ES2211806T3 - Derivados beta-carbolina utiles como inhibidores de la fosfodiesterasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **FORMULA** en la que R1 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, -NH2, -NHRA, -N(RA)2, -O-RA, -C(O)NH2, -C(O)NHRA, -C(O)N(RA)2, -NC(O)-RA, -SO2NHRA, -SO2N(RA)2, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 RB) y heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 RB); donde cada uno de RA se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C8, arilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 RB), aralquilo C1-C8 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 RB) y heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos RB); donde cada RB se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alcoxi carbonilo C1-C8, carboxi alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, acetilamino, di(alquil C1-C8)amino, di(alquil C1-C8)amino alcoxi C1-C8, di(alquil C1-C8)aminoacetil alquilo C1-C8, di(alquil C1-C8)aminoacetilamino, carboxi alquilcarbonilamino C1-C8, hidroxi alquilamino C1C8, NHRA, N(RA)2 y heterocicloalquil alcoxi C1-C8; n es un número entero de 0 a 4; X se selecciona entre el grupo compuesto por O, S y NHD; donde RD se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi, -ORA alquilo C1-C8 (donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, carboxi, amino, alquilamino C1-C8, di(alquil C1-C8)amino, alcoxicarbonilo C1-C8, heteroarilo o heterocicloalquilo), heteroarilo y heteroarilcarbonilo (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido, donde los sustituyentes fenilo son de uno a tres RB); R2 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C5-C10 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 RC), arilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 RB), heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 RB) y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 RB); dondecada RC se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NHRA y N(RA)2; Z se selecciona entre el grupo compuesto por CH2, CHOH y C(O); con la condición de que cuando Z es CHOH o C(O), entonces X es NH; R4 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, di(alquil C1-C8)aminoalcoxicarbonilo, di(alquil C1-C8)amino alquilaminocarbonilo C1-C8 y -CORF; donde RF se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C1-C8, NH2, NHRA, NRA2, -alquil C1-C8-NH2, -alquil C1-C6-NHRA, -alquil C1-C8-NRA2 y -NH-alquil C1-C8-NRA2; a es un número entero de 0 a 1; Y se selecciona entre el grupo compuesto por CH2, C(O), C(O)O, C(O)-NH y y SO2;

Description

Derivados de \beta-carbolina útiles como inhibidores de fosfodiesterasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de \beta-carbolina útiles como inhibidores de fosfodiesterasa. La invención además se refiere a la síntesis de los derivados de \beta-carbolina y a los intermedios usados en su preparación. La presente invención se refiere adicionalmente al uso de los derivados descritos para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con PDE, por ejemplo, la disfunción eréctil masculina.

Antecedentes de la invención

La disfunción eréctil (ED) se define como la incapacidad de conseguir o mantener una erección lo suficiente rígida para una relación sexual satisfactoria. Habitualmente se estima que aproximadamente un 7-8% de la población masculina sufre de algún grado de ED, el equivalente a 20 millones de hombres sólo en los Estados Unidos. Como la probabilidad de ED aumenta con la edad, se prevé que la incidencia de esta afección se elevará en el futuro según aumente la media de edad de la población.

La disfunción eréctil masculina puede ser la consecuencia de factores psicogénicos y/o orgánicos. Aunque el ED es multi-factorial, es más probable que haya ciertos subgrupos dentro de la población masculina con los síntomas del trastorno. En particular, los pacientes con diabetes, hipertensión, enfermedades cardíacas y esclerosis múltiple tienen una alta prevalencia de ED. Además, pacientes que toman ciertas clases de fármacos tales como antihipertensivos, antidepresivos, sedantes y ansiolíticos son propensos a sufrir ED.

Los tratamientos para la ED incluyen una diversidad de agentes farmacológicos, dispositivos de vacío y prótesis de pene. Entre los agentes farmacológicos, actualmente se usan en la práctica papaverina, pentolamina y aldrostadil. Estos agentes sólo son eficaces después de una inyección intracarvenosa o intrauretral directa y están asociados con efectos secundarios tales como priapismo, fibrosis, dolor de pene y hematoma en el sitio de inyección. Los dispositivos de vacío son un tratamiento alternativo no invasivo de ED. Estos dispositivos producen una erección creando una presión negativa alrededor del tallo del pene produciendo un incremento en el flujo sanguíneo en los cuerpos cavernosos mediante dilatación arterial pasiva. Aunque esta forma de terapia frecuentemente es exitosa en ED de origen orgánico, los inconvenientes incluyen la pérdida de espontaneidad y el tiempo empleado en el uso del dispositivo mecánico, y dificulta y afecta negativamente a la eyaculación. Se han usado una diversidad de prótesis de pene semi-rígidas o inflables con éxito, particularmente en pacientes diabéticos. Estos dispositivos generalmente se tienen en consideración cuando han fallado otras opciones de tratamiento, y están asociados con un incremento en el riesgo de infección o isquemia.

Actualmente, el inhibidor de fosfodiesterasa V (PDEV), sildenafil (Viagra®) se ha aprobado por la FDA como una medicación oral eficaz para el tratamiento de la ED. El sildenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y diversos análogos de la misma y su uso como agentes contra la angina se describen en las patentes de Estados Unidos Nos. 5.250.534 y 5.346.901. El uso de sildenafil y análogos relacionados para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina se describe en la publicación de la solicitud internacional PCT No. WO 94/28902, publicada el 22 de diciembre de 1994. En estudios clínicos, el fármaco mejoró la función sexual en aproximadamente el 70% de los hombres que sufrían ED de etiología psicogénica u orgánica. Sin embargo, el fármaco muestra una eficacia menos dramática en pacientes que han experimentado una prostatectomía radical, con erecciones mejoradas en un 43% de los pacientes que toman sildenafil frente al 15% con placebo. Además, el uso de sildenafil está asociado con graves efectos secundarios incluyendo dolor de cabeza, sofocos y alteración de la visión del color que se producen por los efectos no selectivos sobre una diversidad de tejidos. A pesar de estos defectos, el fármaco es visto por los pacientes como preferible a otros tratamientos que implican la introducción de medicación directamente en el pene mediante inyección, el uso de un dispositivo externo o un procedimiento quirúrgico.

Daugan et al, en la patente de Estados Unidos No. 5.859.009 (documentos EP 0740668 B1 y WO9519978) describen la síntesis de derivados tetracíclicos como inhibidores de guanosina 3',5'-monofosfato cíclicos, específicamente fosfodiesterasa, y su uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Daugan et al., en el documento WO 97/03675 enseñan el uso de derivados tetracíclicos para el tratamiento de la impotencia.

Bombrum et al., en el documento WO 97/43287 describen una serie de derivados de carbolina, más específicamente derivados de carbolina 2-(alquilcarbonil sustituido) sustituidos y su uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares como inhibidores de guanosina 3,5-monofosfato cíclicos, especialmente fosfodiesterasa. Bombrun, en el documento US 6043252 B describe derivados de carbolina sustituidos en la posición 3 con sustituyentes defenilpropeno-1-ona y su uso como inhibidores selectivos de guanosina 3',5'-monofosfato cíclicos, específicamente fosfodiesterasa, y su utilidad en el tratamiento de trastornos cardiovasculares y disfunción eréctil.

Ellis et al., en los documentos WO 94/28902 y EP 0702555 B1 describe una serie de derivados de pirazolpirimidinona y su uso en el tratamiento de la disfunción sexual. Campbell, S.F. en el documento WO 96/16657 enseñan el uso de compuestos heterocíclicos bicíclicos para el tratamiento de la impotencia (pirazolopirimidonas); mientras que Campbell et al, en el documento WO 96/16644 enseña el uso de inhibidores selectivos de GMPc PDE para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Ohashi et al, en el documento WO 9745427 describe derivados de pirocarbazol tetracíclicos que tienen efectos inhibidores de GMPc PDE.

