CZ20023934A3

CZ20023934A3 - Deriváty beta-karbolinu pro použití jako inhibitory fosfodiesterázy

Info

Publication number: CZ20023934A3
Application number: CZ20023934A
Authority: CZ
Inventors: Zhihua Sui; Mark J. Macielag
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2001-05-03
Publication date: 2003-10-15
Also published as: BG66141B1; US6864253B2; UA74826C2; CA2409715A1; HRP20020910B1; JP5014551B2; HUP0302412A3; US20020010189A1; EP1289985B1; BG107285A; ES2211806T3; IL152873A0; CA2409715C; DE60101479D1; DK1289985T3; JP2003533453A; SK16972002A3; MY128479A; EP1289985A2; NO20025527D0

Description

β-KARBOLINOVÉ DERIVÁTY POUŽITELNÉ JAKO INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY

Odkaz na příbuznou přihlášku

Tato přihláška si nárokuje prioritu z prozatímní přihlášky Spojených Států č. 60/204 667, podané 17. května 2000, jejíž obsah je zahrnut v předkládané přihlášce formou odkazu.

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových β-karbolinových derivátů použitelných jako inhibitory fosfodiesterázy. Vynález se dále týká syntézy β-karbolinových derivátů a meziproduktů použitých v jejich přípravě. Předkládaný vynález se dále týká použití popsaných derivátů pro léčbu nemocí a chorobných stavů ve vztahu k PDE, například mužské erektilní dysfunkce.

Dosavadní stav techniky

Erektilní dysfunkce (ED) je definovaná jako neschopnost dosáhnout nebo udržovat erekci dostatečně pevnou pro uspokojivý pohlavní styk. V současnosti se odhaduje, že přibližně 7 až 8 % mužské populace trpí nějakým stupněm ED, ✓což se rovná alespoň 20 miliónům mužů v samotných Spojených Státech. Protože pravděpodobnost ED se zvyšuje s věkem, odhaduje se, že výskyt tohoto stavu bude v budoucnosti narůstat, protože průměrný věk populace se zvyšuje.

Mužská erektilní dysfunkce může být důsledek psychogenních a/nebo organických faktorů. Ačkoli ED závisí na mnoha faktorech, v určitých podskupinách mužské populace je pravděpodobnější výskyt symptomů této poruchy. .Zejména pacienti s diabetes mellitus, hypertenzí, srdečním onemocněním a sclerosis multiplex mají obzvláště vysokou prevalenci ED.

Kromě toho pacienti, kteří berou určité skupiny léků, jako * jsou například antihypertenziva, antidepresiva, sedativa a anxiolytika, jsou náchylnější k projevům ED.

Léčba ED zahrnuje celou řadu farmakologických přípravků, ** vakuová zařízení a penilní protézy. V praxi se v současnosti používají z farmakologických přípravků papaverin, fentolamin a £

’ alprostadil. Tyto přípravky jsou účinné pouze po přímé intrakavernózní nebo intrauretrální injekci a jsou spojeny s vedlejšími účinky, jako je například priapismus, fibróza, bolest penisu a hematom v místě injekce. Vakuová zařízení jsou neinvazivní alternativní léčbou ED. Tato zařízení vyvolávají erekci vytvořením negativního tlaku kolem tělesa penisu, což má za následek zvýšený tok krve do corpus cavernosum díky pasivní dilataci artérií. Ačkoli tato forma terapie je často úspěšná u ED organického původu, stížnosti se týkají nedostatku spontánnosti a času spojeného s použitím mechanického zařízení a obtíže a nepohodlí s ejakulací. S určitým úspěchem byla použita celá řada semirigidních nebo nafukovacích penilních protéz, konkrétně u diabetiků. Tato * zařízení jsou obecně zvažována, když jiné možnosti léčby selhaly a jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce a ischémie,. čr.

Nedávno byl FDA schválen inhibitor fosfodiesterázy V § '(PDEV), sildenafil (Viagra®) jako perorálně účinná medikace pro léčbu ED. Sildenafil, 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-lylsulphonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on a velký počet příbuzných analogů a jejich použití jako antianginózních přípravků je popsáno v patentech Spojených Států č. 5 250 534 a 5 346 901. Použití sildenafilu a příbuzných analogů pro léčení mužské erektilní

Ό ··

dysfunkce je popsáno v PCT publikaci mezinárodni přihlášky č. WO 94/28902, publikované 22. prosince, 1994. V klinických studiích lék zlepšil sexuální funkci u přibližně 70 % mužů, kteří trpí ED psychogenní nebo organické etiologie. Nicméně lék vykazoval méně dramaticky účinnost u pacientů, kteří podstoupil radikální prostatektomii, se zlepšenou erekcí u 43 % pacientů, kteří brali sildenafil proti 15 % pacientů s placebem. Kromě toho použití sildenafilu je spojeno s několika nežádoucími vedlejšími účinky včetně bolení hlavy, zarudnutí kůže a porušeného barevného vidění, což je důsledkem neselektivních účinků na celou řadu tkání. Navzdory těmto nedostatkům lék je pacienty posuzován jako výhodný oproti ostatním léčbám, které zahrnují zavádění medikace přímo do penisu injekcí, použití vnějšího zařízení nebo chirurgický postup.

Autoři Daugan et. al, v patentu č. 5 859 009 (EP 0740668 BI a WO9519978) tetracyklických derivátů jako inhibitorů cyklického guanosin3,5-monofosfátu, specificky fosfodiesterázy, a jejich použití v léčení kardiovaskulárních chorobných stavů. Autoři Daugan et. al. popisují ve WO97/03675 použití tetracyklických derivátů pro léčbu impotence.

Spojených Států popisují syntézu

Autoři Bombrun et al. popisují ve WO 97/43287 řadu karbolinových derivátů, konkrétně karbolinové deriváty v poloze 2 substituovanou alkylkarbonylovou jejich použití v léčení kardiovaskulárních chorobných stavů jako inhibitorů cyklického guanosin-3,5monofosfátu, specificky fosfodiesterázy.

substituované skupinou a

Autoři Ellis et. al. popisují ve WO 94/28902 a EP 0702555

Bl řadu pyrazolpyrimidinonových derivátů a jejich použití v léčení erektilní dysfunkce. Autor Campbell, S. F. popisuje ve WO 96/16657 použití bicyklických heterocyklických sloučenin (pyrazolopyrimidonů) pro léčbu impotence, zatímco autoři Campbell et al. popisují ve WO 96/16644 použití selektivních cGMP PDE inhibitorů pro léčbu erektilní dysfunkce.

Autoři Ohashi et al. popisují ve WO9745427 tetracyklické pyridokarbazolové deriváty mající cGMP PDE inhibiční účinky.

Autoři Fourtillan et. al. popisují ve WO 96/08490 Al řadu karbolinových derivátů a jejich použití v léčbě nemocí spojených s poruchami aktivity melatoninu. Autoři Ueki et. al. popisují v patentu Spojených Států č. 5 126 448 deriváty pyridinu a 1,2,3,4-tetrahydropyridinu použitelné jak psychotropní léky mající anxiolytické účinky. Autoři Atkinson et. al. popisují v patentu Spojených Států č. 3 328 412 1aryl- a l-heteroaryl-2-acyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-karbolinové deriváty mající dlouhodobé analgetické vlastnosti.

Sexuálně stimulovaná penilní erekce je důsledkem komplexní souhry fyziologických procesů zahrnujících centrální nervový systém, periferní nervový systém a hladké svalstvo. Specificky, uvolňování oxidu dusnatého z neadrenergních, necholinergních nervů a endotelu aktivuje guanylylcyklázu a zvyšuje intracelulární hladiny cGMP v corpus cavernosum. Zvýšení intracelulárního cGMP snižuje intracelulární hladiny vápníku, což má za následek relaxaci trabekulárního hladkého svalstva, což má dále za následek objemovou expanzi kavernózních těles a kompresi subtunikových venul vedoucí k penilní erekci.

PDEV byla nalezena v humánních krevních destičkách a vaskulárním hladkém svalstvu, což svědčí pro úlohu tohoto enzymu v regulaci intracelulárních koncentrací cGMP v kardiovaskulární tkáni. Ve skutečnosti bylo ukázáno, že inhibitory PDEV vyvolávají vazorelaxaci závislou na endotelu potencováním zvýšení intracelulárního cGMP indukovaného oxidem dusnatým. Navíc PDEV inhibitory selektivně snižují plicní arteriální tlak ve zvířecích modelech městnavého srdečního selhání a plicní hypertenze. Proto kromě použitelnosti v ED by inhibitory PDEV byly pravděpodobně terapeuticky výhodné u chorobných stavů, jako je například srdeční selhání, plicní hypertenze a angína pectoris.

Předpokládá se, že přípravky, které zvyšují koncentraci cGMP v penilní tkáni, buď prostřednictvím zvýšeného uvolňování nebo sníženého odbourávání cGMP, jsou účinná léčiva pro ED. Intracelulární hladiny cGMP jsou regulovány enzymy zapojenými do jeho tvorby a degradace, zejména guanylátcyklázami a fosfodiesterázami (PDE) cyklických nukleotidů. Doposud bylo popsáno alespoň devět rodin savčích PDE, pět z nich je schopno hydrolyzovat účinný cGMP na inaktivní GMP ve fyziologických podmínkách (PDE I, II, V, VI a IX) . PDE V je převládající izoforma v humánním corpus cavernosum. Předpokládá se, tedy že inhibitory PDEV budou ' zvyšovat koncentraci cGMP v corpus cavernosum a zesilovat trvání a frekvenci penilní erekce.

Dále je známo, že selektivní inhibitory PDE jsou použitelné v léčbě různých poruch a chorobných stavů včetně mužské erektilní dysfunkce (ED), dysfunkce sexuálního vzrušení u žen, ženské sexuální dysfunkce ve vztahu k průtoku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu, předčasného porodu, dysmenorrhoey, kardiovaskulárních chorobných stavů, aterosklerózy, arteriálních obliterujících chorob, trombózy, restenózy koronárních artérií, angíny pectoris, infarktu myokardu, choroby srdeční, hypertenze, srdečního selhání, ischemické plicní hypertenze, astmatu, intermitentních klaudikací a diabetických komplikací.

V souladu s tím je předmětem vynálezu identifikovat sloučeniny, které zvyšují koncentraci cGMP v penilní tkáni prostřednictvím inhibice fosfodiesterázy, specificky PDEV.

θ’

É· ιDalším předmětem vynálezu je identifikovat sloučeniny, které jsou použitelné pro léčbu sexuální dysfunkce, obzvláště erektilní dysfunkce a/nebo impotence u živočichů mužského pohlaví a sexuální dysfunkce živočichů ženského pohlaví. Ještě dalším předmětem vynálezu je identifikovat léčení sexuální dysfunkce, obzvláště erektilní dysfunkce, s použitím sloučenin podle předkládaného vynálezu.

f.

