-dimetil-carbamoil-etil)--5-(2-N-fenil-carbamoil-etil)--5-(2-oxo-propil)--5-(3-oxo-butil)--5-(2-oxo-3,3-dimetilbutil)--5-fenacil- -5-(2-metoxi-fenacil)- - 5 -pirrolidinocarbonilmetil--5-piperidinocarbonilmetil-5-morfolinocarbonilmetil--5-benzil- -5-(2-metoxicarbonil-benzil)- -5-(2-etoxicarbonil-benzil)- -5-(2-tienilmetil)- -5-(a-(N,N-dimetil-carbamoil)-benzil)- -5-(2-oxo-hexil)- -5-benzoiletil- 24
-5-N-terc.-butil-carbamoil-metil- -5-(a-isopropoxicarbonil-benzil)- -5-feniltiometil- -5-fenilsulfinilmetil- 5-N-benzil-carbamoilmetil- -5-N-propil-carbamoilmetil- -5-N-(2-metilpropil)-carbamoilmetil- -5-N-pentil-carbamoilmetil-, e a partir destes com cloreto de 3-fenilpropionilo as seguintes 2-butil-3-(2'-(3- fenilpropionilaminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R -3H-IPe. -5-etil- -5-propil- -5-butil- -5-metoxicarbonilmeti]-, Rf (acetato de etilo) 0,44; M+ 658 -5-etoxicarbonilmetil-, F. 125-126° -5-carbamoilmetil--5-N-etil-carbamoilmetil--5-N-butil-carbamoilmetil-, Rf 0,55; M+ 699 -5-N,N-dietil-carbamoilmetil-, F. 157-158° -5-N-fenil-carbamoilmetil- -5-(2-N-etil-carbamoil-etil)- -5-(2-N-butil-carbamoil-etil)- -5-(2-N,N-dimetil-carbamoil-etil)- -5-(2-N-fenil-carbamoil-etil)- -5-(2-oxo-propil)-, Rf 0,75; M+ 642 -5-(3-oxo-butil)- -5-(2-oxo-3,3-dimetilbutil)-, F. 126-127° -5-fenacil-, F. 144-145° -5-(2-metoxi-fenacil)- -5-pirrolidinocarbonilmetil-
-5-piperidinocarbonilmetil-, F. 204-205° -5-morfolinocarbonilmetil--5-benzil-, F. 121-122° -5-(2-metoxicarbonil-benzil)- -5-(2-etoxicarbonil-benzil)- -5-(2-tienilmetil)- -5-(a-(N,N-dimetil-carbamoil)-benzil)--5-(2-oxo-hexil)-, F. 89-90° -5-benzoiletil-, F. 67-68° -5-N-terc.-butil-carbamoil-metil-, F. 116-117 -5-(a-isopropoxicarbonil-benzil)- -5-feniltiometil- -5-fenilsulfinilmetil- -5-N-benzil-carbamoilmetil-, F. 128-129° -5-N-propil-carbamoilmetil-, F. 125-126° -5-N-(2-metilpropil)-carbamoilmetil-, F 127-128° -5-N-pentil-carbamoilmetil-.
Exemplo 2
De forma análoga ao exemplo 1 obtém-se, a partir de 2-etil-3-(2'-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetilcarbamoilmetil-3H-IP (obtenível através de 2-etil-4,5-di-hidro-4-oxo-l(ou 3)H-IP, 2-etil-3-(2'-N-terc.-butil-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-3H-IP e 2-etil-3-(2'-N-terc.-butil-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetil-carbamoilmetil-3H-IP) com cloreto de 3-fenilpropionilo, a 2-etil-3-(2'-(3-fenilpropionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetil-carbamoilmetil-3H-IP, F. 226-227°.