Fourtillan et al, en el documento WO 96/08490 A1 describen una serie de derivados de carbolina y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con trastornos de la actividad de melatonina. Ueki et al., en la patente de Estados Unidos No. 5.126.448 describen derivados de piridina y 1,2,3,4-tetrahidropiridina útiles como agentes psicotrópicos que tienen efectos contra la ansiedad. Atkinson et al., en la patente de Estados Unidos No. 3.328.412 describen derivados de 1-aril- y 1-heteroaril-2-acil-1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina que tienen propiedades analgésicas muy duraderas. Pogosyan, S.A. et al., en Khim. Farm. Zh. (1987), 21(6), 678-81 describen la síntesis y actividad biológica de derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-betacarbolina 3-sustituida. Todos los compuestos estudiados afectan al corazol, inducen convulsiones a 200 mg/kg y previenen las convulsiones causadas por nicotina.

La erección del pene estimulada sexualmente se produce por una compleja interconexión de procesos biológicos que implican el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico y el músculo liso. Específicamente, la liberación de óxido nítrico desde los nervios no adrenérgicos no colinérgicos y el endotelio activa la guanilil ciclasa y aumenta los niveles de GMPc intracelular dentro de los cuerpos cavernosos. El aumento de GMPc intracelular reduce los niveles de calcio intracelulares, ocasionando la relajación del músculo liso trabecular que, su vez, produce una expansión del volumen corporal y compresión de las vénulas situadas por debajo de la túnica que conduce a la erección del pene.

Se ha encontrado PDEV en plaquetas humanas y el músculo liso vascular, lo que sugiere un papel para esta enzima en la regulación de las concentraciones intracelulares de GMPc en el tejido cardiovascular. De hecho, se ha demostrado que los inhibidores de PDEV producen una vaso relajación dependiente del endotelio al potenciar los aumentos del GMPc intracelular inducido por óxido nítrico. Además, los inhibidores de PDEV reducen selectivamente la presión arterial pulmonar en modelos animales de insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión pulmonar. Por lo tanto, además de su utilidad en ED, probablemente los inhibidores de PDEV tendrían un efecto terapéutico beneficioso en situaciones tales como una insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar y angina.

Los agentes que aumentan la concentración de GMPc en el tejido del pene, por medio de un aumento de la liberación o una reducción de la degradación del GMPc, es de esperar que sean tratamientos eficaces para ED. Los niveles intracelulares de GMPc se regulan por la enzimas implicadas en su formación y degradación como particularmente las guanilato ciclasas y las nucleótido cíclico fosfodiesterasas (PDE). Hasta la fecha, se han descrito al menos nueve familias de PDE de mamífero, cinco de las cuales son capaces de hidrolizar el GMPc activo para dar GMP inactivo en condiciones fisiológicas (PDE I, II, V, VI y IX). La PDE V es la isoforma predominante en cuerpos cavernosos humanos. Por lo tanto, sería de esperar que los inhibidores de PDEV aumentará la concentración de GMPc en los cuerpos cavernosos y aumentará la duración y frecuencia de erección del pene.

Además, se sabe que ciertos inhibidores de PDE selectivos son útiles en el tratamiento de diversos trastornos y afecciones incluyendo la disfunción eréctil masculina (ED), disfunción de excitación sexual femenino, disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y la producción de ácido nítrico en los tejidos de la vagina y el clítoris, parto prematuro, dismenorrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, trastornos oclusivos de las arterias, trombosis, reestenosis coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, trastornos isquémicos cardiacos, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente y complicaciones diabéticas.

Por consiguiente, es un objeto de la invención identificar compuestos que aumenten la concentración de GMPc en el tejido del pene por medio de la inhibición de fosfodiesterasas, específicamente PDEV. Es otro objeto de la invención identificar compuestos que sean útiles para el tratamiento de la disfunción sexual, particularmente la disfunción eréctil y/o la impotencia en animales del sexo masculino y la disfunción sexual en animales del sexo femenino. Otro objeto más de la invención es identificar métodos para tratar la disfunción sexual, especialmente la disfunción eréctil, usando los compuestos de la presente invención.

Es otro objeto de la invención identificar compuestos que sean útiles para el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por PDEV, tales como disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, trastornos oclusivos de las arterias, trombosis, reestenosis coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, trastornos isquémicos cardiacos, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente o complicaciones diabéticas.

A continuación se describe una serie de derivados de \beta-carbolina con la capacidad de inhibir la fosfodiesterasa de tipo V en ensayos enzimáticos y aumentar la concentración de GMPc en el tejido cavernoso in vitro.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos derivados de \beta-carbolina útiles como inhibidores de fosfodiesterasa. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I):

1

en la que

R^{1} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, -NHR^{A}, -N(R^{A})_{2}, -O-R^{A}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR^{A}, -C(O)N(R^{A})_{2}, -NC(O)-R^{A}, -SO_{2}NHR^{A}, -SO_{2}N(R^{A})_{2}, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}) y heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B});

donde cada uno de R^{A} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}), aralquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}) y heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos R^{B});

donde cada R^{B} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi carbonilo C_{1}-C_{8}, carboxi alquilo C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, acetilamino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino alcoxi C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})aminoacetil alquilo C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})aminoacetilamino, carboxi alquilcarbonilamino C_{1}-C_{8}, hidroxi alquilamino C_{1}-C_{8}, NHR^{A}, N(R^{A})_{2} y heterocicloalquil alcoxi C_{1}-C_{8};

n es un número entero de 0 a 4;

X se selecciona entre el grupo compuesto por O, S y NH^{D};

donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi, -OR^{A} alquilo C_{1}-C_{8} (donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, carboxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo o heterocicloalquilo), heteroarilo y heteroarilcarbonilo (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido, donde los sustituyentes fenilo son de uno a tres R^{B});

R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C_{5}-C_{10} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{C}), arilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}), heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}) y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B});

donde cada R^{C} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NHR^{A} y N(R^{A})_{2};

Z se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2}, CHOH y C(O); con la condición de que cuando Z es CHOH o C(O), entonces X es NH;

R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{8})aminoalcoxicarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{8})amino alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} y -COR^{F};

donde R^{F} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{8}, NH_{2}, NHR^{A}, NR^{A}_{2}, -alquil C_{1}-C_{8}-NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{6}-NHR^{A}, -alquil C_{1}-C_{8}-NR^{A}_{2} y -NH-alquil C_{1}-C_{8}-NR^{A}_{2};

a es un número entero de 0 a 1;

Y se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2}, C(O), C(O)O, C(O)-NH y SO_{2};

2 se selecciona entre el grupo compuesto por naftilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;

m es un número entero de 0 a 2;

R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 T^{B}), fenilsulfonilo, naftilo, aralquilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}), NH_{2}, NHR^{A} y N(R^{A})_{2};

con la condición que cuando 3 es 2-furilo o 2-tienilo, entonces m es un número entero de 1 a 2;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición adicional de que el compuesto no sea 1-(3,4-dimetoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-2-(oxiranilmetil)-1H-pirido[3,4-b]indol.

Un ejemplo de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Un ejemplo de la invención es una composición farmacéutica obtenida mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de la invención es un proceso para obtener una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Son ejemplos de la invención métodos para tratar la disfunción sexual, por ejemplo, la disfunción eréctil masculina, la impotencia, la disfunción sexual femenina, por ejemplo la disfunción de la excitación sexual femenina, la disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y la producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y el clítoris, el parto prematuro y/o la dismenorrea en un sujeto en necesidad del mismo, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Un ejemplo de la invención es un método para incrementar la concentración de GMPc en el tejido del pene mediante la inhibición de fosfodiesterasas, específicamente PDEV, en un sujeto masculino en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Son ejemplos adicionales de la invención un método para producir vasorrelajación dependiente del endotelio mediante la potenciación del incremento en la GMPc intracelular inducida por óxido nítrico en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Un ejemplo adicional de la invención es un método para tratar una afección seleccionada entre el grupo compuesto por disfunción eréctil masculina (ED), impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción de la excitación sexual femenina, disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y con la producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y el clítoris, parto prematuro, dismenorrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, trastornos oclusivos arteriales, trombosis, restenosis coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, lesión cardiaca, trastorno cardiaco isquémico, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente y complicaciones diabéticas en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Un ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento para: (a) tratar la disfunción sexual, especialmente la disfunción eréctil masculina, (b) tratar la impotencia, (c) incrementar la concentración de GMPc en el tejido del pene mediante la inhibición de fosfodiesterasa, especialmente PDEV y/o (d) tratar una afección seleccionada entre el grupo compuesto por parto prematuro dismenorrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, trastornos oclusivos arteriales, trombosis, restenosis coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, lesión cardiaca, trastornos cardiacos isquémicos, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente y complicaciones diabéticas en un sujeto en necesidad del mismo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona nuevos derivados de \beta-carbolina útiles para el tratamiento de disfunción sexual, particularmente en la disfunción eréctil masculina (ED). Aunque los compuestos de la presente invención son útiles principalmente para el tratamiento de la disfunción sexual masculina o disfunción eréctil, también pueden ser útiles para el tratamiento de la disfunción sexual femenina, por ejemplo disfunción de la excitación sexual femenina, disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y la producción de óxido nítrico en el tejido de la vagina y el clítoris y para el tratamiento del parto prematuro y la dismenorrea.