Dalším předmětem vynálezu je identifikovat sloučeniny, které jsou použitelné pro léčbu chorobných stavů nebo poruch zprostředkovaných PDEV, jako jsou například mužská erektilní dysfunkce, ženská chorobné stavy, choroby, pectoris, choroba trombóza, infarkt srdeční, sexuální dysfunkce, kardiovaskulární ateroskleróza, arteriální obliterující restenóza koronárních artérií, angína srdeční selhání, ischemická plicní hypertenze, astma, myokardu, hypertenze, intermitentní klaudikace nebo diabetické komplikace.

Původci nyní popisuji sérii β-karbolinových derivátů se schopnosti inhibice fosfodiesterázy typu V v enzymových testech a zvýšeni koncentrace cGMP v kavernózni tkáni in vi tro.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje nové β-karbolinové deriváty, sloučeniny použitelné jako inhibitory fosfodiesterázy. Konkrétně se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce (I):

kde

R¹ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -NH2, skupina -NHR^A, skupina -N(R^A)2, skupina -0-R^A, skupina -C(O)NH2, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C(O)N(R^A)2, skupina -NC(O)R^A, skupina -SO2NHR^A, skupina -SO2N(R^A)₂, fenylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B) a heteroarylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B), kde každý R^A je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B) , arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B) a heteroarylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B), obsahuj ící obsahuj ící alkylsulfonylová v alkylové trifluormethoxyskupina, kde každý R^B je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku části, trifluormethylová skupina, aminoskupina, acetylaminoskupina, •· 99·· di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a v alkoxylové části, di(alkyl) aminoacetylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové di(alkyl)aminoacetylaminoskupina obsahující 1 uhlíku v každé alkylové karboxyaíkylkarbonylaminoskupina obsahující 1 *« části, 8 atomů části, 8 atomů az az uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylaminoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, skupina NHR^A, skupina N (R^A) 2 a heterocykloalkylalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkoxylové části, fv n je celé číslo 0 až 4,

X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom 0, atom S a skupina NR^d, kde R^d je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxyskupina, skupina -0R^A, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, aminoskupina, alkylaminoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylové skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina), heteroarylová skupina a heteroarylkarbonylová skupina (kde heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná fenylovou skupinou nebo substituovanou fenylovou skupinou, přičemž substituenty fenylové skupiny jsou jeden až tři R^B) ,

R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku (volitelně substituovaná 1 až 3 R^c), arylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B), heteroarylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R³) a heterocykloalkylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^b) , kde každý R^c je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoři atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, skupina NH2, skupina NHR^A a skupina N(R^A)2,

Z je vybrán ze skupiny, kterou tvoři skupina CH₂, skupina CHOH a skupina C(0), za předpokladu, že když Z je skupina CHOH nebo skupina C(0), pak X je skupina NH,

R⁴ je vybrán hydroxyskupina, obsahující 1 ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, karboxyskupina, alkylkarbonylová skupina až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylaminokarbonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -COR^F, kde R^F je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2, skupina NHR^A, skupina NR^A2, skupina -alkyl-NH₂ obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -alkyl-NHR^A obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -alkyl-NR^A2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a skupina -NH-alkyl-NR^A2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, a je celé číslo 0 až 1,

Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CH₂, skupina C(0), skupina C(O)O, skupina C(O)-NH a skupina S0₂,

je vybrán ze skupiny, kterou tvoří naftylová skupina, heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina, o * *- · · · ·« ··*«

ΊΌ' in je celé číslo 0 až 2,

R³ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, fenylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B) , fenylsulfonylová skupina, naftylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B) , skupina NH2, skupina NHR^A a skupina N(R^a)2, za předpokladu, že thienylová skupina,

když >— je 2-furylová skupina nebo pak m je celé číslo 1 až 2,

2a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Příkladem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a kteroukoliv sloučeninu popsanou výše. Příkladem vynálezu je farmaceutický přípravek vytvořený smícháním kterékoliv sloučeniny popsané výše a farmaceuticky přijatelného nosiče. Příkladem vynálezu je způsob výroby farmaceutického přípravku zahrnující smíchání kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče.

Příkladem vynálezu je léčení sexuální dysfunkce, například mužské erektilní dysfunkce, impotence, ženské sexuální dysfunkce, například dysfunkce sexuálního vzrušení u žen, ženské sexuální dysfunkce ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu, předčasného porodu a/nebo dysmenorrhoey u pacienta, který potřebuje léčit, zahrnující podávání pacientovi terapeuticky účinného množství

44 • 4 ♦ · • 4

444*

ΊΊ

4« 44«« • · 444.4 4444

4 4

4

4 4 4

44 kterékoliv sloučeniny nebo farmaceutických přípravků popsaných výše.

Příkladem vynálezu je způsob zvyšování koncentrace cGMP v penilní tkáni prostřednictvím inhibice fosfodiesterázy, specificky PDEV, u pacienta mužského pohlaví, který potřebuje léčit, zahrnující podávání pacientovi účinného množství kterékoliv sloučeniny nebo farmaceutických přípravků popsaných výše.

Další příkladem vynálezu je způsob vyvolání vazorelaxace závislé na endotelu potencováním zvýšení intracelulárního cGMP indukovaného oxidem dusnatým u pacienta, který potřebuje léčit, zahrnující podávání pacientovi účinného množství kterékoliv sloučeniny nebo farmaceutických přípravků popsaných výše.

Dalším příkladem vynálezu je léčení chorobného stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří mužská erektilní dysfunkce (ED), impotence, ženská sexuální dysfunkce, dysfunkce sexuálního vzrušení u žen, ženské sexuální dysfunkce ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu, předčasný porod, dysmenorrhea, kardiovaskulární chorobné stavy, ateroskleróza, arteriální obliterující restenóza koronárních artérií, angína choroby, pectoris, choroba trombóza, infarkt srdeční, myokardu, hypertenze, srdeční selhání, ischemická plicní hypertenze, astma, intermitentní klaudikace a diabetické komplikace u pacienta, který potřebuje léčit, zahrnující podávání pacientovi terapeuticky účinného množství kterékoliv sloučeniny nebo farmaceutických přípravků popsaných výše.

Příkladem vynálezu je použití kterékoliv ze sloučenin popsaných výše pro přípravu léku pro: (a) léčení sexuální dysfunkce, obzvláště mužské erektilní dysfunkce, (b) léčení impotence, (c) zvyšování koncentrace cGMP v penilní tkáni

Ί’4 » prostřednictvím inhibice fosfodiesterázy, obzvláště PDEV a/nebo (d) léčení chorobného stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří předčasný porod, dysmenorrhea, kardiovaskulární chorobné stavy, ateroskleróza, arteriální obliterující choroby, pectoris, choroba trombóza, infarkt srdeční, restenóza myokardu, hypertenze, koronárních artérií, angína srdeční selhání, ischemická plicní hypertenze, astma, intermitentní klaudikace a diabetické komplikace u pacienta, který potřebuje léčit.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje nové β-karbolinové deriváty použitelné pro léčbu sexuální dysfunkce, konkrétně mužské erektilní dysfunkce (ED). Ačkoli sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné primárně pro léčbu mužské sexuální dysfunkce nebo erektilní dysfunkce, mohou také být použitelné pro léčbu ženské sexuální dysfunkce, například dysfunkce sexuálního vzrušení u žen, ženské sexuální dysfunkce ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu a předčasného porodu a dysmenorrhoey.

Konkrétně, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vzorce (I):

kde všechny proměnné jsou, jak bylo definováno výše.

Výhodně, n je 0. Výhodně, m je celé číslo 0 až 1.

V provedení předkládaného vynálezu X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom S nebo skupina NR°, kde R° je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v druhé alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je dále volitelně substituovaná fenylovou skupinou nebo substituovanou fenylovou skupinou, kde substituenty fenylové skupiny jsou jeden až dva nezávisle vybrané z R^B a kde každý R^B je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina a di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části. Výhodně, X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom S nebo skupina NR°, kde R° je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, di(methyl)aminoethylová skupina, di(methyl)amino-npropylová skupina, di(ethyl)aminoethylová skupina, di(ethyl)amino-n-butylová skupina, N-pyrolidinylethylová skupina, N-morfolinylethylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 5-(4-methylfenyl)-2pyrimidinylová skupina, karboxymethylová skupina, karboxyethylová skupina, 4-chlor-n-butylová skupina, 2-(5-(3•0 ·0 ·· 0 0 0 0 ··

0000 β 0 0 00 0

Ί'4' trifluormethylfenyl)furyl)karbonylová skupina, 2-(5-(3nitrofenyl)furyl)karbonylová skupina, methoxykarbonylmethylová skupina, methoxykarbonylethylová skupina a 2-benzoxazolylová skupina. Výhodněji, X je skupina NR^D, kde R° je vybrán ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku, di(methyl)aminoethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, N-morfolinylethylová skupina, karboxyethylová skupina, karboxymethylová skupina, di(ethyl)aminoethylová skupina, N-pyrolidinylethylová skupina a 5-(4-methylfenyl)-2pyrimidinylová skupina. Nejvýhodněji, X je skupina NR^D, kde R° je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, di(methyl)aminoethylová skupina, N-morfolinylethylová skupina, karboxymethylová skupina a N-pyrolidinylethylová skupina,

Výhodně, Z je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CH₂a skupina C(0), za předpokladu, že když Z je skupina C(0), pak X je skupina NH.

Výhodně, Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina C(0), skupina S0₂ a skupina CH₂. Výhodněji, Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina C(0) a skupina CH₂. Nejvýhodněji, Y je skupina C(0).

předkládaného vynálezu

V provedení skupiny, kterou tvoří naftylová skupina a heteroarylová skupina.

je vybrán ze

skupina, 3-furylová thienylová skupina,

Výhodně, ------ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří naftylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-furylová skupina, 2-benzofurylová skupina, 22-benzothienylová skupina, 2-benzo• · • · · · • · · · thiazolylová skupina, 2-benzoxazolylová skupina, 2-benzimidazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 2-thiazolylová skupina, 3-pyrazolylová skupina, 4-pyrazolylová skupina,

5-pyrazolylová skupina, skupina 3-(1,2,5-triazolyl),

4-isoxazolylová skupina, 2-pyridylová skupina a 3-pyridylová skupina.

Výhodněji, >— je vybrán ze skupiny, kterou tvoři naftylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-furylová skupina, 2-benzofurylová. skupina, 2-thienylová skupina, 2-benzothienylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 2-benzoxazolylová skupina, 2-thiazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina a 2-pyridylová skupina.