Analogamente obtém-se, como os cloretos de ácido indicados no exemplo 1, as seguintes 2-etil-3-(2'-R2-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetil-carbamoilmetil-3H-IPe: 26 t
-2'-valeril-aminossulfonil- -2'-hexanoil-aminossulfonil- -2'-(4-metil-pentanoil-aminossulfonil)-, -2'-(3,3-dimetil-butiril-aminossulfonil)- -2'-heptanoil-aminossulfonil- -2'-(5-metil-hexanoil-aminossulfonil)- -2'-cicloprolpilcarbonil-aminossulfonil- -2'-(3-ciclopentil-propionil-ammossulfonil)-, -2,-fenilacetil-aminossulfonil- -2,-(N'-etoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-butoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-isobutoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-terc.-butoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-isopentiloxicarbonil-aminossulfonil)- -2,-(N-benziloxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-fenoxiacetil-aminossulfonil-.
Exemplo 3
De forma análoga ao exemplo 1 obtém-se, a partir de 2-propil-3-(2'-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetilcarbamoilmetil-3H-IP (obtenível através de 2-propil-4,5-di-hidro-4-oxo-l(ou 3)H-IP, 2-propil-3-(2'-N-terc.-butil-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-3H-IP e 2-propil-3-(2,-N-terc.-butil-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetil-carbamoilmetil-3H-IP) com cloreto de 3-fenilpropionilo, o 2-propil-3-(2'-(3-fenilpropionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetil-carbamoilmetil-3H-IP, F. 202-203°.
Analogamente obtém-se, como os cloretos de ácido indicados no exemplo 1, as seguintes 2-propil-3-(2'-R2-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetil-carbamoilmetil-3H-IPe: -2'-valeril-aminossulfonil- -2'-hexanoil-aminossulfonil- -2'-(4-metil-pentanoil-aminossulfonil)-, -2'-(3,3 -dimetil-butiril-aminossulfonil)- -2'-heptanoil-aminossulfonil- -2'-(5-metil-hexanoil-aminossulfonil)- -2'-cicloprolpilcarbonil-aminossulfonil- -2'-(3-ciclopentil-propionil-aminossulfonil)-, -2'-fenilacetil-aminossulfonil- -2'-(N-etoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-butoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-isobutoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-terc.-butoxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-(N-isopentiloxicarbonil-aminossulfonil)- -2,-(N-benziloxicarbonil-aminossulfonil)- -2'-fenoxiacetil-aminossulfonil-.
Exemplo 4
De forma análoga ao exemplo 1 obtém-se, a partir de 2-butil-3-(2'-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-3H-IP (que pode ser preparado a partir de "B" por dissociação do grupo terc.-butilo com CFjCOOH/anisol) e cloreto de 3-fenil-propionilo, o 2-butil-3-(2'-(3-fenilpropionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-3 H-IP.
Analogamente obtém-se 2-butil-3-(2,-(3-ciclopentil-propionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-3H-IP.
Exemplo 5
Uma solução de 1 g de 2-butil-3-(2'-(3-fenilpropionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-benziloxicarbonilmetil-3H-IP (obtenível por reacção de "B" com éster de benzilo do ácido cloroacético, subsequente dissociação do grupo terc.-butilo e acilação com cloreto de 3-fenilpropionilo) em 25 ml de metanol é hidrogenada sob pressão normal e a 20°, até ao estado estacionário em 0,2 g de Pd/c a 5%. Filtra-se, concentra-se por evaporação e obtém-se 2-butil-3-(2'-(3-fenilpropionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-carboximetil-3H-IP, F. 131-132°.
Exemplo 6
Uma solução de 5,80 g de 2-butil-3-(2'-(3-ciclopentil-propionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-3H-IP (vide exemplo 4) em 35 ml de DMF, é feita reagir com 2,5 g de K-terc.-butilato, sob agitação a 20°. Após 45 min. de agitação, é adicionada gota a gota uma solução de 1,27 g de cloreto de benzilo em 15 ml de DMF. Agita-se durante mais 16 h a 20°, trabalha-se como usualmente e obtém-se 2-butil-3-(2'-(3-ciclopentil-propionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-benzil-3H-IP.