Más particularmente, los compuestos de la presente invención son de la fórmula (I):

4

en la que todas la variables son como se han definido anteriormente.

Preferiblemente, n es 0. Preferiblemente, m es un número entero de 0 a 1.

En una realización de la presente invención X se selecciona entre S o NR^{D}, donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo alquilo C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino alquilo C_{1}-C_{6}, heteroaril alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{4} alquilo C_{1}-C_{4}, y heteroarilcarbonilo; donde heteroarilo además está opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido, donde los sustituyentes sobre el fenilo son uno o dos seleccionados independientemente entre R^{B}; y donde cada R^{B} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino. Preferiblemente, X se selecciona entre S o NR^{D}, donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, di(metil)aminoetilo, di(metil)amino-n-propilo, di(etil)aminoetilo, di(etil)amino-n-butilo, N-pirrolidiniletilo, N-morfoliniletilo, 2-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 5-(4-metilfenil)-2-pirimidinilo, carboximetilo, carboxietilo, 4-cloro-n-butilo, 2-(5-(3-trifluorometilfenil)furil)carbonilo, 2-(5-(3-nitrofenil)furil)carbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo y 2-benzoxazolilo. Más preferiblemente, X es NR^{D} donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, di(metil)aminoetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetilo, N-morfoliniletilo, carboxietilo, carboximetilo, di(etil)aminoetilo, N-pirrolidiniletilo y 5-(4-metilfenil)-2-pirimidinilo. Lo más preferiblemente, X es NR^{D} donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, di(metil)aminoetilo, N-morfoliniletilo, carboximetilo y N-pirrolidiniletilo;

Preferiblemente, Z se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2} y C(O); con la condición de que cuando Z es C(O), entonces X se NH.

Preferiblemente, Y se selecciona entre el grupo compuesto por C(O), SO_{2} y CH_{2}. Más preferiblemente, Y se selecciona entre el grupo compuesto por C(O) y CH_{2}. Lo más preferiblemente, Y es C(O).

En una realización de la presente invención 5 se selecciona entre el grupo compuesto por naftilo y heteroarilo. Preferiblemente 6 se selecciona entre el grupo compuesto por naftilo, 2-pirimidinilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-benzofurilo, 2-tienilo, 2-benzotienilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-tiazolilo, 2-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3-(1,2,5-triazolilo), 4-isoxazolilo, 2-piridilo y 3-piridilo. Más preferiblemente se selecciona 7 entre el grupo compuesto por naftilo, 2-pirimidinilo, 2-furilo, 2-benzofurilo, 2-tienilo, 2-benzotienilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 2-piridilo. Lo más preferiblemente 8 se selecciona entre el grupo compuesto por 2-pirimidinilo, 2-furilo, 2-benzofurilo, 2-benzoxazolilo, 2-tiazolilo y 2- piridilo.

En una realización de la presente invención, R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por 3,4-metilenodioxifenilo, 3,4-(difluoro)metilenodioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, piridilo, fenilo y fenilo sustituido; donde los sustituyentes fenilo son uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-c_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino o di(alquil C_{1}-C_{4})amino alcoxi C_{1}-C_{4}. Preferiblemente, R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 3,4-(difluoro)metilenodioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-trifluorometil-4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-(dimetilamino)fenilo y 4-(N-(3-dimetilamino)-n-propoxi)fenilo. Más preferiblemente, R^{2} se selecciona entre en grupo compuesto por 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo y 2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo. Lo más preferiblemente, R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por 3,4-metilenodioxifenilo y 2,3-dihidrobenzofurilo.

Preferiblemente, R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} y di(alquil C_{1}-C_{4})amino alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4}. Más preferiblemente, R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, carboxi, dimetilaminoetoxicarbonilo, dimetilaminoetilaminocarbonilo y metoxicarbonilo. Lo más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.

En una realización de la presente invención, R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, aralquilo C_{1}-C_{4}, pirazinilo, piridilo, piridilo sustituido con halógeno, imidazolilo sustituido con dimetilo, fenilo, fenilsulfonilo y fenilo sustituido; donde los sustituyentes del fenilo son uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, acetilamino, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, carboxi alquilcarbonilamino C_{1}-C_{4}, hidroxi alquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino alcoxi C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})aminoacetilamino o heterocicloalquil alcoxi C_{1}-C_{4}. Preferiblemente, R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por cloro, bromo, metilo, n-propilo, t-butilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, fenilo, bencilo, fenilsulfonilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 5-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-nitro-4-clorofenilo, 2-nitro-4-metilfenilo, 2-nitro-4-metilsulfonilfenilo, 3-acetilaminofenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-(3-carboxi-n-propil)carbonilaminofenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 4-(4-hidroxi-n-butil)aminofenilo, 2-(dimetilamino)acetilaminofenilo, 4-[2-(N-pirrolidinil)etoxi]fenilo, 4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenilo, 4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenilo, 4-pirazinilo, 2,3-dimetil-3H-imidazolilo, 2-piridilo y 3-piridilo. Más preferiblemente, R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por bromo, t-butilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 2-nitro-4-clorofenilo, 2-nitro-4-metilfenilo, 2-nitro-4-metilsulfonilfenil, 4-(3-carboxi-n-propil)carbonilaminofenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 4-(4-hidroxi-n-butil)aminofenilo, 2,2-(dimetilamino)acetilaminofenilo, 4-pirazinil 2 piridilo y 2,3-dimetil-3H-imidazol-4-ilo. Más preferiblemente, R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por t-butilo, metoxi, nitro, fenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 2-nitro-4-metilsulfonilfenilo, 2-(dimetilamino)acetilaminofenilo, 2-piridilo y 2,3-dimetil-3H-imidazol-4-ilo.

Para uso en medicina, las sales de los compuestos de la invención se refieren "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De esta forma, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, sales de amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.

La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en los compuestos requeridos. De esta forma en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración", incluiría el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto específico in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo en "Design of Produgs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Cuando los compuestos de acuerdo de esta invención tienen al menos un centro quiral, por consiguiente pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centro quirales, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Se entenderá que todos tales isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y se pretende que tales solvatos también estén incluidos dentro del alcance de esta invención.

Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo.

El término "alquilo", si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, significará alcanos de cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen, metilo, etilo, n-propio, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo y 2-metilpentilo.

El término "alcoxi" se referirá a un radical de éter de oxígeno del grupo alquilo de cadena lineal o ramificada descrito anteriormente. Por ejemplo, los radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

El término "arilo" indica grupos aromáticos tales como fenilo, naftilo y similares.

El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, bencilo, feniletilo y similares.

El término "heteroarilo" como se usa en este documento representa un sistema de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros estables que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S; y cualquier sistema de anillo aromático bicíclico de nueve a diez miembros que contiene átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo. Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen piridilo, pirazolilo, furilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo y benzoxazolilo.