Nejvýhodněji, je vybrán

2-pyrimidinylová skupina, 2-furylová skupina, 2-benzoxazolylová skupina, 2-pyridylová skupina.

ze skupiny, kterou tvoři skupina, 2-benzofurylová 2-thiazolylová skupina a

V provedeni předkládaného vynálezu, R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina,

3,4-(difluor)methylendioxyfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzofurylová skupina, 2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, pyridylová skupina, fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina, přičemž substituenty fenylové skupiny jsou jeden až dva substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé ·· ··· ·

1b alkylové části nebo di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Výhodně, R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 3,4-methylendioxyfenylová skupina,

3.4- (difluor)methylendioxyfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzofurylová skupina, 2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 4-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-trifluormethylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 3,4-dimethylfenylová skupina, 3,5-dimethylfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 3-trifluormethyl-4chlorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-methoxykarbonylfenylová skupina,

3.4- dimethoxyfenylová skupina, 4-(dimethylamino)fenylová skupina a 4-(N-(3-dimethylamino)-n-propoxy)fenylová skupina. Výhodněji, R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzofurylová skupina a 2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina. Nejvýhodněji, R²je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina a 2,3-dihydrobenzofurylová skupina.

Výhodně, R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a di(alkyl)aminoalkylaminokarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části. Výhodněji, R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, karboxyskupina, dímethylaminoethoxykarbonylová skupina, dimethylaminoethylaminokarbonylová skupina a methoxykarbonylová skupina. Nejvýhodněji, R⁴ je atom vodíku.

• · · · uhlíku, halogenu skupinou skupina, acetylaminoskupina, až 4 atomy uhlíku,

V provedení předkládaného vynálezu, R³ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy pyrazinylová skupina, pyridylová skupina, atomem substituovaná pyridylová skupina, dimethylovou substituovaná imidazolylová skupina, fenylová fenylsulfonylová skupina a substituovaná fenylová skupina, kde substituenty fenylové skupiny jsou jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 karboxyalkylkarbonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylaminoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, di (alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoacetylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocykloalkylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části. Výhodně, R³ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, atom bromu, methylová skupina, n-propylová skupina, t-butylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenylsulfonylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina,

3,4-dimethoxyfenylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-trifluormethylfenylová skupina, 5-trifluormethylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 2-nitro·· «· · ·' ···· ·· ···· • · · · · · · · · * β · ♦ · · · · · • «···· · · · · • · · · · · · · · ···· ···· »· · ·· ·· skupina, 4-nitrofenylová 4-aminofenylová skupina, 2-nitro-4-methylfenylůvá skupina,

3-aminofenylová skupina,

2-nitro-4-methylfenylová sulfonylfenylová skupina, aminofenylová skupina, skupina, 4-(4-hydroxy-n-butyl)aminofenylová (dimethylamino)acetylaminofenylová skupina, fenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 3-aminofenylová skupina,

2-nitro-4-chlorfenylová skupina, skupina, 2-nitro-4-methylsulfonylfenylová skupina, 3-acetylaminofenylová skupina, 4-acetylaminofenylová skupina, 4-(3karboxy-n-propyl)karbonylaminofenylová skupina, 2-chlor-5trifluormethylfenylová skupina, 4-(4-hydroxy-nbutyl)aminofenylová skupina, 2-(dimethylamino)acetylaminofenylová skupina, 4-[2-(N-pyrolidinyl)ethoxy]fenylová skupina, 4-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]fenylová skupina, 4—(2— (dimethylamino)ethoxy)fenylová skupina, 4-pyrazinylová skupina, 2,3-dimethyl-3H-imidazolylová skupina, 2-pyridylová skupina a 3-pyridylová skupina. Výhodněji, R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, t-butylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 2-nitrofenylová

3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-nitro-4-chlorfenylová skupina, skupina, 2-nitro-4-methyl4- (3-karboxy-n-propyl)karbonyl2-chlor-5-trifluormethylfenylová skupina, 2-24-pyrazinyl-2pyridylová skupina a 2,3-dimethyl-3H-imidazol-4-ylová skupina. Nejvýhodněji, R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří t-butylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina, fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina,

3-trifluormethylfenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina,

3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 3-aminofenylová skupina, 2-nitro-4-methylsulfonylfenylová

00’ 0000 00 • 0 0 0«

0 0 0 ·

9 9 9 ί 9 9 0

0 »000 0 00 I skupina, 2-(dimethylamino)acetylaminofenylová skupina,

2-pyridylová skupina a 2,3-dimethyl-3H-imidazol-4-ylová skupina.

Pro použití v lékařství se soli sloučenin podle tohoto vynálezu týkají netoxických farmaceuticky přijatelných solí. Nicméně další soli mohou být použitelné pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin zahrnují kyselé adiční soli, které mohou například být vytvořeny smícháním roztoku sloučeniny s roztokem kyseliny, jako je například sírová kyselina, fumarová jantarová kyselina, octová citrónová kyselina, vinná kyselina, kyselina nebo fosforečná kyselina. Kromě toho, kde sloučeniny podle vynálezu nesou kyselou skupinu, jejich vhodné farmaceuticky přijatelné soli mohou zahrnovat soli alkalických kovů, např. sodné nebo draselné soli, soli kovů alkalických zemin, např. vápenaté nebo hořečnaté soli a soli vytvořené s vhodnými organickými ligandy, např. kvartérní amonné soli. Zástupci farmaceuticky přijatelných solí tedy acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrouhličitan, bitartrát, borát, bromid, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glycolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylnitrát, methylsulfát, mucát, napsyiát, nitrát, amonnou sůl N-methylglukaminu, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sulfát, subacetát, farmaceuticky chlorovodíková kyselina, maleinová kyselina, benzoová uhličitá přijatelné kyselina, kyselina, kyselina, zahrnuj i: bisulfát, laktobionát, methylbromid, • · sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, triethjodid a valerát.

Předkládaný vynález zahrnuje do svého rozsahu předléčiva sloučenin podle tohoto vynálezu. Obecně tato předléčiva jsou funkční deriváty sloučenin, které jsou snadno konvertibilní in vivo na požadovanou sloučeninu. Ve způsobech léčení podle předkládaného vynálezu, termín podávání zahrnuje léčbu různých popsaných chorobných stavů specificky popsanou sloučeninou nebo sloučeninou, která nemusí být specificky popsána, ale která se konvertuje na specifikovanou sloučeninu in vivo po podávání pacientovi. Obvyklé postupy pro selekci a přípravu vhodných derivátů předléčiv jsou popsány například v práci Design of Prodrugs, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Kde sloučeniny podle tohoto vynálezu mají alespoň jedno chirální centrum, mohou v souladu s tím existovat jako enantiomery. Kde sloučeniny mají dvě nebo více chirálních center, mohou dále existovat jako diastereoizomery. Rozumí se, že všechny takové izomery a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. Kromě toho některé krystalické formy sloučenin mohou existovat jako polymorfní formy a předpokládá se, že jako takové jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu. Kromě toho některé sloučeniny mohou tvořit solváty s vodou (tj. hydráty) nebo s běžnými organickými rozpouštědly a předpokládá se, že takové solváty jsou také zahrnovány do rozsahu tohoto vynálezu.

Jak se v tomto textu používá, není-li uvedeno jinak, termín atom halogenu znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru a atom jodu.

Termín alkylová skupina, jedno, zda použit samotný nebo jako část substituční skupiny, znamená alkany s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s jedním až deseti atomy uhlíku nebo ·· ····

kterýmkoliv počtem atomů v tomto rozsahu. Alkylové skupiny například jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, t-butylová skupina, n-pentylová skupina, 3-(2-methyl)butylová skupina, 2-pentylová skupina, 2-methylbutylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina a 2-methylpentylová skupina.

Termín alkoxyskupina označuje skupinu na kyslíku etheru, vybranou z výše popsaných alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Alkoxyskupiny jsou například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, n-butoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, apod.

Termín arylová skupina označuje aromatické skupiny, jako je například fenylová skupina, naftylová skupina, apod.

Termín arylalkylová skupina označuje alkylovou skupinou substituovanou arylovou skupinu. Například benzylová skupina, fenylethylová skupina, apod.

Termín heteroarylová skupina, jak se v tomto textu používá, reprezentuje stabilní pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický aromatický kruhový systém obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z atomu N, atomu 0 nebo atomu S a kterýkoliv bicyklický aromatický kruhový systém s devíti nebo deseti členy obsahující atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z atomu N, atomu 0 nebo atomu S. Heteroarylová skupina může být připojena ve kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, což má za následek vytvoření stabilní struktury. Příklady heteroarylových skupin jsou, ale bez omezení, pyridylová skupina, pyrímidinylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, isoxazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, triazolylová • · skupina, benzimidazolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzothienylová skupina, benzisoxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, indazolylová skupina, indolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzothiadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina. Obzvláště výhodné heteroarylové skupiny jsou pyridylová skupina, pyrazolylová skupina, furylová skupina, thiazolylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, triazolylová skupina, benzofurylová skupina, benzothienylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina a benzoxazolylová skupina.

Termín cykloalkylová skupina, jak se v tomto textu používá, reprezentuje stabilní tříčlennou až osmičlennou monocyklickou kruhovou strukturu, kterou tvoří saturované atomy uhlíku. Vhodné příklady jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina.

Termín heterocykloalkylová skupina reprezentuje stabilní saturovanou nebo částečně nesaturovanou tříčlennou až osmičlennou monocyklickou kruhovou strukturu obsahující atomy uhlíku a jeden až čtyři, výhodně jeden až dva, heteroatomy nezávisle vybrané z atomu N, atomu 0 nebo atomu S, a kterýkoliv stabilní saturovaný, částečně nesaturovaný nebo částečně aromatický bicyklický kruhový systém s devíti nebo deseti členy obsahující atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z atomu N, atomu 0 nebo atomu S. Heterocykloalkylová skupina může být připojena ve kterémkoliv atomu uhlíku nebo heteroatomů, což má za následky vytvoření stabilní struktury. Vhodné příklady heterocykloalkylových skupin jsou pyrolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, ·· ····

I · ·

I Φ · • · · « · · · · piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, dithianylová skupina, trithianylová skupina, dioxolanylová skupina, dioxanylová skupina, thiomorfolinylová skupina, 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzofurylová skupina, 2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridylová skupina, 1,2-(methylendioxy)cyklohexanová skupina, apod. Obzvláště výhodné heterocykloalkylové skupiny jsou pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 2, 3-dihydrobenzofurylová skupina a 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina.

Jak se v tomto textu používá, zápis označuje přítomnost stereogenního centra.

Podle standardního názvosloví použitého v tomto popise je koncová část označeného postranního řetězce popsána jako první, pak následuje přilehlá funkční skupina k bodu připojení. Tak například substituent fenylalkylaminokarbonylalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části se vztahuje ke skupině vzorce

Předpokládá se, že definice kteréhokoliv substituentu nebo proměnné v konkrétní lokalizaci v molekule je nezávislá na jejich definici kdekoliv jinde v téže molekule. Rozumí se, že substituenty a charakter substituce na sloučeninách podle tohoto vynálezu mohou být vybrány odborníkem v oboru za poskytnutí sloučenin, které jsou chemicky stabilní a které mohou být snadno syntetizovány technikami v oboru známými, a také metodami uvedenými dále v tomto textu. Dále se • 4· 4 '4 4 4 4 4 4 ‘ 4 4

4 4 4

44·4 4444 předpokládá, že když n nebo m je > 1, odpovídající substituenty R¹ nebo R³ mohou být stejné nebo různé.