De forma análoga obtêm-se as seguintes 2-butil-3-(2'-(3-ciclopentil-propionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R3-3H-IPe: com iodeto de etilo: -5-etil- com éster de metilo do ácido bromoacético: -5-metoxicarbonilmetil- com éster de etilo do ácido bromoacético: -5-etoxicarbonilmetil- com éster de terc.-butilo do ácido bromoacético: -5-terc.butoxicarbonilmetil- com bromoacetamida: -5-carbamoilmetil- com N,N-dimetil-cloroacetamida: -5-N,N-dimetil-carbamoilmetil-, Rf. 0,39 com N,N-dietil-cloroacetamida: -5-N,N-dietil-carbamoilmetil- com N,N-difenil-cloroacetamida: -5-N,N-difenil-carbamoilmetil- com N-fenil-cloroacetamida: -5-N-fenil-carbamoilmetil- com N-metil-N-fenilcloroacetamida: -5-N-metil-N-fenil-carbamoilmetil- com bromoacetona: -5-(2-oxo-propil)- com brometo de 2-oxo-3,3-dimetil-butilo: -5-(2-oxo-3,3dimetil-butil)- com brometo de fenacilo: -5-fenacil- com brometo de 2-metoxi-fenacilo: -5-(2-metoxi-fenacil)- 30 30
com pirrolideto do ácido bromoacético: -5-pirrolidinocarbonilmetil- com piperideto do ácido bromoacético: -5-piperidinocarbonilmetil- com morfolideto do ácido bromoacético: -5-morfolinocarbonilmetil- com éster de etilo do ácido 2-bromometil-benzóico: -5-(2-etoxicarbonil-benzil)- com brometo de 2-cloro-benzilo: -5-(2-clorobenzil)- com cloreto de 2-tienilmetilo: -5-(2-tienilmetil)- com éster de metilo do ácido a-bromo-fenilacético: -5-(a-metoxicarbonil-benzil)- com éster de isopropilo do ácido a-bromo-fenilacético: -5-(a-isopropoxicarbonil-benzil)- com Ν,Ν-dimetilamida do ácido a-bromo-fenilacético: -5-(a-N,N-dimetilcarbamoil)-benzil)- com cloreto de feniltiometilo: -5-feniltiometil-com cloreto de fenilsulfonilmetilo: 31
-5-fenilsulfonilmetil-. |
Exemplo 7
Uma mistura de 1 g de 2-butil-3-(2-(3-fenilpropionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-etoxicarbonilmetil-3H-IP, 12 ml de solução aquosa de NaOH 2n e 48 ml de metanol é agitada durante 48 h a 20°, depois concentrada por evaporação. Processa-se como usualmente com ácido clorídrico aquoso/diclorometano e obtém-se ácido 2-butil-3-(2'-(3-fenilpropionil-aminossulfonil)3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-3H-IP-5-acético.
Exemplo 8
Analogamente ao exemplo 3 obtém-se 2-propil-3-(2'-N-terc.-butil-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-3H-IP ("C"), por reacção de 2-propil-4,5-di-hidro-4-oxo-l(ou 3)H-IP com (N-terc.-butilamida) do ácido 4'-bromoetil-3-flúor-bifenil-2-sulfónico. Por reacção de "C" com os respectivos halogenetos obtêm-se os seguintes compostos de 2-propil-3-(2'-(N-terc.-butil-amino-sulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R4-3H-IP, em que R4 significa: -N-terc.-butil-carbamoilmetil- -piperidino-carbonilmetil- -N-butil-carbamoilmetil- -N-propil-carbamoilmetil- -N-pentil-carbamoilmetil- -N-(2-metilpropil)-carbamoilmetil- -N-(3 -metilbutil)-carbamoilmetil- -N-(4-metilpentil)-carbamoilmetil-, a partir destes os seguintes compostos de 2-propil-3-(2'-(aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R4-3H-IP, em que R4 significa: 32 32
-N-terc.-butil-carbamoilmetil- -piperidino-carbonilmetil- -N-butil-carbamoilmetil- -N-propil~carbamoilmetil- -N-pentil-carbamoilmetil- -N-(2-metilpropil)-carbamoilmetil- -N-(3 -metilbutil)-carbamoilmetil- -N-(4-metilpentil)-carbamoilmetil-, e a partir destes, com cloreto de 3-fenilpropionilo, os seguintes compostos de 2-propil- 3-(2'-(3-fenilpropionilaminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5- R4-3H-IP: -5-N-terc.-butil-carbamoilmetil-, F. 109-110° -5-piperidino-carbamoilmetil-, F. 206-207° -5-N-butil-carbamoilmetil-, F. 121-122° -5-N-propil-carbamoilmetil-, F. 167-168° -5-N-pentil-carbamoilmetil-, F. 131-132° -5-N-(2-metilpropil)-carbamoilmetiI-, F. 124-125° -5-N-(3-metilbutil)-carbamoilmetil-, F. 107-108° -5-N-(4-metilpentil)-carbamoilmetil-, F.75-76°.