El término "cicloalquilo" como se usa en este documento representa una estructura de anillo monocíclico de tres a ocho miembros estable que consta de átomos de carbono saturados. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "heterocicloalquilo" representa una estructura de anillo monocíclico de tres a ocho miembros estable saturado o parcialmente insaturado que contiene átomos de carbono y de uno a cuatro, preferiblemente de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S; y cualquier sistema de anillo bicíclico de nueve a 10 miembros estable, saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático que contiene átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S. El heterocicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono o heteroátomo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos adecuados de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, tritianilo, dioxolanilo, dioxanilo, tiomorfolinilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridilo, 1,2-(metilenodioxi)ciclohexano y similares. Los grupos heterocicloalquilo particularmente preferidos incluyen pirrolidinilo, morfolinilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo y 2,3-dihidrobenzo-[1,4-]-dioxin-6-ilo.

Como se usa en este documento, la referencia " * " se refiere a la presencia de un centro estereogénico.

Siguiendo la nomenclatura convencional usada a lo largo de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe en primer lugar, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De esta forma, por ejemplo un sustituyente "fenil alquilaminocarbonil C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo de la fórmula

9

Se pretende que la definición de cualquier sustituyente variable en una posición particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otros sitios de la molécula. Se entenderá que los sustituyentes y parejas de sustitución sobre los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por cualquier especialista habitual en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como por los métodos mostrados en este documento. Se entiende además que cuando n o m es > 1, los sustituyentes R^{1} o R^{3} correspondientes pueden ser iguales o diferentes.

El término "disfunción sexual" como se usa en este documente, incluye disfunción sexual masculina, disfunción eréctil masculina, impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción de la excitación sexual femenina y disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y la producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y el clítoris.

El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar.

Como se usa en este documento, el término "composición" se pretende que incluya un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que proceda, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente las reacciones y ejemplos, son como se indican a continuación:

Comp. Nº	=	Número de Identificación del Compuesto
DCC	=	1,3-Diciclohexilcarbodiimida
DCM	=	Diclorometano
DDQ	=	Diclorodicianoquinona
DIC	=	Diisopropilcarbodiimida
DIPEA	=	Diisopropiletilamina
DMF	=	N,N-Dimetilformamida
DMSO	=	Dimetilsulfóxido
dppp	=	1,3-Bis(difenilfosfino)propano
EDTA	=	Ácido etilenodinitrolotetracético
Fmoc	=	9-Fluorenilmetoxicarbonilo
Fmoc-NCS	=	Isotiocianato de 9-fluorenilmetoxicarbonilo
HEPES	=	Ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-piperazinil]-etanosulfónico
LAH	=	Hidruro de litio y aluminio
PDE	=	Fosfodiesterasa
Pd_{2}dba_{3}	=	Tris (dibencilideno acetona) dipaladio (0)
Pd(OAc)_{2}	=	Acetato de paladio (II)
Pd(PPh_{3})_{4}	=	Paladio tetraquis(trifenilfosfina)
Ph	=	Fenilo
PMSF	=	Fluoruro fenilmetano sulfonilo
PPh_{3}	=	Trifenil fosfina
PyBop	=	(1-Hidroxi-1H-benzotriazolato-O)tri-1-pirrolidinil fósforo
PyBrop	=	Bromo-tri-1-pirridinil fósforo
SNP	=	Nitroprussida sódica
TEA	=	Trietilamina
TFA	=	Ácido trifluoroacético

THF	=	Tetrahidrofurano
TsOH	=	Ácido Tósico

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los procesos indicados más detalladamente a continuación.

Los compuestos de fórmula (I) en la que (Y)_{a} es C(O) pueden prepararse de acuerdo con un proceso como se indica en el esquema 1.

Esquema 1

10

11

Más particularmente un compuesto de fórmula (II) en la que X es O, S o NH, un compuesto conocido o un compuesto producido por métodos conocidos se hace reaccionar con un aldehído sustituido adecuadamente de fórmula (III) en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, tolueno y similares, en presencia de un catalizador ácido tal como TFA, ácido tósico y similares, para producir el correspondiente compuesto tricíclico de fórmula (IV).

El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula V en la que A es halógeno, en presencia de una base tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), carbonato sódico y similares, en un disolvente orgánico tal como diclorometano (DCM), N,N'-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, (THF) y similares; o con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V), en la que A es hidroxi, en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC, DIC, PyBop, PyBrop y similares, en un disolvente orgánico tal como diclorometano (DCM), N,N'-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Ia).

Como alternativa, los compuestos de fórmula (I), en la que X es O, S o NH e (Y)_{a} es C(O) pueden prepararse de acuerdo con un proceso como el indicado en el esquema 2.

Esquema 2

12

13

14

Más particularmente, un compuesto de fórmula (II), en la que X es O, S o NH, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI), en la que A es halógeno o hidroxi, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF, DMF y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (VII).

El compuesto de fórmula (VII) se cicla por tratamiento con PoCl_{3}, en un disolvente orgánico tal como tolueno, benceno y similares, seguido de reducción con NaBH_{4}, en un disolvente orgánico tal como etanol, isopropanol y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (IV):

El compuesto de fórmula (IV) después se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V) para producir el compuesto de fórmula (Ia) como se ha indicado en el esquema 1.

Los compuestos de fórmula (I), en la que X es O, S o NH e (Y)_{a}) es SO_{2} pueden prepararse de acuerdo con un proceso como el indicado en el esquema 3.

Esquema 3

15

16

Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII) en la que A es halógeno o hidroxi, un compuesto conocido o compuesto preparada por métodos conocidos, en un disolvente orgánico tal como DCM, cloroformo, DMF, THF y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Ib).

Los compuestos de fórmula (I) en la que X es O, S o NH e (Y)_{a} es CH_{2} pueden prepararse de acuerdo con un proceso como el indicado en el esquema 4.

Esquema 4

17

Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ia) se trata con un agente reductor tal como LAH, diboro y similares, preferiblemente LAH, en un disolvente orgánico tal como metanol, THF, éter dietílico y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 a 40ºC para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Ic).

Los compuestos de fórmula (I) en la que (Y)_{a} es CH_{2} y X es NH, pueden prepararse alternativamente de acuerdo con un proceso como el indicado en el esquema 5.

Esquema 5

18

Por consiguiente, un compuesto de fórmula (IVa) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IX), en la que Q es halógeno, O-tosilato u O-mesolato, en un disolvente orgánico tal como DCM, THF y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Id).

\newpage

Los compuestos de fórmula (I), en la que X es O, S o NH e (Y)_{a} es (Y)_{0} (es decir, donde a es 0, de tal forma que Y está ausente), pueden prepararse de acuerdo con un proceso como el indicado en el esquema 6.

Esquema 6

19

20

Más específicamente, un compuesto de fórmula (IV), un compuesto conocido o un compuesto producido por métodos conocidos, se hace reaccionar con un haluro adecuadamente sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en un disolvente orgánico tal como tolueno, DMF, 1-metil-2-pirrolidinona y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80 a 250ºC, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Ie).

Los compuestos de fórmula (I) en la que X es NR^{D} pueden prepararse de acuerdo con un proceso como el indicado en el esquema 7.

Esquema 7

21

Por consiguiente un compuesto de fórmula (If) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI), en la que Z es halógeno, hidroxi, O-toilato, O-mesolato y una base tal como hidruro sódico, t-butóxido potásico y similares, en un disolvente tal como DMF, 1-metil-2-pirrolidinona y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Ig).

Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es CH-OH o C(O) pueden prepararse de acuerdo con un proceso como el indicado en el esquema 8.

\newpage

Esquema 8

22

Más particularmente, un compuesto de fórmula (If) se trata con un agente de oxidación tal como DDQ, cloranilo y similares, en un disolvente tal como THF, metanol, agua y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78 aproximadamente 30ºC, para producir una mezcla de los correspondientes compuestos de fórmula (Ih) y (Ii). Preferiblemente, los compuestos de fórmula (Ih) y (Ii) se separan por métodos conocidos, tales como recristalización, cromatografía en columna y similares.

Los compuestos de fórmula (I) en la que 24 es 2-tiazolilo pueden prepararse de acuerdo con un proceso como el indicado en el esquema 9.

Esquema 9

25

26

27

Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IVa) se hace reaccionar con Fmoc-NCS, en un disolvente orgánico tal como DCM, DMF, THF y similares, preferiblemente a temperatura ambiente, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XII).