Termín sexuální dysfunkce, jak se v tomto textu používá, zahrnuje mužskou sexuální dysfunkci, mužskou erektilní dysfunkci, impotenci, ženskou sexuální dysfunkci, dysfunkci sexuálního vzrušení u žen a ženskou sexuální dysfunkci ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu.

Termín pacient, jak se v tomto textu používá, se týká živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorování nebo experimentu.

Termín terapeuticky účinné množství, jak se v tomto textu používá, znamená to množství účinné sloučeniny nebo farmaceutického přípravku, které vyvolá biologickou nebo léčivou reakci v tkáňovém systému, živočišném nebo humánním, která je vyhledávána vědcem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinikem, která zahrnuje zmírnění symptomů onemocnění nebo léčeného chorobného stavu.

Jak se v tomto textu používá, termín přípravek je zamýšlen pro označení produktu obsahujícího specifikované složky ve specifikovaném množství, a také kteréhokoliv produktu, který je důsledkem, přímo nebo nepřímo, kombinace specifikovaných složek ve specifikovaném množství.

Zkratky použité v popisu zejména reakcí a příkladů jsou tyto:

Cmpd # = sloučenina id. č.

DCC = 1,3-dicyklohexylkarbodiimid

DCM = dichlormethan

DDQ = dichlordikyanochinon

DIC = diisopropylkarbodiimid ♦ · 00 ·» 0·«· 0« «·0· • 000 00 0 00 0

0 000 0000 0000 0000 0· 0 00 00

	25
DIPEA	= diisopropylethylamin
DMF	= N,N-dimethylformamid
DMSO	= dimethylsulfoxid
Dppp	= 1,3-bis(difenylfosfino)propan
EDTA	= ethylendinitrilotetroctová kyselina
Fmoc	= 9-fluorenylmethoxykarbonyl
Fmoc-NCS	- 9-fluorenylmethoxykarbonylisothiokyanát
HEPES	= 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]ethansulfonová kyselina
LAH	= hydrid lithno-hlinitý
PDE	= fosfodiesteráza
Pd₂dba₃	= tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)
Pd(OAc)₂ ^:	= octan paladnatý
Pd(PPh₃)₄ =	= tetrakis(trifenylfosfin)palladium
Ph	= fenylová skupina
PMSF	= fenylmethansulfonylfluorid
PPh₃	= trifenylfosfin
PyBop	= (1-hydroxy-lH-benzotriazolato-O)tri-l-pyrolidinyl fosfor
PyBrop -	= brom-tri-l-pyridinyl fosfor
SNP	= nitroprusid sodný
TEA	= triethylamin
TFA	= trifluoroctová kyselina
THF	= tetrahydrofuran
TsOH	= p-toluensulfonová kyselina

Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny podle způsobů ukázaných detailněji níže.

Sloučeniny vzorce (1), kde (Y)_a je skupina C(O), mohou být připraveny podle postupu, jak je ukázán ve schématu 1.

1* ·· »»Φ· • » * · » a

• · · 9 · · · «*«···«» ·· * *·

Schéma 1

Konkrétně, sloučenina vzorce (II), kde X je atom 0, atom S nebo skupina NH, známá sloučenina nebo sloučenina vytvořená známými metodami, se reaguje s vhodně substituovaným aldehydem vzorce (III), v organickém rozpouštědle, jako je například DCM, THF, toluen, apod., v přítomnosti kyselinového katalyzátoru, jako je například TFA, p-tluensulfonová kyselina, apod., za vzniku odpovídající tricyklické sloučeniny vzorce (IV).

Sloučenina vzorce (IV) se reaguje s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (V), kde A je atom halogenu, v přítomnosti báze, jako je například triethylamin (TEA), diisopropylethylamin (DIPEA), uhličitan sodný apod., v organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan (DCM), N,N'-dímethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), apod. nebo s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (V), kde A je hydroxyskupina, v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například DCC, DIC, PyBop, PyBrop, apod., v organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan (DCM),

00·· ····

0» t » 0 4 * · * · ···· 00»«

Ν,Ν'-dimethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), apod., za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (la) .

Alternativně, sloučeniny vzorce (I), kde X je atom 0, atom S nebo skupina NH a (Y) a je skupina C(0), mohou být připraveny podle postupu, jak byl ukázán ve schématu 2.

Schéma 2

(R³)m (V)

Konkrétně, sloučenina vzorce (II), kde X je atom 0, atom S nebo skupina NH, se reaguje s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (VI), kde A je atom halogenu nebo hydroxyskupina, v organickém rozpouštědle, jako je například • ·

DCM, THF, DMF, apod., za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (VII).

Sloučenina vzorce (VII) je cyklizována působením POC13, v organickém rozpouštědle, jako je například toluen, benzen, apod., pak následuje redukce NaBH₄, v organickém rozpouštědle, jako je například ethanol, isopropanol, apod., za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (IV).

Sloučenina vzorce (IV) se pak reaguje s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (V) za vzniku sloučeniny vzorce (la), jak bylo ukázáno ve schématu 1.

Sloučeniny vzorce (I), kde X je atom 0, atom S nebo skupina NH a (Y)_a je S0₂, mohou být připraveny podle postupu, jak byl ukázán ve schématu 3.

Schéma 3

• · • · · · · ····

V souladu s tím, vhodně substituovaná sloučenina vzorce (IV) se reaguje s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (VIII), kde A je atom halogenu nebo hydroxyskupina, známá sloučenina nebo sloučenina připravená známými metodami, v organickém rozpouštědle, jako je například DCM, chloroform, DMF, THF, apod., za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (Ib) .

Sloučeniny vzorce (I), kde X je atom O, atom S nebo skupina NH a (Y)_a je skupina CH₂, mohou být připraveny podle postupu, jak byl ukázán ve schématu 4.

V souladu s tím, vhodně substituovaná sloučenina vzorce (Ia) je podrobena působení redukčního například LAH, diboron, apod., výhodně rozpouštědle, jako je například methanol, THF, diethylether, apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně -20 až 40 °C, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (Ic).

činidla, jako je LAH, v organickém

Sloučeniny vzorce (I), kde (Y)_a je skupina CH₂ a X je skupina NH, mohou alternativně být připraveny podle postupu, jak byl ukázán ve schématu 5.

• · · ·

99 9

Schéma 5

(Id)

V souladu s tím, sloučenina s vhodně substituovanou sloučeninou halogenu, O-tosylát nebo O-mesylát, jako je například DCM, THF, apod sloučeniny vzorce (Id).

vzorce (IVa) se reaguje vzorce (IX), kde Q je atom v organickém rozpouštědle, ., za vzniku odpovídající

Sloučeniny vzorce (I), kde X je atom 0, atom S nebo skupina NH a (Y) _a je (Y) 0 (tj. kde a je 0, takže Y je nepřítomný), mohou být připraveny podle postupu, jak byl ukázán ve schématu 6.

(X) • · · · • · · ·

Konkrétně, sloučenina vzorce (IV), známá sloučenina nebo sloučenina vytvořená známými metodami, se reaguje s vhodně substituovaným halogenidem vzorce (X), známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými metodami, v organickém rozpouštědle, jako je například toluen, DMF, l-methyl-2pyrolidinon, apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně 80 až 250 °C, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (Ie).

Sloučeniny vzorce (I), kde X je NR°, mohou být připraveny podle postupu, jak byl ukázán ve schématu 7.

V souladu s tím, sloučenina vzorce (If) sloučeninou vzorce (XI), kde Z je hydroxyskupina, O-tosylát nebo O-mesylát a báze, jako je například hydrid sodný, t-butoxid draselný, apod., v rozpouštědle, jako je například DMF, l-methyl-2-pyrolidinon, apod., za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (Ig).

se reaguje se atom halogenu,

« · 4 · · · ···· ···· ·· ·_· ·

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je skupina CH-OH nebo skupina C(0), mohou být připraveny podle postupu, jak byl ukázán ve schématu 8.

Konkrétně, sloučenina vzorce (lf) je podrobena působení oxidačního činidla, jako je například DDQ, chloranil, apod., v rozpouštědle, jako je například THF, methanol, voda, apod., výhodně při teplotě v rozsahu přibližně -78 až přibližně 30 °C, za vzniku směsi odpovídajících sloučenin vzorce (Ih) a (li) .

Výhodně, sloučeniny vzorce (Ih) a (li) jsou odděleny známými metodami, jako je například rekrystalizace, sloupcová chromatografie, apod.

'53

Sloučeniny vzorce (I), kde >—' je 2-thiazolylová skupina, mohou být připraveny podle postupu, jak byl ukázán ve schématu 9.

m

V souladu s tím, vhodně substituovaná sloučenina vzorce (IVa) se reaguje s Fmoc-NCS, v organickém rozpouštědle, jako je například DCM, DMF, THF, apod., výhodně při teplotě místnosti, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XII).

• c · · • · · · · · · · ·· · · · <

Sloučenina (XII) se reaguje s 20% piperidinem v alkoholu, jako je například methanol, ethanol apod., za vzniku odpovídajícího aminu vzorce (XIII).

Amin vzorce (XIII) se reaguje s vhodně substituovaným α-halogenmethylketonem vzorce (XIV), v přítomnosti organického rozpouštědla nebo směsi, jako je například DMF, směs ethanolu a dioxanu, apod., v přítomnosti báze, jako je například TEA, DIPEA, apod., výhodně při teplotě přibližně 70 °C, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (lj).

Sloučeniny vzorce (I), kde (Y)_a je skupina C(0)0, mohou být připraveny podle postupu ukázaného ve schématu 10.

Schéma 10

Konkrétně, sloučenina vzorce (IV) se reaguje s vhodně substituovaným chloroformiátem vzorce (XV) nebo anhydridem vzorce (XVI) v organickém rozpouštědle, jako je například DCM, • * • 4· · · · ·

DMF, THF, apod., za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (Ik) .

Sloučeniny vzorce (I), kde (Y)_a je skupina C(O)NH, mohou být připraveny podle postupu, jak byl ukázán ve schématu 11.

(IV)

V souladu s tím, sloučenina vzorce (IV) se reaguje s vhodně substituovanou sloučeninou vzorce (XVII), v organickém rozpouštědle, jako je například DCM, DMF, THF, apod., za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (Im).