Exemplo 9
De modo análogo ao exemplo 1 obtém-se 2-butil-3-(2'-N-terc.-butil-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N-butil-carbamoilmetil-3H-IP ("D"), por reacção de "B" com N-butil-cloroacetamida. Por dissociação do grupo terc.-butilo de "D" e reacção com cloreto de 4-metil-pentanoilo obtém-se 2-butil-3-(2'-(4-metilpentanoil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N-butil-carbamoilmetil-3H-IP, M+ = 680; Rf 0,54.
Exemplo 10
De modo análogo ao exemplo 1 obtém-se 2-butil-3-(2,-N-terc.-butil-aminossulfonil-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-pipeiidino-carbonilmetil-3H-IP, por reacção de "B" com cloreto de piperidino-N-carbonilmetilo. Daí, por dissociação do grupo terc.-butilo è reacção com éster de benzilo do ácido clorocarbónico, obtém-se 2-butil-3-(2'-(benziloxicarbonil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-piperidinocarbonilmetil-3H-IP, F. 173-174°.
Analogamente obtém-se por reacção de "B" com os respectivos haloganetos (por exemplo N,N-dietil-cloroacetamida) os seguintes compostos 2-butil-3-(2'-(N-terc.-butil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-dí-hidro-4-oxo-5-R4-3H-IP, em que R4 significa: -N,N-dietil-carbamoilmetil- -Ν,Ν-dimetil-carbamoilmetil- -N-terc.-butil-carbamoilmetil- -N-butil-carbamoilmetil- -N -propil-carbamoilmetil- -N-(2-metilpropil)-carbamoilmetil- -N-(3-metilbuti.l)-carbamoilmetil-, a partir destes, os seguintes compostos de 2-butil-3-(2'-(aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R4-3H-IP, em que R4 significa: -N,N-dietil-carbamoilmetil- -N,N-dimetil-carbamoilmetil- -N-terc.-butil-carbamoilmetil- -N -butil-carbamoilmetil- -N-propil-carbamoilmetil- -N-(2-metilpropil)-carbamoilmetil - -N-(3-metilbutil)-carbamoilmetil-, 'ί 34
e a partir destes, com éster de benzilo do ácido clorocarbónico, os seguintes compostos de 2-butil-3-(2'-(benziloxicarbonil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R4-3H-IP, em que R4 significa: -N,N-dietil-carbamoilmetil- -N,N-dimetil-carbamoilmetil- -N-terc.-butil-carbamoilmetil- -N -butil-carbamoilmetil- -N-propil-carbamoilmetil- -N-(2-metilpropil)-carbamoilmetil- -N-(3 -metilbutil)-carbamoilmetil-.