El compuesto de fórmula (XII) se hace reaccionar con piperidina al 20%, en un alcohol tal como metanol, etanol y similares, para producir la correspondiente amina de fórmula (XIII).

La amina de fórmula (XIII) se hace reaccionar con una \alpha-halo metilcetona adecuadamente sustituida de fórmula (XIV), en presencia de un disolvente orgánico o mezcla tal como DMF, etanol:dioxano y similares, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA y similares, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 70ºC, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Ij).

Los compuestos de fórmula (I) en la que (Y)_{a} es C(O)O, pueden prepararse de acuerdo con el proceso indicado en el esquema 10.

Esquema 10

28

\vskip1.000000\baselineskip

29

Más particularmente, un compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un cloroformiato adecuadamente sustituido de fórmula (XV) o un anhídrido de fórmula (XVI) en un disolvente orgánico tal como DCM, DMF, THF y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Ik).

Los compuestos de fórmula (I) en la que (Y)_{a} es C(O)-NH pueden prepararse de acuerdo con un proceso como el indicado en el Esquema 11.

\newpage

Esquema 11

30

31

Por consiguiente, un compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVII) en un disolvente orgánico tal como DCM, DMF, THF y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Im).

Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención producen una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantioméricos por técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.

Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas relacionadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una fase posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

La utilidad de los compuestos para tratar disfunción sexual puede determinarse de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 10, 11 y 12 de este documento.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para tratar disfunción sexual en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar cualquiera de los compuestos definidos en este documento, en una cantidad eficaz para tratar la disfunción sexual. El compuesto puede administrarse a un paciente por cualquier vía de administración convencional, incluyendo, pero sin limitación, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad del compuesto que es eficaz para el tratamiento de la disfunción sexual está entre 0,1 mg por kg y 20 mg por kg de peso corporal del sujeto.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estos compuestos están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles de dosis medida o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos de auto inyección o supositorios; para la administración oral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede estar presente en una forma adecuada para la administración de una vez por semana o una vez por mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de un depósito para la inyección intramuscular. Para preparar una composición sólida tal como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de compresión convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea o un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en la composición de forma que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida después se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o componerse de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que produce la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora pueden comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando el último en forma de una envoltura sobre el formador. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estomago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o para retrasar la liberación. Pueden usarse una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

El método para tratar la disfunción sexual, particularmente la disfunción eréctil masculina(ED) descrito en la presente invención también puede realizarse usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos definidos en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 10 a 500 mg del compuesto activo y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen necesariamente excipientes farmacéuticamente inertes, incluyendo, pero sin limitación, cargas, agentes de suspensión, lubricantes, aromas, edulcorantes, conservantes, tintes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas tales como píldoras, comprimidos, caplets, cápsulas (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, liberación retrasada y liberación sostenida), gránulos y polvos y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis al día o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante partes cutáneos transdérmicos bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Para la administración en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosis, por supuesto, será continua mejor que intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo puede combinarse con vehículos inertes farmacéuticamente aceptables no tóxicos tales como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla cargas, agentes lubricantes, de disgregación y colorantes adecuados. Las cargas adecuadas incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los agentes disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Las formas líquidas pueden incluir agentes de suspensión o dispersantes aromatizados adecuadamente tales como gomas naturales o sintéticas, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, metil celulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles,. Cuando se desea la administración intravenosa, las preparaciones isotónicas generalmente se emplean conservantes adecuados.

El compuesto de la presente invención también puede administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también pueden liberarse por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol o polietil-enooxidopolilisina sustituido con un resto de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilón caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados o anfiofáticos en bloque de hidrogeles.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y por consiguiente administrarse en regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de disfunción sexual, particularmente disfunción eréctil masculina (ED).

La dosis diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo de 1 a 1000 mg por adulto humano y por día. Para la administración oral, las composiciones preferiblemente se proporcionan en forma de comprimidos que contienen 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco generalmente se administra a un nivel de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y especialmente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día.

Las dosis óptimas a administrar pueden determinarse fácilmente por los especialistas en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación, el modo de administración y el avance del estado de la enfermedad. Además, ciertos factores asociados con el paciente particular a tratar incluyendo la edad, peso, dieta y momento de administración producirán la necesidad de ajustar las dosis.

Los siguientes ejemplos se muestran para ayudar en la comprensión de la invención y no deben considerarse como limitantes en forma alguna de la invención mostrada en las reivindicaciones que los siguen.

A menos que se indique otra cosa, las ^{1}H RMN se realizaron sobre un Bruker AC-300.

Ejemplo 1 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-[5-(3-trifluorometilfenil)furoil]2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (Nº58)

A una suspensión del ácido 5-(3-trifluorometilfenil)furoico (256 mg, 1 mmol) en DCM (20 ml, anhidro) se le añadió cloruro de oxalilo (165 mg, 1,3 mmol) seguido de dos gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución de 1-(3,4-metilenodioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (292 mg, 1 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO97/43287, Intermedio 7, página 24) y trietilamina (0,4 ml) en DCM (10 ml, anhidro) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso, salmuera (2X), HCl 1 N y salmuera (2X) y se secó con MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo un sólido blanco.

p.f.: 126-129ºC.

MS (m/z): 531 (MH^{+});

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,96 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,60 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,83-6,99 (m, 4H), 7,13-7,34 (m, 4H), 7,55 (m, 3H), 7,87 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,23 (s, 1H);

Ejemplo 2 9-[2-(Pirrolidin-1-il)-etil]-1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[5-(3-trifluorometilfenil)furonil]-2,3,4-trihidro-1H-\beta-carbolina (Nº 75)

A una solución de 1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[5-(3-trifluorometilfenil)furoil]-2,3,4,9- tetrahidro-1H-\beta-carbolina (preparada como en el ejemplo 1) (600 mg, 1,14 mmol) en DMF (15 ml, anhidro) se le añadió hidruro sódico (60%, 105 mg, 2,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron clorhidrato de N-cloroetilpirrolidina (214 mg, 1,26 mmol) y 15 éter de corona-5 (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se inactivó con NH_{4}Cl, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos = 3:1) para producir un sólido blanco.

MS (m/z): 628 (MH^{+})

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 3,05 (d, J= 8 Hz, 1H), 3,28 (t, J= 8 Hz, 1H), 3,59 (t, J= 8 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,58 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,75 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,02 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,89 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H)

La correspondiente sal del ácido metanosulfónico se preparó por la adición de 1,0 equivalente del ácido metanosulfónico a una solución del compuesto del título en DCM para producir el producto para el ensayo biológico.

p.f. 122-124ºC

Ejemplo 3 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-[5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (Nº 7)

Una solución de 1-(3,4-metilenodioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (3,73 g, 12,8 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO97/43287, Intermedio 7, página 24) y 2-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidina (1,6 g, 6,4 mmol) en DMF (50 ml, anhidro) se calentó a 120ºC sobre agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (2X) y se secó con MgSO_{4}. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos = 2:3) produjo un sólido blanco.

p.f:173-175ºC

MS (m/z): 507 (MH^{+})

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,91 (d, J= 9Hz, 1H), 3,02 (td, J= 9,1 Hz, 1H), 3,39 (td, J= 9,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,02 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,87-7,03 (m, 4H), 7,11-7,17 (m, 3H), 7,31 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,56 (s, 2H)

Ejemplo 4 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-[5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-2-il]-9-dimetilaminoetil-2,3,4,-trihidro-1H-\beta-carbolina (Nº 5)

Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 2, hicieron reaccionar 1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-2-il]-2,3,4,9- tetrahidro-1H-\beta-carbolina (preparada como en el ejemplo 3) (1,0 g, 1,97 mmol), clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletilamina (0,342 g, 2,37 mmol), hidruro sódico (60%, 0,190 g, 4,74 mmol) y 15 éter de corona-5 para producir el producto en forma de un sólido ligeramente amarillo (después de la cromatografía en columna con gel de sílice, acetato de etilo).