Kde způsoby pro přípravu sloučenin podle vynálezu vedou ke směsi stereoizomeru, mohou být tyto izomery separovány obvyklými technikami, jako je například preparativní chromatografie. Sloučeniny mohou být připraveny v racemické formě nebo jednotlivé enantiomery mohou být připraveny buď enantiospecifickou syntézou nebo štěpením. Sloučeniny mohou být například štěpeny na své enantiomery standardními technikami, jako je například tvorba diastereoizomerních párů tvorbou solí s opticky aktivní kyselinou, jako je například

(-)di-p-toluoyl-d-vinná vinná kyselina, pak regenerace volné báze.

kyselina a/nebo (+)di-p-toluoyl-1následuje frakční krystalizace a Sloučeniny mohou také být štěpeny tvorbou diastereoizomerních esterů nebo amidů, pak následuje chromatografická separace a odstranění chirální pomocné části. Alternativně, sloučeniny mohou být štěpeny enzymatickým štěpením nebo s použitím chirální HPLC kolony.

Během kteréhokoliv ze způsobů přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na kterékoliv uvažované molekule. To může být dosaženo pomocí obvyklých chránících skupin, jako jsou například skupiny popsané v práci Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973, a T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Chránící skupiny mohou být odstraněny v příhodném následném stádiu s použitím metod v oboru známých.

Použitelnost sloučenin k léčbě sexuální dysfunkce může být určena podle postupů popsaných v příkladech 10, 11 a 12 v tomto textu.

Předkládaný vynález tudíž poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u pacienta, který potřebuje léčit, který zahrnuje podávání kterékoliv ze sloučenin, jak jsou definované v tomto textu, v množství účinné k léčbě sexuální dysfunkce. Sloučenina může být podávána pacientovi kterýmkoliv obvyklým způsobem podávání, včetně, ale bez omezení, intravenózního, perorálního, subkutánního, intramuskulárního, intradermálního a parenterálního způsobu. Množství sloučeniny, které je účinné pro léčení sexuální dysfunkce, je mezi 0,1 mg na kg a 20 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické přípravky obsahující jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu ve • · · · autoinjekční parenterální, spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Výhodně jsou tyto přípravky v jednotkových lékových formách, jako jsou například tablety, pilulky, tobolky, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosol s odměřenými dávkami nebo kapalné spreje, kapky, ampulky, zařízení nebo čípky, pro perorální, intranazální, sublingvální nebo rektální podávání nebo pro podávání inhalací nebo insuflací. Alternativně, přípravek může být prezentován ve formě vhodné pro podávání jednou týdně nebo jednou měsíčně, například nerozpustná sůl účinné sloučeniny, jako je například dekanoát, může být upraven tak, aby poskytl depótní přípravek pro intramuskulární injekci. Pro přípravu tuhých přípravků, jako jsou například tablety, hlavní účinná složka je smíchána s farmaceutickým nosičem, např. obvyklými tabletovacími složkami, jako je například kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, talek, stearová kyselina, stearát hořečnatý, fosfát vápenatý nebo gumy a jiná farmaceutická ředidla, např. voda, za vzniku tuhé preformulace přípravku obsahující homogenní směs sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její soli. Když se tyto preformulace homogenní, znamená to, že účinná farmaceuticky přijatelné přípravků označují jako složka je dispergována rovnoměrně v přípravku tak, že přípravek může být snadno rozdělen na stejně účinné lékové formy, jako jsou například tablety, pilulky a tobolky. Tato tuhá preformulace přípravku je pak rozdělena na jednotkové lékové formy typu popsaného výše obsahující od 1 do přibližně 1000 mg účinné složky podle předkládaného vynálezu. Tablety nebo pilulky nového přípravku mohou být potaženy nebo jinak upraveny za poskytnutí lékové formy umožňující výhodu prodlouženého účinku. Například tableta nebo pilulka může zahrnovat vnitřní složku dávky a vnější složku dávky, druhá uvedená je ve formě obalu kolem první. Tyto dvě složky mohou být odděleny enterosolventní ·

vrstvou, která slouží k tomu, aby odolávala rozkladu v žaludku a umožňuje vnitřní složce, aby prošla neporušená do duodena nebo měla oddálené uvolňování. Pro takové enterosolventní vrstvy nebo obaly může být použita celá řada látek, takové látky zahrnují velký počet polymerních kyselin včetně takových látek jako je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.

Kapalné formy, ve kterých mohou být inkorporovány nové přípravky podle předkládaného vynálezu pro podávání perorálně nebo injekcí, zahrnují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s jedlými oleji, jako je například bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej nebo arašídový olej, a také elixíry a podobná farmaceutická vehikula. Vhodná dispergační nebo suspendující činidla pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přírodní gumy, jako je například tragant, arabská guma, alginát, dextran, karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, polyvinylpyrolidon nebo želatina.

Způsob léčení sexuální dysfunkce, konkrétně mužské erektilní dysfunkce (ED), popisovaný v předkládaném vynálezu může také být prováděn s použitím farmaceutického přípravku obsahujícího kteroukoliv ze sloučenin, jak bylo definováno v tomto textu, a farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutický přípravek může obsahovat mezi přibližně 1 mg a 1000 mg, 500 mg, sloučeniny a může být formě vhodné pro vybraný způsob inertní farmaceutické bez omezení, pojivá, příchutě, sladidla, výhodně přibližně 10 až konstituován v kterékoliv podávání. Nosiče zahrnují nutné a excipienty, jako jsou včetně, ale suspendující činidla, lubrikanty, konzervační činidla, barviva a obaly. Přípravky vhodné k perorálnímu podávání zahrnují tuhé formy, jako jsou například pilulky, tablety, kaplety, tobolky (každá forma zahrnuje formulace s okamžitým uvolňováním, řízeným

0 uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním), granule a prášky a kapalné formy, jako jsou například roztoky, sirupy, elixíry, emulze a suspenze- Formy použitelné pro parenterální podávání zahrnují sterilní roztoky, emulze a suspenze.

Výhodně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány v jedné denní dávce nebo celková denní dávka může být podávána v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Kromě toho, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v intranazální formě prostřednictvím topického použití vhodných intranazálních vehikul nebo prostřednictvím transdermálních kožních náplastí odborníkovi v oboru známých. Přo podávání ve formě transdermálního aplikačního systému bude podávání dávky v dávkovacím schématu samozřejmě spíše kontinuální než přerušované.

Například pro perorální podávání ve formě tablety nebo tobolky může být účinná léková složka smíchána s perorálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je například ethanol, glycerol, voda apod. Navíc, když je to žádoucí nebo nutné, mohou také být do směsi zavedena vhodná pojivá, lubrikanty, rozvolňovadla a barviva. Vhodná pojivá zahrnují bez omezení škrob, želatinu, přírodní cukry, jako je například glukóza nebo β-laktóza, kukuřičný škrob, přírodní a syntetické gumy, jako je například arabská guma, tragant nebo oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný apod. Rozvolňovadla zahrnují bez omezení škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xantanovou gumu apod.

Kapalné formy mohou zahrnovat vhodně ochucená suspendující činidla nebo dispergační činidla, jako jsou například syntetické a přírodní gumy, například tragant, arabská guma, methylcelulóza apod. Pro parenterální podávání jsou požadované sterilní suspenze a roztoky. Izotonické preparáty, které ·· ·««· obecně obsahují vhodná konzervační činidla, jsou použity, když je žádoucí intravenózní podávání.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu může také být podávána ve formě lipozomových aplikačních systémů, jako jsou například malé unilamelární (jednovrstevné) vezikuly, velké unilamelární vezikuly a multilamelární (Vícevrstevné) vezikuly. Lipozomy mohou být vytvořeny z velkého počtu fosfolipidů, jako je například cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být aplikovány s použitím monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, ke kterým jsou kondenzovány molekuly sloučeniny. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být kondenzovány s rozpustnými polymery jak cílené lékové nosiče. Takové polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrolidon, kopolymer pyranu, polyhydroxypropylmethakrylamidfenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovým zbytkem. Kromě toho, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být kondenzovány ke skupině biologicky rozložitelných polymerů použitelných pro dosažení řízeného uvolňování léku, například polymléčná kyselina, polyepsilon kaprolakton, polyhydroxymáselná kyselina, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, akryláty a zesítěné nebo amfipatické blokové hydrogelů.

polykyanokopolymery

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány ve kterémkoliv z předcházejících přípravků a podle dávkovačích schémat v oboru ustanovených, kdykoliv je požadována léčba sexuální dysfunkce, konkrétně mužské erektilní dysfunkce (ED).

Denní dávka produktů může být měněna v širokém rozsahu od 1 do 1,000 mg pro dospělého člověka denně. Pro perorální podávání jsou přípravky výhodně poskytovány ve formě tablet ·· ··«·

obsahující 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25, 0, 50, 0, 100, 250 a 500 mg účinné složky pro symptomatickou úpravu dávky léčeného pacienta. Účinné množství léku je běžně dodáváno v hladině dávky přibližně od 0,1 mg/kg do přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodně je rozsah přibližně od 0,2 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně a zejména přibližně od 0,5 mg/kg do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Sloučeniny mohou být podávány v režimu 1 až 4krát denně.

Optimální podávané dávky mohou být snadno určeny odborníky v oboru a budou se měnit podle konkrétní použité sloučeniny, způsobu podávání, koncentraci přípravku, způsobu podávání a stupni chorobného stavu. Kromě toho je potřebné upravit dávku podle faktorů týkajících se s konkrétního léčeného pacienta, včetně pacientova věku, hmotnosti, diety a času podávání.

Následující příklady jsou uvedeny proto, aby napomohly porozumění vynálezu a nejsou zamýšleny a předpokládány pro jakékoliv omezení vynálezu uvedeného v patentových nárocích, které dále následují.

Není-li uvedeno jinak, měření ¹H NMR bylo prováděno na přístroji Bruker AC-300.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1- (3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5—(3— trifluormethylfenyl)furoyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p~karbolin (č. 58)

K suspenzi 256 mg (1 mmol) 5-(3-trifluormethylfenyl ) furoové kyseliny ve 20 ml bezvodého DCM bylo ··' «>··· f ···« » · «

--₄₂-^;'přidáno 165 mg (1,3 mmol) oxalylchloridu, následovalo přidání dvou kapek DMF. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Byl přidán roztok 292 mg (1 mmol) 1-(3,4methylendioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připravený podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 0,4 ml triethylaminu v 10 ml bezvodého DCM a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, promyta postupně vodným NaHCCL, 2x solankou, IN HCl a 2x solankou a usušena nad MgSO₄. Po evaporaci rozpouštědla byla získána bílá pevná látka.