Exemplo 11
De modo análogo ao exemplo 8 obtém-se por reacção de "C" com os correspondentes halogenetos, os seguintes compostos de 2-propil-3-(2'-(N-terc.-butil- aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R4-3H-IP, em que R4 significa: -N,N-dietil-carbamoilmetil- -N,N-dimetil-carbamoilmetil- -piperidino-N-carbamoilmetil- -N-terc.-butil-carbamoilmetil- -N-butil-carbamoilmetil- -N-propil-carbamoilmetil- -N-(2-metilpropil)-carbamoilmetil- -N-(3-metilbutil)-carbamoilmetil- a partir destes os seguintes compostos de 2-propil-3-(2'-(aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R4-3H-IP, em que R4 significa: -N,N-dietil-carbamoilmetil- 35 35
-Ν,Ν-dimetil-carbamoilmetil--piperidino-N-carbamoilmetil--N-terc.-butil-carbamoilmetil--N-butil-carbamoilmetil--N-propil-carbamoilmetil--N-(2 -metilpropil)-carbamoilmetil -N-(3-metilbutil)-carbamoilmetil- e a partir destes, com éster de benzilo do ácido clorocarbónico, os seguintes compostos de 2-propil-3-(2'-(benziloxicarbonil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-R4-3H-IP, em que R4 significa: -N,N-dietil-carbamoilmetil- -N,N-dimetil-carbamoilmetil- -piperidino-N-carbamoilmetil- -N-terc.-butil-carbamoilmetil- -N-butil-carbamoilmetil- -N -propil-carbamoilmetil- -N-(2-metilpropil)-carbamoilmetil- -N-(3-metilbutil)-carbamoilmetil-.
Os exemplos que se seguem dizem respeito a preparados farmacêuticos, que contêm as substâncias activas de fórmula I ou seus sais.
Exemplo A: Comprimidos e drageias
De modo usual, são prensados comprimidos com a seguinte composição, que por necessidade são revestidos com uma cobertura de drageias usual, com base em sucrose: 100 mg 278,8 mg 110 mg substância activa de fórmula I celulose microcristalina lactose 4 36 ϊ 4 36 ϊ
amido de milho estearato de magnésio dióxido de silício fino
Exemplo B: Cápsulas de gelatina dura Cápsulas de gelatina dura de duas partes vulgares são enchidas, respectivamente, com
Substância activa de fórmula I 100 mg lactose 150 mg celulose 50 mg estearato de magnésio 6 mg
Exemplo C: Cápsulas de gelatina mole Cápsulas de gelatina mole usuais são cheias com uma mistura de, respectivamente, 50 mg de substância activa e 250 mg de azeite.
Exemplo D: Ampolas
Uma solução de 200 g de substância activa em 2 kg de 1,2-propanodiol é perfeita para 10 1 com água e vertida para ampolas, de modo que cada ampola contém 20 mg de substância activa.
Exemplo E: Suspensão aquosa para aplicação oral
Uma suspensão aquosa da substância activa é preparada de modo usual. A dose unitária (5 ml) contém 100 mg de substância activa, 100 mg de carboximetilcelulose de Na, 5 mg de benzoato de Na e 100 mg de sorbite.
Dra. Maria Filvina Ferreira
Agente Oficio! j·. ' ·:·. ru. "oI R. Cast""r j, 50 -. J - o5 _.bB0A Telefs. 213 851339 - 2138150 50
Claims (7)
- <4 Λ 1REIVINDICA ÇÕES 1 Derivados de imidazopiridina de fórmula Iem que R significaR3 A, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-Cg-cicloalquilo-CkC2k- ou Ci-Có-alquilo, em que um grupo 0¾ é substituído por O ou S, R4 R8, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, -CnH2n-R9 ou -CHR10-CkH2k-RU não substituído ou mono- ou multi-substituído por COOH, COOA, CN, NO2, NR6R7, NHCOR8, NHSO2R8, Hal e/ou Ar, R5 A, -CtH2t-(C3-C8-cicloalquilo), -CtH2t-Ar, -AO, -0-CtH2t-(C3-C8-cicloalquilo), -0-CtH2t-Ar, -CpH2p-0-C3-C8-cicloalquilo ou -CpH2P-0-Ar, R6 e R7 significam,respectivamente, Η, A, C2-C6-alcenilo ou C2-C6-alcinilo, Ar, ArCnH2n- ou Het2, R6 significa também -CH2COOA, -SO2-A ou -S02-Ar, R6 e R7 