MS (m/z): 578 (MH^{+})

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,21 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,89 (dd, J= 13,4 Hz, 1H), 3,03 (td, J= 13,4 Hz, 1H), 3,35 (td, J= 13,4 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,96 (dd, J = 13,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,85-6,98 (m, 4H), 7,12 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,58 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,56 (s, 2H)

Ejemplo 5 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-4-oxo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (Nº 157) y 1-(3,4-metilenodioxi-fenil)-2-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-4-hidroxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (Nº 158)

A una mezcla de DDQ (113,5 mg, 0,5 mmol) y 1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (preparada como en el ejemplo 3) (51 mg, 0,1 mmol) se le añadió una mezcla de disolvente THF:agua (9:1) a -78ºC. La mezcla se agitó a 0ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 15 h. La cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo = 1:1) produjo los derivados -oxo- e -hidroxi respectivamente, en forma de sólidos blancos.

Nº 157:

MS (m/z) 521 (MH^{+}), 519 (M-1)

^{1}H RMN (CDCl_{3}) 3,90 (d, J= 18 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,43 (d, J= 18 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 6,62 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,88-7,00 (m, 4H), 7,29-7,43 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,51 (s, 2H); 9,55 (s, 1H)

Nº 158:

MS (m/z) 523 (MH^{+}), 521 (M-1)

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,30 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,69 (d, J= 6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,71 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,93- 7,05 (m, 4H), 7,18 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 6 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,43 (s, 2H); 9,15 (s, 1H)

Ejemplo 6 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (Nº 169) A. 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-[3- (fluorenilmetiloxicarbonil)tiocarbamoil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

Una mezcla de 1-(3,4-metilenodioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (2,66 g, 9,08 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO97/43287, Intermedio 7, página 24) e Fmoc-isotiocianato (2,82 g, 10,14 mmol) se disolvió en diclorometano seco (50 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (metanol al 0-10% en diclorometano) produjo la tiourea protegida en forma de un sólido amarillo pálido.

MS (m/z): 574 (MH^{+})

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,86 (dd, J= 12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,09 dt, J= 17,1, 6,9 Hz, 1H), 3,56 (dt, J= 12,9, 5,1 Hz, 1H), 4,19 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 4,43-4,53 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,90 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s a, 1H), 7,11-7,78 (series de m, 17 H)

B. 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-(tiocarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

Una solución de la tiourea protegida de la Parte A (4,78 g, 8,33 mmol) en piperidina al 20% (v/v) en metanol se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío para producir un residuo bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, metanol al 0-10% en diclorometano) para producir un sólido amarillo.

MS (m/z): 352 (MH^{+})

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,69-2,87 (series de m, 2H), 3,10-3,19 (m, 1H), 4,24 (s a, 1H), 6,00 (d, J= 3,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,00-7,11 (series de m, 3H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,74 (s a, 3H), 11,06 (s, 1H)

C. 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (Nº 169).

A una solución de la tiourea de la parte B (223 mg, 0,63 mmol) en una mezcla de 1:1 de dioxano:etanol (5 ml) se le añadió 4-metoxifenil-2'-bromoacetofenona (175 mg, 0,76 mmol) y trietilamina (0,40 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} metanol al 0-10% en diclorometano) para producir un sólido incoloro.

MS (m/z): 482 (MH^{+})

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,86-2-3,07 (series de m, 2H), 3,61-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,91-4,02 (m, 1H), 5,99 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,80-7,11 (series de m, 8H), 7,31 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 10,93 (s, 1H)

Ejemplo 7 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-[4-feniltiazol-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (Nº 170) A. 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-[3-(fluorenilmetiloxicarbonil)tiocarbamoil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

Una mezcla de 1-(3,4-metilenodioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (2,66 g, 9,08 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO97/43287, Intermedio 7, página 24) e Fmoc-isocianato (2,82 g, 10,14 mmol) se disolvió en diclorometano seco (50 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (metanol al 0-10% en diclorometano) produjo la tiourea protegida en forma de un sólido amarillo pálido.

MS (m/z): 574 (MH^{+})

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,86 (dd, J= 12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,09 (dt, J= 17,1, 6,9 Hz, 1H), 3,56 (dt, J= 12,9, 5,1 Hz, 1H), 4,19 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 4,43-4,53 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,90 (d a, J= 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s a, 1H), 7,11-7,78 (series de m, 17H)

B. 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-(tiocarbamoil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

Una solución de la tiourea protegida de la parte A (4,78 g, 8,33 mmol) en piperidina al 20% (v/v) en metanol se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío para producir un residuo bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2} metanol al 0-10% en diclorometano) para producir un sólido amarillo.

MS (m/z): 352 (MH^{+})

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,69-2,87 (series de m, 2H), 3,10-3,19 (m, 1H), 4,24 (s a, 1H), 6,00 (d, J= 3,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,00-7,11 (series de m, 3H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,74 (s a, 3H), 11,06 (s, 1H)

C. 1-(3,4-Metilenodioxifenil)-2-[4-feniltiazol-2il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (Nº 170)

A una solución de la tiourea de la parte B (227 mg, 0,65 mmol) se le añadió \beta-bromoacetofenona (159 mg, 0,80 mmol) y trietilamina (0,40 ml). Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, metanol al 0-10% en diclorometano) para producir un sólido amarillo.

MS (m/z): 452 (MH^{+})

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,87-3,06 (series de m, 2H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,93-3,99 (m, 1H), 5,99 (d, J= 3,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,81-7,11 (series de m, 5H), 7,25-7,69 (series de m, 6H), 7,89 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 10,95 (s, 1H)

Ejemplo 8 1-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-2-[5-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-il]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (Nº 190)

Se agitaron 2-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (0,45 g, 1,00 mmol), 1,2-dimetil-1H-imidazol (0,18 g, 1,87 mmol), Pd(OAc)_{2} (12 mg, 0,05 mmol), PPh_{3} (26 mg, 0,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,28 mg, 2 mmol) en 3,5 ml de DMF a 140ºC durante 14 horas. La mezcla se vertió en una solución de NaOH acuosa al 10% (50 ml). La solución resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por la preparativa TLC produjo el producto del título en forma de un polvo amarillo.

^{1}H RMN 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 2,21 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,10 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 3,35 (m, 1H), 4,52 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 4,91 (m, 1H), 6,68-7,61 (m, 10H)

MS (m/z) 463 (MH^{+}), 461 (MH^{-})

Ejemplo 9 2-[2,3']Bipiridinil-6'-il-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (Nº 191) A: 2-(5-Bromo-piridin-2-il)-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

Se agitaron 1-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina (11,6 g, 40 mmol), 2,5-dibromopiridina (10,42 g, 44 mmol), Pd_{2}dba_{3} (1,465 g, 1,6 mmol), dppp (1,32 g, 3,2 mmol) y NaOtBu (5,38 g, 56 mmol) en 60 ml de DMF a 80ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite con CH_{2}Cl_{2}. Después, la mezcla de reacción se concentró, después, la mezcla se cargó sobre una columna Foxy (110 g de gel de sílice) y se eluyó con acetato de etilo/hexano (3:7). El producto se recristalizó en tubos de ensayo. El producto se concentró y después se recristalizó en THF para producir el producto en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN 400 MHz (THF-d\delta) 0,91 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,25 (t, 2H, J= 9,5 Hz), 1,60 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,60 (t, 2H, J= 9,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J= 7,6 H), 5,02 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,10\sim5,28 (m, 4H), 5,380 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H)

MS (m/z) 446, 448 (MH^{+}), 444, 446 (MH^{-})

B: 2-[2,3']Bipiridinil-6'-il-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

Se agitaron el producto de la etapa A anterior (0,4 g, 0,896 mmol), 2-tributilestannilpiridina (0,8 g, 2,17 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,12 g, 0,104 mmol) (0,12 g, 0,104 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 88ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite con CH_{2}Cl_{2} y después se concentró a un pequeño volumen. La preparativa por TLC (3:7 de acetato de etilo/hexano, después CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) produjo el producto en forma de un sólido amarillo.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,82 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,53 (t, 2H, J= 9,5 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 7,6 Hz)

MS (m/z) 445, (MH^{+}), 443 (MH^{-})

Siguiendo los procedimientos descritos documento, se prepararon los compuestos mostrados en las Tablas 1-6.