Tt: 126-129 °C

MS (m/z) : 531 (MH⁺) ,

NMR (CDC1₃) δ 2,96 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 3,24 (m, 1 Η) , 3,56 (m, 1 H), 4,60 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 5,90 (s, 2 Η) , 6,70 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 6, 83-6, 99 (m, 4 Η) , 7,13-7,34 (m, 4 Η) , 7,55 (m, 3 Η) , 7,87 (d, J = 7 Hz, 1 Η) , 7,95 (s, 1 Η) , 8,23 (s, 1 Η) ,

Příklad 2

9-[2-(pyrolidin-l-yl)ethyl]-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5(3-trifluormethylfenyl) furoyl]-2,3,4-trihydro-lH-p-karbolin (č. 75)

K roztoku 600 mg (1,14 mmol) 1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2[5-(3-trifluormethylfenyl)furoyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pkarbolinu (připraveného jako v příkladu 1) v 15 ml bezvodého DMF bylo při teplotě místnosti přidáno 105 mg (2,6 mmol) 60% hydridu sodného. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Bylo přidáno 214 mg (1,26 mmol) hydrochloridu n-chlorethylpyrolidinu a 1 kapka 15-crownether-5. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, zastavena

0

00' ·· ···· 00 »♦*· 0 0 0 0 ·0 0

0 0 00 0 000 0000 0000 00 0 00 00

NH₄C1, extrahována ethylacetátem a usušena nad MgSO₄. Po evaporaci rozpouštědla byl zbytek byl purifikován sloupcovou chromatografií (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu = 3:1) za zisku bílé pevné látky.

<P

MS (m/z) : 628 (MH⁺) ^XH NMR (CDCls) 5 1,26 (m, 4 Η) , 2,64 (m, 4 Η) , 2,89 (m, 2 Η) ,

3,05 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 3,28 (t, J = 8 Hz, 1 Η), 3,59 (t, J = 8 Hz, 1 Η) , 3,96 (m, 1 Η) , 4,16 (m, 1 Η) , 4,58 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 5,96 (s, 2 Η) , 6,75 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 6,84 (m, 2 Η) ,

7,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,15-7,29 (m, 4 Η) , 7,43 (s, 1 Η) ,

7,59 (m, 3 Η) , 7,89 (d, J = 7 Hz, 1 Η) , 7,96 (s, 1 H)

Odpovídající sůl methansulfonové kyseliny byla připravena přidáním 1,0 ekvivalentu methansulfonové kyseliny k k roztoku sloučeniny uvedené v názvu v DCM za vzniku produktu pro biologické testování.

Tt: 122-124 °C.

Příklad 3

1- (3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin2- yl]-2,3, 4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (č. 7)

Roztok 3,73 g (12,8 mmol) l-(3,4-methylendioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbólinu (připravený podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 1,6 g (6,4 mmol) 2-chlor-5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidinu v 50 ml bezvodého DMF byl zahříván ve 120 °C za míchání po dobu 16 hodin. Reakční směs byla zastavena NH₄C1 a . extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta 2x solankou a usušena nad MgSO₄. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu = 2:3) poskytla bílou pevnou látku.

.ážf.

'44'

Tt: 173-175 °C

	MS	(m/z) : 507 (MH⁺)
	^XH	NMR (CDC1₃) δ 2,91	(d,	J = 9
ě·	1	Η) , 3,39 (td, J =	9,1	Hz, 1
	H)	, 5,02 (d, J = 9,1	. Hz,	1 H),
	Hz	, 1 Η), 6,87-7,03	(m, 4	H), 7
	8	Hz, 1 Η), 7,56 (d,	J =	8 Hz,

H)

······«·

Hz, 1 Η) , 3,02 (td,· J = 9,1 Hz
H), 3,92	(s,	3 Η) , 3,94 (s,
5,92 (s,	2 H)	, 6,72 (d, J =
,11-7,17	(m, 3	H), 7,31 (d, J
1 Η), 7,80 (s,	1 Η) , 8,56 (s,

Příklad 4

1- (3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin2- yl]-9-dimethylaminoethyl-2,3,4-trihydro-lH-p-karbolin (č. 5)

Podle postupu ukázaného v příkladu 2, 1,0 g (1,97 mmol) 1(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 3), 0,342 g (2,37 mmol) hydrochloridu 2-chlor-N,Ndimethylethylaminu, 0,190 g (4,74 mmol) 60% hydridu sodného a 15-crownether-5 reagovalo za zisku produktu jako slabě žluté pevné látky (po sloupcové chromatografií se silikagelem, ethylacetát) .

MS (m/z) : 578 (MH⁺)

^ΧΗ

NM]

R (C

dci₃)

δ 2,21

(s,

. 6

] H), 2,22

(m,

1 H), 2,

61

(m,

1

Η) ,

2,

89

(dd,

J =

13,4 Hz,

1

Η) , 3,03

(td,

J = 13,

4

Hz,

1

Η) ,

3,

35

(td,

J =

13, 4

Hz,

1

H), 3,91

(m,

1 H), 3,

92

(s,

3

Η) ,

3,

95

(s,

3 H),

4,06

(m,

1

Η) , 4,96

(dd,

J = 13,

4

Hz,

1

Η) ,

5,

93

(s,

2 H),

6, 72

(d,

J

= 8 Hz, 1

Η) ,

6,83 (d,

1

Η) ,

6,

85-

6,

98

(m,

4 Η) ,

7, 12

(d,

J

= 8 Hz, 1

Η) ,

7,21 (d,

J

= 8

Hz

, 1

H)

, 7

,31

(d, J

= 8 Hz

, 1

H)

, 7,34 (s,

1 Η) , 7,58

(d,

J =

8

Hz,

Η) , 8,56 (s, 2 H)

Φ». φφ ·· ··«>· φ* φφφφ φφφφ φ φ φ 'φ φ · ΐφφ φ ·

Příklad 5

1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2yl]-4-οχο-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (č. 157) a

1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-[5- (4-methoxyfenyl)pyrimidin-2yl]-4-hydroxy-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3~karbolin (č. 158)

Ke směsi 113,5 mg (0,5 mmol)DDQ a 51 mg (0,1 mmol) 1-(3,4methylendioxyfenyl)-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného jako v příkladu 3) bylo přidáno míchané rozpouštědlo, směs THF a vody (9:1) v -78 °C. Směs byla míchána v 0 °C a ponechána zahřát se na teplotu místnosti po dobu 15 hodin. Sloupcová chromatografíe (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu = 1:1) poskytla -oxo- a -hydroxy deriváty v daném pořadí, jako bílé pevné látky.

Č. 157:

MS (m/z) 521 (MH⁺) , 519 (M-l)

^ΤΗ NMR (CDCls) δ 3,90 (d, J =	18 Hz,	1 Η) , 3,89 (s, 3 H)	, -3,91
(s, 3 Η) , 5,43 (d, J = 18 Hz,	1 H),	5,84 (s, 2 Η) , 6, 62	(d, J
= 8 Hz, 1 Η) , 6,71 (d, J =	8 Hz,	1 Η) , 6, 88-7,00 (m,	4 H),
7,29-7,43 (m, 3 Η) , 7,53 (s,	1 H),	8,25 (m, 1 Η) , 8,51	(s, 2
H), 9,55 (s, 1 H) č. 158:
MS (m/z) 523 (MH⁺) , 521 (M-l)
^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 3,30 (t, J =	6 Hz,	1 H), 3,69 (d, J = 6	Hz, 1
Η) , 3,92 (s, 3 Η) , 3,94 (s,	3 H),	5,97 (s, 2 Η) , 6,11	(s, 1

H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6, 93-7, 05 (m, 4 Η) , 7,18 (d, J =

Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 7,40 (t, J = 6 Hz, 1 Η) ,

7,49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 8,43 (s, 2

H), 9,15 (s, 1 H) »« »* ·* »· <' ► · · · * · ·«·« ···«

..TTSMi

Příklad 6

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[4-(4-methoxyfenyl) thiazol-2-yl]2.3.4.9- tetrahydro-lH-p~karbolin (č. 169)

A. 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[3-(fluorenylmethyloxykarbonyl)thiokarbamoyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin

Směs 2,66 g (9,08 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2.3.4.9- tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 2,82 g (10,14 mmol) Fmoc-isothiokyanátu byla rozpuštěna v 50 ml suchého dichlormethanu. Směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, a pak koncentrována ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií (0 až 10% methanol v dichlormethanu) poskytla chráněnou thiomočovinu jako bledě žlutou pevnou látku.

MS (m/z) : 574 (MH⁺) ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 2,86 (dd, J = 12,9,5,1 Hz, 1 Η) , 3,09 (dt, J =

17,1, 6,9 Hz, 1 Η) , 3,56 (dt, J = 12,9, 5,1 Hz, 1 Η) , 4,19 (t,

J = 6,9 Hz, 1 Η) , .4, 43-4,53 (m, 2 Η) , 5,91 (s, 2 Η) , 6,70 (d,

J = 8 Hz, 1 Η) , 6, 90 (široký d, J = 7, 6 Hz, 1 Η) , 6, 97 (široké s, 1 Η), 7,11-7,78 (série m, 17 H)

B. 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(thiokarbamoyl)-2, 3, 4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

4,78 g (8,33 mmol) roztoku chráněné thiomočoviny z části A ve 20% (objem/objem) piperidinu v methanolu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu za zisku surového zbytku, který byl φ* φ<

Φ « Φ » ·· φ «4» • · φφφφ '· · · « φ * • · Φ Φ φ Φ Φ · φ ·* ·« ΦΦ ΦΦ ’φ φ « «« φφ purifikován velmi rychlou chromatografií (SiO₂, 0 až 10% methanol v dichlormethanu) za zisku žluté pevné látky.

MS (m/z) : 352 (MH⁺) ^ςΗ NMR (CDC1₃) δ 2, 69-2, 87 (série m, 2 Η) , 3,10-3,19 (m, 1 Η) ,

4,24 (široké s, 1 Η) , 6,00 (d, J = 3. 3 Hz, 2 Η), 6,72 (d, J = 8. 0 Hz, 1 Η) , 6,87 (d, J = 8. 0 Hz, 1 Η) , 7,00-7,11 (série m, 3 Η) , 7,30 (d, J = 8. 0 Hz, 1 Η) , 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η) , 7,74 (široké s, 3 Η) , 11,06 (s, 1 H)

C. 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[4-(4-methoxyfenyl)thiazol-2yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (č. 169)

K roztoku 223 mg (0,63 mmol) thiomočoviny z části B v 5 ml směsi dioxanu a ethanolu v poměru 1:1 bylo přidáno 175 mg (0,76 mmol) 4-methoxyfenyl-2'-bromacetofenonu a 0,40 ml triethylaminu. Směs byla zahřívána na 70 °C po dobu 3 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována v rotační odparce. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií (SiO₂, 0 až 10% methanol v dichlormethanu) za zisku bezbarvé pevné látky.