em conjunto significam também uma cadeia alquileno com 2-5 átomos de C, a qual pode ser substituída uma ou mais vezes por carboniloxigénio, Ar, Het, CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)2, -CH2OH, -S02-Ar e/ou -NH-CO-A e/ou interrompida por O ou por -NR16-, R8 Ci-Cs-alquilo, em que também um ou mais átomo(s) de H pode(m) ser substituído(s) por F, R9 C3-C8-cicloalquilo, CN, COOA, COOH, Ar, Het1, Het2, ΙΗ-5-tetrazolilo, CO-NR6R7, -CO-R8, -CO-Ar, -CO-Het2, -CO-R14, -C(=NR12)-A, -C(=NR12)-Het2, -S(0)m-A, -S(0)m-Ar, -S(0)m-Het2, -S02-NH-Het2 ou-S02-OR15, R10 COOH, COOA, CONR6R7, CN, N02, NHCOR11, NHS02Rn ou 1H-5-tetrazolilo, R11 Ar ou cicloalquilo com 3-8 átomos de C, R12 H, OH, CN, R13, OR13 ou OAr, R13 A, C2-C6-alcenilo ou C2-C6-alcinilo, R14 -NH-CHR15-COOH, -NH-CHR15-COOA, -CH2S(0)m-Ar, -CH2-COOA, -C„H2„-N02, -CnH2„-NR6R7 ou -C„H2n-NHCOOA, R15 H ou A, R16 Η, A, Ar, COOA, Het2 ou S02-Ar, A Ci-Có-alquilo, 4 3• 8 11 Ar um grupo fenilo não substituído ou mono- ou di-substituído por R , OH, OR , COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, CH2OH, CH2OA, CN, no2) nh2, NHA, N(A)2, NHCOR11, NHCOOA, NHS02Rs, Hal e/ou ΙΗ-5-tetrazolilo, Het1 um radical heteriocíclico penta ou hexagonal saturado, com 1 a 3 átomos de N, O e/ou S, o qual pode ser mono-substituído por carboniloxigénio ou =NR e/ou cujo(s) átomo(s) de N do anel pode(m) ser, respectivamente, substituído(s) por A ou Ar, Het2 um radical heteroaromático penta ou hexagonal, com 1 a 3 átomos de N, O e/ou S, o qual também pode ser condensado com um anel benzénico ou piridínico, Hal F, Cl, Br ou I, k e t respectivamente 0,1,2, 3 ou 4, m 0,1 ou 2, η 1,2, 3,4, 5 ou 6 e p 1 ou 2, bem como os seus sais.
- 2. 2-Butil-3-(2,-(3-fenilpropionil-aminossulfonil)-3-flúor-bifenilil-4-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-N,N-dimetil-carbamoilmetil-3H-imidazo[4,5-c]piridina, de acordo com a reivindicação 1.
- 3. Processo para a preparação de imidazopiridinas de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de se ίt rs do radical R possui um grupo -SO2NH2, com um composto de fórmula E-COR5 ou (b) libertar um composto de fórmula I de um dos seus derivados funcionais, por tratamento com um agente de solvólise ou hidrogenólise, e/ou pelo facto de, num composto de fórmula I se converter um ou mais radicais R e/ou R2, num ou noutros radicais R e/ou R2 e/ou se converter uma base ou ácido de fórmula Ϊ num dos seus sais.
- 4. Processo para a produção de preparados farmacêuticos, caracterizado pelo facto de transformar um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 e/ou um dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos, numa forma de dosagem apropriada, em conjunto com pelo menos uma substância veicular e auxiliar sólida, líquida ou semi-líquida,
- 5. Preparado farmacêutico, caracterizado por um conteúdo de pelo menos um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 e/ou um dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos.
- 6. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 e seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos para o combate de doenças.
- 7. Utilização de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 e/ou seus sais de adição de ácido fisiologicamente inofensivos, para a preparação de um produto farmacêutico. Lisboa, 1 6 JUL 2001Dra. Maria fllvina Ferreira Agente Oficial 1 . Js ,'ndustrial R. Casio, rQ - r: · . J-iõiHiSBOA Telefs. 213601509 - 213815050
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