TABLA 1

32

33

34

35

36

TABLA 2

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

TABLA 3

47

48

49

TABLA 4

50

51

TABLA 5

52

53

Ejemplo 10 Ensayo in vitro Ensayo de nucleótido cíclico fosfodiesterasa (PDE) Aislamiento de PDEV

La PDEV se aisló a partir de tejidos de conejo y humanos de acuerdo con el protocolo descrito por Boolell et al. (Boolell, M., Allen, M. J., Ballard, S.A., Gefo-Attee, S., Muirhead, G.J., Naylor, A.M., Osterloh, I. H., and Gingell, C) en International Journal of Impotence Research 1996 8, 47-52 con modificaciones minoritarias.

En resumen, se homogeneizaron tejidos de conejo humanos en solución tampón enfriada con hielo que contenía HEPES 20 mM (pH 7,2), sacarosa 0,25 M, EDTA 1 mM, y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1mM (PMSF). Los homogeneizados se centrifugaron a 100.000 g durante 60 minutos a 4ºC. El sobrenadante se filtró a través de un filtro de 0,2 \muM y se introdujo en una columna de intercambio aniónico Pharmacia Mono Q (volumen de lecho de 1 ml) que se equilibró con HEPES 20 mM, EDTA 1 mM y PMSF 0,5 mM. Después de retirar las proteínas no unidas por medio de un lavado, las enzimas se eluyeron con un gradiente lineal de NaCl 100-600 mM en el mismo tampón (de 35 a 50 ml en total, dependiendo del tejido. Las enzimas del músculo esquelético, los cuerpos cavernosos, la retina, el corazón y las plaquetas se eluyeron con 35, 40, 45, 50 y 50 ml respectivamente). La columna se procesó a un caudal de 1 ml/min y se recogieron las fracciones de 1 ml. Las fracciones que comprendían diversas actividades PDE se reunieron por separado y se usaron en estudios posteriores.

Medición de la inhibición de PDEV

El ensayo de PDE se realizó como se ha descrito por Thompson and Appleman en Biochemistry 1971 10, 311-316 con modificaciones minoritarias, como se indica a continuación.

Los ensayos se adaptaron a un formato de 96 pocillos. La enzima se ensayó en MgCl_{2} 5 mM, Tris HCl 15 mM (pH 7,4), 0,5 mg/ml de albúmina de suero bovino, GMPc o AMPc 1 \muM, 0,1 \muCi de [^{3}H]-GMPc o [^{3}H]-AMPc y 2-10 \mul de elución de columna. El volumen total del ensayo fue de 100 \mul. La mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos. La reacción se detuvo por ebullición durante 1 minutos y después se enfrió en hielo. Los [^{3}H] 5'- mononucleótidos resultantes se convirtieron adicionalmente en [^{3}H]-nucleósidos no cargados por la adición de 25 \mul de veneno de serpiente (Ophiophagus hannah) a una concentración de 1 mg/ml e incubación a 30ºC durante 10 minutos. La reacción se detuvo por la adición de 1 ml de suspensión de resina Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Todos los nucleótidos cargados se unieron por la resina y sólo los [^{3}H]-nucleósidos no cargados permanecieron en el sobrenadante después de centrifugar. Se tomó una alícuota de 200 \mul y se contó por centelleo líquido. La actividad PDE se expresó como pmol de nucleótido cíclico hidrolizado/min/ml de preparación enzimática.

Los estudios de inhibidores se realizaron en tampón de ensayo con una concentración final del 10% de DMSO. En estas condiciones, la hidrólisis del producto aumentó con el tiempo y la concentración enzimática de una forma
lineal.

Ejemplo 11 Determinación in vitro de K_{i} para inhibidores de fosfodiesterasa

El ensayo se adaptó a un formato de 96 pocillos. La fosfodiesterasa se ensayó en MgCl_{2} 5 mM, Tris HCl 15 mM (pH 7,4), 0,5 mg/ml de albúmina de suero bovino, ^{3}H-GMPc 20 nM y compuesto de ensayo a diversas concentraciones. La cantidad de enzima usada para cada reacción fue tal que se convirtiera menos de un 15% del sustrato inicial durante el período de ensayo. Para todas las mediciones, el compuesto de ensayo se disolvió y diluyó en DMSO al 100% (DMSO al 2% en ensayo). El volumen total del ensayo fue de 100 \mul. La mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 90 minutos. La reacción se interrumpió por ebullición durante 1 minuto y después se enfrió inmediatamente por transferencia a un baño de hielo. A cada pocillo después se añadieron 25 \mul de veneno de serpiente (Ophiophagus hannah) a una concentración de 1 mg/ml y la mezcla de reacción se incubó a 30ºC durante 10 minutos. La reacción se detuvo por la adición de 1 ml de suspensión de resina Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Se tomó una alícuota de 200 \mul y se contó por centelleo líquido.

Se calculó el porcentaje de inhibición de la conversión máxima de sustrato (por la enzima en ausencia de inhibidor) para cada concentración de compuesto de ensayo. Usando un análisis de regresión no lineal de GraphPad Prism (dosis-respuesta sigmoidea), se representó el % de inhibición frente al logaritmo de la concentración del compuesto de ensayo para determinar la CI_{50}. En condiciones en las que la concentración del substrato >>K_{m} de la enzima (K_{m} = concentración de substrato a la que se consigue la mitad de la velocidad máxima de la enzima), la K_{i} es equivalente al valor de CI_{50}.

En las tablas 6-7 se describen los espectros de masas y la actividad inhibidora de PDEV para compuestos representativos de la presente invención. Los datos inhibidores se presentan como la CI_{50} (\muM), como un porcentaje de inhibición a una concentración dada de compuesto de ensayo o como un valor de K_{i}.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 6

54

55

56

57

58

TABLA 7

59

60

Ejemplo 12 Ensayos in vivo

Siguiendo el procedimiento descrito por Carter et al., (Carter, A.J., Ballard, S.A., y Naylor, A.M.) en The Journal of Urology 1998, 160, 242-246, se ensaya la eficacia in vivo de los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 13

Como realización específica de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto del ejemplo 7 con suficiente lactosa finamente dividida como para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gel duro de tamaño 0.

Aunque la memoria descriptiva anterior enseña los principios de la presente invención, proporcionando ejemplos con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención incluye todas las variaciones habituales, adaptaciones y/o modificaciones considerándolas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (10)

1. Un compuesto de la fórmula (I):

61

en la que

R^{1} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, -NH_{2}, -NHR^{A}, -N(R^{A})_{2}, -O-R^{A}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR^{A}, -C(O)N(R^{A})_{2}, -NC(O)-R^{A}, -SO_{2}NHR^{A}, -SO_{2}N(R^{A})_{2}, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}) y heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B});

donde cada uno de R^{A} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}), aralquilo C_{1}-C_{8} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}) y heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos R^{B});

donde cada R^{B} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi carbonilo C_{1}-C_{8}, carboxi alquilo C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, acetilamino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino alcoxi C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})aminoacetil alquilo C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})aminoacetilamino, carboxi alquilcarbonilamino C_{1}-C_{8}, hidroxi alquilamino C_{1}-C_{8}, NHR^{A}, N(R^{A})_{2} y heterocicloalquil alcoxi C_{1}-C_{8};

n es un número entero de 0 a 4;

X se selecciona entre el grupo compuesto por O, S y NH^{D};

donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi, -OR^{A} alquilo C_{1}-C_{8} (donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, carboxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo o heterocicloalquilo), heteroarilo y heteroarilcarbonilo (donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido, donde los sustituyentes fenilo son de uno a tres R^{B});

R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C_{5}-C_{10} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{C}), arilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}), heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}) y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B});

donde cada R^{C} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, NH_{2}, NHR^{A} y N(R^{A})_{2};

Z se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2}, CHOH y C(O); con la condición de que cuando Z es CHOH o C(O), entonces X es NH;