MS (m/z) : 482 (MH⁺) ^ΤΗ NMR (CDCI3) δ 2, 86-2-3, 07 (série m, 2 Η) , 3,61 až 3,71 (m, 1

Η) ,	3,	78	(s, 3	Η) , 3,91-4,02 (m, 1	Η) ,	5, 99	(d, J	= 3,3 Hz, 2
Η) ,	6,	58	(s, 1	H), 6,80-7,11 (série	m,	8 H),	7,31	(d, J = 7. 8
Hz,	1	Η) ,	7,48	(d, J = 7. 6Hz, 1	Η) ,	7, 82	(d, J	= 8,7 Hz, 2
H),	10	z 93	(s, 1	H)

Příklad 7

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[4-fenylthiazol-2-yl]-2,3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolin (č. 170) ·· *<· ** 44*4 4 4 4 «4 4 *··4 · · . «4 · * 4 4** · 4 · · 4 · · < ·4· ·*·· 4««· «« « «« ,**

A. 1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-[3-(fluorenylmethyloxykarbonyl)thiokarbamoyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Směs 2,66 g (9,08 mmol) 1-(3,4-methylendioxyfenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu (připraveného podle postupu popsaného ve WO97/43287, meziprodukt 7, strana 24) a 2,82 g (10,14 mmol) Fmoc-isothiokyanátu byla rozpuštěna v 50 ml suchého dichlormethanu. Směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, a pak koncentrována ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií (0 až 10% methanol v dichlormethanu) poskytla chráněnou thiomočovinu jako bledě žlutou pevnou látku.

MS (m/z) : 574 (MH⁺)

¹H NMR	(CDC1₃) δ 2,86	(dd, J = 12,9, 5,1 Hz	, i	H), 3,	09	(dt, J
= 17,1,	6, 9 Hz, 1 Η) ,	3,56 (dt, J = 12,9,	5,1	Hz, 1	H)	, 4,19
(t, J =	6, 9 Hz, 1 Η) ,	4,43-4,53 (m, 2 Η) ,	5, 91	(s, 2	H)	, o_fio
(d, J =	= 8 Hz, 1 Η) ,	6,90 (široký d, J =	7,6	Hz, 1	H)	, 6, 97
(široké	s, 1 H), 7,11-	7,78 (série m, 17 H)

Β. 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(thiokarbamoyl)-2,3, 4, 9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Roztok 4,78 g (8,33 mmol) chráněné thiomočoviny z části A ve 20% (objem/objem) piperidinu v methanolu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu za zisku surového zbytku, který byl purifikován velmi rychlou chromatografií (SiO₂, 0 až 10% methanol v dichlormethanu) za zisku žluté pevné látky.

MS (m/z) : 352 (MH⁺) ·· ®* *· ···· ·· ·**« • · ft · · · φ ·· · • ft · < a · · · » · • · · · 4 · · ft · ···· ·«·· ·· ft «ft ·« ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 2, 69-2,87 (série m, 2 Η) , 3,10-3,19 (m, 1 Η),

4,24 (široké s, 1 Η), 6,00 (d, J = 3. 3 Hz, 2 Η), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,00-7,11 (série m, 3 Η) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η) , 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η) , 7,74 (široké s, 3 Η), 11,06 (s, 1 H)

C. 1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-[4-fenylthiazol-2-yl]-2, 3,4, 9tetrahydro-lH-p-karbolin (č. 170)

K roztoku 227 mg (0,65 mmol) thiomočoviny z části B bylo přidáno 159 mg (0,80 mmol) β-bromacetofenonu a 0,40 ml triethylaminu. Tato směs byla zahřívána na 70 °C po dobu 3 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována v rotační odparce. Zbytek byl purifikován velmi rychlou

chromatografií	(SÍO₂, 0	až 10% methanol	v dichlormethanu) za
zisku bledě žlutě pevné	látky.
MS (m/z): 452	(MH⁺)
^XH NMR (CDC1₃)	δ 2,87-2-	-3,06 (série m, 2	Η) , 3,63-3,73	(m, 1
Η) , 3,93-3,99	(m, 1 Η) ,	5,99 (d, J = 3,3	Hz, 2 Η) , 6,59	(s, 1
Η) , 6,81-7,11	(série m,	5 Η) , 7,25-7,69	(série m, 6 Η),	7, 89

(d, J = 7,4 Hz, 2 Η) , 10,95 (s, 1 H)

Příklad 8

1- (2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) -2- [5- (2, 3-dimethyl-3H-imidazol4- yl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (č. 190)

0,45 g (l,00mmol) 2-(5-brom-2-pyrimidinyl)-l-(2,3-dihydro5- benzofuranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolinu, 0,18 g (1,87 mmol) 1,2-dimethyl-lH-imidazolu, 12 mg (0,05 mmol) Pd(OAc)₂, 26 mg (0,1 mmol) PPh₃ a 0,28 g (2 mmol) K₂CO₃ bylo mícháno ve 3,5 ·· ·· • · · ·· ···· • · ·· ···· • · · ···· ···· » · · « ·· ·· ml DMF ve 140 °C po dobu 14 hodin. Směs byla nalita do 50 ml vodného 10% roztoku NaOH. Výsledný roztok byl extrahován 3x50 ml CH2CI2 a usušen nad Na2SO₄. Purifikace preparativní TLC poskytla produkt uvedený v názvu jako žlutý prášek.

^ΧΗ NMR 300 MHz (CDC1₃) 6 2,21 (s, 3 Η) , 2,35 (s, 3 Η) , 2,90 (m, 2 Η) , 3,10 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,35 (m, 1 Η) , 4,52 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,91 (m, 1 Η) , 6. 68 ~ 7,61 (m, 10 H)

MS (m/z) 463 (MH⁺) , 461 (MH) .

Příklad 9

2-[2,3']bipyridinyl-6'-yl-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)2,3, 4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (č. 191)

A: 2-(5-brompyridin-2-yl)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

11,6 g (40 mmol) 1-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2, 3,4,9tetrahydro-lH-p-karbolinu, 10,42 g (44 mmol) 2,5dibrompyridinu, 1, 465 g (1,6 mmol) Pd₂dba₃, 1,32 g (3,2 mmol) dppp a 5,38 g (56 mmol) NaOtBu bylo mícháno v 60 ml DMF v 80 °C po dobu 3 dnů. Reakční směs byla filtrována přes sloupec celitu s CH2CI2. Reakční směs pak byla koncentrována, surová směs pak byla nanesena na kolonu Foxy se 110 g silikagelu a eluována směsí ethylacetátu a hexanu (3:7). Produkt byl krystalizován v testovacích zkumavkách. Produkt byl koncentrován a pak rekrystalizován z THF za zisku produktu jako žlutých krystalů.

^ςΗ NMR 400 MHz (THF-d8) δ 0,91 (m, 1 Η) , 1,15 (m, 1 Η) , 1,25 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 1,60 (m, 1 Η) , 2,31 (m, 1 Η) , 2,60 (t, • ·

- ' -..... 7-—..... . ₅₁—-'-—...........

2H, J = 9,5·Ηζ), 4,75 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,10-5,28 (m, 4 Η) , 5,380 (m, 2 Η) , 5,58 (m, 1 Η) , 5,72 (m, 1 Η), 6,28 (s, 1 Η), 8,12 (s, 1H)

MS (m/z) 446, 448 (MH⁺) , 444, 446 (MH”) .

B: 2-[2,3’]bipyridinyl-6'-yl-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolin

0,4 g (0,896 mmol) produktu z kroku A uvedeného výše, 0,8 g (2,17 mmol) 2-tributylstanylpyridinu a 4 0,12 g (0,104 mmól) Pd(PPh₃)₄ bylo mícháno v 5 ml 1,4-dioxanu v 88 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs byla filtrována přes sloupec celitu s CH2CI2, a pak koncentrována na malý objem. Preparativní TLC (3:7 směs ethylacetátu a hexanu, pak 5% CH3OH/CH2CI2) poskytla produkt jako žlutou pevnou látku.

^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 2,82 (m, 1 Η) , 3,10 (m, 3 Η) , 3,58 (m, 1 Η) , 4,31 (m, 1 Η) , 4,53 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,85 (d, 1 H, J = 7,6 Hz)

MS (m/z) 445, (MH⁺) , 443 (MH”)

Podle postupů popsaných v tomto textu byly připraveny sloučeniny uvedené v seznamu v tabulkách 1-6.

Tabulka 1

Λ*»

Sl. č.	R^d	R²	/ ' ^s \ \S sj	R³
1	H	3, 4-methylendioxyfenylová skupina
2	dimethyiamino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-benzo- thiazolylová skupina
3	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-benzo- thiazolylová skupina
4	dimethylamino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— chlorfenyl)
5	dimethylamino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)
6	dimethylamino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4methoxyfenyl)
7	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)
8	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	5-(2-nitro-4methylsulfonyl)fenylová skupina
9	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4methoxyfenyl)
10	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinyl o vá skupina	skupina 5-(4chlorfenyl)
148	2- (N- pyrolidinyl)- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— methoxyfenyl)
150	2-benzoxa- zolylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-benzoxa- zolylová skupina
151	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-benzoxa- zolylová skupina
153	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidiňylová skupina	skupina 5-(2joyridyl)
154	2-(N- pyrolidinyl)- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(2nitro-4-methylsulfonylfenyl)
155	dimethylamino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-benzoxa- zolylová skupina
156	dimethylamino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(2— pyridyl)
161	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— methylfenyl)

········ ·· · ·· ·· '53

166	skupina 5-(4methylfenyl)2-pyrimidinylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— methylfenyl)
167	H	3,4-dimethoxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)
168	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina
169	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-thiazolylová skupina	skupina 4—(4— methoxyfenyl)
170	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-thiazolylová skupina	4-fenylová skupina
172	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-benzimidazolylová skupina
173	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina
174	H	5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4methoxyfenyl)
175	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)
176	H	R-3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)
177	H	5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— hydroxyfenyl)
178	H	5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— [2-(N- pyrolidinyl)ethoxy]fenyl)
179	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-brom
180	H	5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4(2-(4- morfolinyl)ethoxy)fenyl)
181	H	5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4(2-(dimethylamino) ethoxy)fenyl)
182	H	5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(2— pyridyl)
183	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(2pyridyl)
184	H	skupina 6-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— methoxyfenyl)
185	H	5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(3— pyridyl)
186		5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-brom
187	H	5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(2— pyridyl)
188	H	skupina 6-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(4— methoxyfenyl)
189	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5—(2— pyridyl)
190	H	5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(2,3dimethyl-3Himidazol-4-yl)

• · · · • · · · · ·

54' » · · · ····

191

Η

5-(2,3-dihydro)benzofurylová skupina

2-pyridylová skupina

skupina 5—(2— pyridyl)

Tabulka 2

Sl. č.	R^d	R²	Y		Ř³

11	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	ch₂	2-furylová skupina	skupina 5-(2-chlor5-trifluormethylfenyl )
12	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	ch₂	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
13	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-benzo(b)furylová skupina	5-nitroskupina
14	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-benzo(b)furylová skupina	5-nitroskupina
15	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-benzo(b)furylová skupina	6-methoxys kupina
16	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-benzo(b)furylová skupina
17	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-benzo (b)- thienylová skupina
18	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)	2-benzo(b)thienylová skupina
19	2-(3nitrofenyl)-5furylkarbonylov á skupina	3,4-(difluormethylendioxy)fenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
20	2- (3-tri- fluor- methyl- fenyl)-5- furyl- karbonylov á skupina	3,4-(difluormethylendioxy)fenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)