R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{8})aminoalcoxicarbonilo, di(alquil C_{1}-C_{8})amino alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} y -COR^{F};

donde R^{F} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{8}, NH_{2}, NHR^{A}, NR^{A}_{2}, -alquil C_{1}-C_{8}-NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{6}-NHR^{A}, -alquil C_{1}-C_{8}-NR^{A}_{2} y -NH-alquil C_{1}-C_{8}-NR^{A}_{2};

a es un número entero de 0 a 1;

Y se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2}, C(O), C(O)O, C(O)-NH y SO_{2};

62 se selecciona entre el grupo compuesto por naftilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;

m es un número entero de 0 a 2;

R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 T^{B}), fenilsulfonilo, naftilo, aralquilo C_{1}-C_{8}, heteroarilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{B}), NH_{2}, NHR^{A} y N(R^{A})_{2};

con la condición que cuando 63 es 2-furilo o 2-tienilo, entonces m es un número entero de 1 a 2;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición adicional de que el compuesto no sea 1-(3,4-dimetoxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-2-(oxiranilmetil)-1H-pirido[3,4- b]indol.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

n es 0;

X se selecciona entre S o NR^{D}, donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halo alquilo C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino alquilo C_{1}-C_{6}, heteroaril alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{4} alquilo C_{1}-C_{4}, y heteroarilcarbonilo; donde heteroarilo además está opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido, donde los sustituyentes sobre el fenilo son uno o dos seleccionados independientemente entre R^{B};

donde cada R^{B} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;

R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por 3,4- metilenodioxifenilo, 3,4-(difluoro)metilenodioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, piridilo, fenilo y fenilo sustituido; donde los sustituyentes de fenilo son uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino o di(alquil C_{1}-C_{4})amino-alcoxi C_{1}-C_{4};

R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})amino-alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} y di(alquil C_{1}-C_{4})amino-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4};

Y se selecciona entre el grupo compuesto por C(O), SO_{2} y CH_{2};

64 se selecciona entre el grupo compuesto por naftilo y heteroarilo;

R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, aralquilo C_{1}-C_{4}, pirazinilo, piridilo, halógeno, piridilo sustituido, imidazolilo sustituido con dimetilo, fenilo, fenilsulfonilo y fenilo sustituido; donde los sustituyentes sobre el fenilo son uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino, acetilamino, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, carboxialquil C_{1}-C_{4} carbonilamino, hidroxialquilamino C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})aminoalcoxi C_{1}-C_{4}, di(alquil C_{1}-C_{4})aminoacetilamino o heterocicloalquilalcoxi C_{1}-C_{4};

con la condición de que cuando 65 es 2-furilo o 2-tienilo, entonces m es un número entero de 1 a 2;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que

X se selecciona entre S o NR^{D}, donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, di(metil)aminoetilo, di(metil)amino-n-propilo, di(etil)aminoetilo, di(etil)amino-n-butilo, N-pirrolidiniletilo, N-morfoliniletilo, 2-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 5-(4-metilfenil)-2-pirimidinilo, carboximetilo, carboxietilo, 4-cloro-n-butilo, 2-(5-(3-trifluorometilfenil)furil)carbonilo, 2-(5-(3-nitrofenil)furil)carbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo y 2-benzoxazolilo;

R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 3,4-(difluoro)metilenodioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 3-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo,3,4-dimetoxifenilo, 3-trifluorometil-4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-(dimetilamino)fenilo y 4-(N-(3-dimetilamino)-n-propoxi)fenilo;

R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, carboxi, dimetilaminoetoxicarbonilo, dimetilaminoetilaminocarbonilo y metoxicarbonilo;

66 se selecciona entre el grupo compuesto por naftilo, 2-pirimidinilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-benzofurilo, 2-tienilo, 2-benzotienilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-tiazolilo, 2-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3-(1,2,5-triazolilo), 4-isoxazolilo, 2-piridilo y 3-piridilo;

R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por cloro, bromo, metilo, n-propilo, t-butilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, fenilo, bencilo, fenilsulfonilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 5-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-nitro-4-clorofenilo, 2-nitro-4-metilfenilo, 2-nitro-4-metilsulfonilfenilo, 3-acetilaminofenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-(3-carboxi-n-propil)carbonilaminofenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 4-(4-hidroxi-n-butil)aminofenilo, 2-(dimetilamino)acetilaminofenilo, 4-[2-(N-pirrolidinil)etoxi]fenilo, 4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenilo, 4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenilo, 4-piperazinilo, 2,3-dimetil-3H-imidazolilo, 2-piridilo y
3-piridilo;

con la condición de que cuando 67 es 2-furilo o 2-tienilo, entonces m es un número entero de 1 a 2;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que

X es NR^{D}, donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, di(metil)aminoetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetilo, N-morfoliniletilo, carboxietilo, carboximetilo, di(etil)aminoetilo, N-pirrolidiniletilo y 5-(4-metilfenil)-2-pirimidinilo;

R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por 3,4- metilenodioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo y 2,3-dihidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo;

R^{4} es hidrógeno;

Y se selecciona entre el grupo compuesto por C(O) y CH_{2};

68 se selecciona entre el grupo compuesto por naftilo, 2-pirimidinilo, 2-furilo, 2-benzofurilo, 2-tienilo, 2-benzotienilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo, 2-tiazolilo, 2-tiazolilo y 2-piridilo;

m es un número entero de 0 a 1;

R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por bromo, t-butilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 2-nitro-4-clorofenilo, 2-nitro-4-metilfenilo, 2-nitro-4-metilsulfonilfenilo, 4-(3-carboxi-n-propil)carbonilaminofenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 4-(4-hidroxi-n-butil)aminofenilo, 2,2-(dimetilamino)acetilaminofenilo, 4-pirazinilo, 2-piridilo y 2,3-dimetil-3H-imidazol-4-ilo;

con la condición de que cuando 69 es 2-furilo o 2-tienilo, entonces m es 1;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que

X es NR^{D} donde R^{D} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, di(metil)aminoetilo, N-morfoliniletilo, carboximetilo y N-pirrolidiniletilo;

R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por 3,4-metilenodioxifenilo y 2,3-dihidrobenzofurilo;

Z se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2} y C(O); con la condición de que cuando Z es C(O), entonces X es NH;

Y es C(O);

70 se selecciona entre el grupo compuesto por 2-pirimidinilo, 2-furilo, 2-benzofurilo, 2-benzoxazolilo, 2-tiazolilo y 2-piridilo;

R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por t-butilo, metoxi, nitro, fenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 2-nitro-4-metilsulfonilfenilo, 2-(dimetilamino)acetilaminofenilo, 2-piridilo y 2,3-dimetil-3H-imidazol-4-ilo;

con la condición de que cuando 71 es 2-furilo, entonces m es 1;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicación 3, seleccionado entre el grupo compuesto por

1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[(5-fenil-2-furil)carbonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina;

1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[5-(2-piridil)-2-pirimidinil]-9-di(metil)aminoetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina;

1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[5-(3,4-dimetoxifenil)-2-pirimidinil]-1,2,3,9-tetrahidro-4-oxo-4H-\beta-carbolina;

1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[5-(4-metilfenil)-2-pirimidinil]-1,2,3,9-tetrahidro-4-oxo-4H-\beta-carbolina;

1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[5-(4-metoxifenil)-2-pirimidinil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-4H-\beta-carbolina;

1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-[4-(4-metoxifenil)-2-tiazolil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina;

1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-(4-fenil-2-tiazolil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H- \beta-carbolina;

2-[2,3']bipiridinil-6'-il-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-2,3,4,9- tetrahidro-1H-\beta-carbolina;

1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-[5-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-2,3-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde la disfunción sexual es disfunción eréctil masculina.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar una afección seleccionada entre el grupo compuesto por disfunción eréctil masculina (ED), impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción de la excitación sexual femenina, disfunción sexual femenina relacionada con el flujo sanguíneo y con la producción de óxido nítrico en los tejidos de la vagina y el clítoris, parto prematuro, dismenorrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, trastornos oclusivos arteriales, trombosis, restenosis coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, lesión cardiaca, trastorno cardiaco isquémico, hipertensión, hipertensión pulmonar, asma, claudicación intermitente y complicaciones diabéticas.