• ·

21	Η	3,4-(difluormethylendioxy)fenylová skupina	c(o)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
22	Η	3,4-(difluormethylendioxy)fenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
23	2-methoxy- karbonyl- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
24	2-methoxy- karbonyl- methylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
25	2-methoxy- karbonyl- methylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
26	2-pyridyl- methylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
27	4-chlor-n- butylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
28	4- morfolinyl ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
29	karboxy- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
30	karboxy- methylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
31	karboxy- methylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
33	diethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
34	dimethyl- amino- butylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
35	dimethyl- airtino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
36	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	5-t-butylová skupina
37	dimethylaminoethylová s kupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(4nitrofenyl)

···· ···· ·· · ·· ··

38	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
39	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(4chlorfenyl)
40	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-{2-nitro4-chlorfenyl)
41	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(2nitrofenyl)
42	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(2-nitro4-methylfenyl)
43	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(2-chlor5-trifluo rmethylfenyl)
44	dimethylam ino- propylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
74	4-pyridyl- methylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
75	pyrolidiny lethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
45	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— aminofenyl)
46	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(4chlorfenyl)
47	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(2-nitro4-chlorfenyl)
48	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(4-(3karboxy)-npropylkarbonylaminofenyl]
49	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(4acetylaminofenyl)
50	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— nitrofenyl)
51	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O,	2-furylová skupina	skupina 5-(2-nitro4-chlorfenyl)
52	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(4-(3karboxy)-n-propylkarbonylaminofenyl]
53	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(2-nitro4-methylfenyl)
54	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)

55	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3acetylaminofenyl)
56	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(2nitrofenyl)
57	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(2-chlor5-trifluormethylfenyl)
58	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
59	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3aminofenyl)
60	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-[4-(4hydroxy-n-butyl)aminofenyl]
61	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-[2(dimethyl amino)methylkarbonylaminofenyl]
62	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	5-trifluormethylová skupina
63	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-brom
64	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	5-nitroskupina
65	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	5-t-butylová skupina
66	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(2-nitro4-chlorfenyl)
78	Η	3-pyridylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
79	Η	4-chlorfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
80	Η	4-kyanofenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
81	Η	4-kyanofenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trif luormethylfenyl)
82	Η	4-dimethylaminofenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluo rmethy 1fenyl)
83	Η	4-dimethylaminofenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
84	Η	4-nitrofenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
85	Η	4-nitrofenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
86	Η	4-pyridylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
87	. Η	4-pyridylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
88	Η	fenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
89	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-thiazolylová skupina	skupina 4-methyl-5(4-trifluormethylfenyl)
90	Η	3,4-methyléndioxyfenylová skupina	C(O)	2-thienylová skupina	4- fenylová skupina- 5- trifluormethylová skupina

··♦·

91	Η	3,4-methylendioxyfenyl ο vá skupina	C(O)	2-thienylová skupina	skupina 5-(4chlorfenyl)
92	Η	3,4-dimethylfenylová skupina	c (0)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	l-fenyl-4-methylová skupina
93	Η	3,4-dichlorfenyl ová skupina	C(O)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	l-fenyl-4-methylová skupina
94	Η	3,4-dimethoxyfenylová skupina	C(O)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	l-fenyl-4-methylová skupina
95	Η	3,4-dimethylfenylová skupina	C(O)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	l-fenyl-4-methylová skupina
96	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	l-fenyl-4-methylová skupina
97	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	skupina 5-(3pyridyl)
98	Η	3- trifluormethyl- 4- chlorfenylová skupina	C(O)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	l-fenyl-4-methylová skupina
99	Η	4-kyanofenylová skupina	C(O)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	l-fenyl-4-methylová skupina
100	Η	4-methoxykarbonylfenylová skupina	C(O)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	l-fenyl-4-methylová skupina
101	Η	4-methoxyfenylová skupina	c(o)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	l-fenyl-4-methylová skupina
102	Η	4-nitrofenylová skupina	C(O)	skupina 3-(1,2,5triazolyl)	l-fenyl-4-methylová skupina
103	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	3-furylová skupina	skupina 2-methyl-5(4-chlorfenyl)
104	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	3-furylová skupina	2-methyl-5-fenylová skupina
105	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	3-furylová skupina	skupina 2-trifluormethyl-5-(4-chlorfenyl)
106	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	3-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5-methylová skupina
107	Η	skupina 4-[N-(3dimethylamino)-npropoxy]fenyl	C(O)	3-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5-methylová skupina
108	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	3-pyridylová skupina	skupina 6-chlor
109	Η	3,4-dichlorfenylová skupina	C(O)	4-isoxazolylová skupina	3-fenyl-5-methylová skupina
110	Η	3,4-dimethoxyfenylová skupina	C(O)	4-isoxazolylová skupina	3-fenyl-5-methy1ová skupina
111	Η	3,4-dimethylfenylová skupina	C(O)	4-isoxazolylová skupina	3-fenyl-5-methylová skupina
112	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	4-isoxazolylová skupina	3-fenyl-5-methylová skupina
113	Η	3,4-dimethylfenyl ová skupina	C(O)	4-isoxazolylová skupina	3-fenyl-5-methylová skupina
114	Η	3- trifluormethyl- 4- chlor fenylová skupina	C(O)	4-isoxazolylová skupina	3-fenyl-5-methylová skupina
115	Η	4-kyanofenylová skupina	C(O)	4-isoxazolylová skupina	3-fenyl-5-methylová skupina

0000 ·· 00

0 0 0 0 0 0 ·· · • 0 0 0 0 0 0 0

116	Η	4-methoxykarbonylfenylová skupina	C(O)	4-isoxazolylová skupina	3-fenyl-5-methylová skupina
117	Η	4-methoxyfenylová skupina	C(O)	4-isoxazolylová skupina	3-fenyl-5-methylová skupina
118	Η	4-nitrofenylová skupina	C(O)	4-isoxazolylová skupina	3-fenyl-5-methylová skupina
119	Η	3,4-dimethylfenylová skupina	C(O)	4-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5- trifluormethylová skupina
120	Η	3,4-dichlorfenylová skupina	C(0)	4-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5- trifluormethylová skupina
121	Η	3,4-dimethoxyfenylová skupina	C(O)	4-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5- trifluormethylová skupina
122	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)	4-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5-npropylová skupina
123	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	4-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5- trifluormethylová skupina
124	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	4-pyrazolylová skupina	1-(4-chlorfenyl)-5trifluormethylová skupina
125	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	4-pyrazolylová skupina	1-(4-nitrofenyl)-5t r i f luo rme t hy 1 o vá skupina
126	Η	3,5-dimethylfenylová skupina	C(O)	4-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5- trifluormethylová skupina
127	Η	3- trifluormethyl- 4- chlorfenylová skupina	C(O)	4-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5- trifluormethylová skupina
128	Η	4-kyanofenylová skupina	C(0)	4-pyrazolylová s kupina	l-fenyl-5- trifluormethylová skupina
129	Η	4-methoxykarbonylfenylová skupina	C(O)	4-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5- trifluormethylová skupina
130	Η	4-methoxyfenylová skupina	C(0)	4-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5- trifluormethylová skupina
131	Η	4-nitrofenylová skupina	C(O)	4-pyrazolylová skupina	l-fenyl-5- trifluormethylová skupina
132	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	4-thiazolylová skupina	skupina 2-(4pyrazinyl)
133	Η	3,4-dichlorfenylová skupina	C(O)	5-pyrazolylová skupina	l-benzyl-3-tbutylová skupina
134	Η	3,4-dimethoxyfenylová skupina	C(O)	5-pyrazolylová skupina	l-benzyl-3-t□utylová skupina
135	Η	3,4-dimethylfenylová skupina	C(O)	5-pyrazolylová skupina	l-benzyl-3-tbutylová skupina
136	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	5-pyrazolylová skupina	l-benzyl-3-t□utylová skupina
137	Η	3,5-dimethylfenylová skupina	C(O)	5-pyrazolylová skupina	l-benzyl-3-tbutylová skupina

·« • · · · • · ·· «Μ« • 9 «·«<

• · • •Μ ·«··

138	Η	3- trifluormethyl- 4- chlorfenylová skupina	C(O)	5-pyrazolylová skupina	l-benzyl-3-tbutylová skupina
139	Η	4-kyanofenylová skupina	C(0)	5-pyrazolylová skupina	l-benzyl-3-tbutylová skupina
140	Η	4-methoxykarbonylfenylová skupina	C(O)	5-pyrazolylová skupina	l-benzyl-3-tbutylová skupina
141	Η	4-methoxyfenylová skupina	C(O)	5-pyrazolylová skupina	l-benzyl-3-tbutylová skupina
142	Η	4-nitrofenylová skupina	C(O)	5-pyrazolylová skupina	l-benzyl-3-tbutylová skupina
143	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	naftylová skupina
144	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	naftylová skupina
145	Η	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	so₂	2-thienylová skupina	5-fenylsulfonylová skupina
146	Η	3,4-methylendioxyfenylová skupina	so₂	2-thienylová skupina	3-fenylsulfonylová skupina
147	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-benzofurylová skupina
149	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)	2-furylová skupina	5-fenyiová skupina
152	dimethyl- amino- ethylová skupina	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	5-fenylová skupina
185	H	3,4-methylendioxyfenylová skupina	ch₂	fenylová skupina

Tabulka 3

R⁴

Sl. č.	R²	Ř³-	Y		R^J
67	3,4-methylendioxyfenylová skupina	karboxyskupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)

*· '·» 9999 99 9999

9 9 « « 9 9 9 9 · • * · · 4 9 9 9 • · · S 9 9 9 9 9

9999 9999 99 9 99 99

68	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-(dimethylamino)ethoxykarbonylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
69	3,4-methylendioxyfenylová skupina	2-(dimethylamino)ethylaminokarbonylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
70	3,4-methylendioxyfenylová skupina	karboxyskupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
71	3,4-methylendioxyfenylová skupina	methoxy- karbonylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
72	3,4-methylendioxy fenyl ová skupina	methoxy- karbonylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-trifluormethylfenyl)
73	3,4-methylendioxyfenylová skupina	methoxykarbonyl ová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)

Tabulka 4 ř·

Sl. č.	R²	Y
76	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5-(3-nitrofenyl)
77	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-furylová skupina	skupina 5—(4— chlorfenyl)

Tabulka 5

• φ

Sl. č.	R²	Z	' y	R³
157	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)
158	3,4-methylendioxyfenylová skupina	CHOH	2-pyrimidinylová s kupina	skupina 5-(3,4dimethoxyfenyl)
159	3,4-methylendioxyfenyl ová skupina	C(O)	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4-methylfenyl)
160	3,4-methylendioxyfenylová skupina	CHOH	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4-methylfenyl)
162	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(0)	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-{4-methoxyfenyl )
163	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4-methoxyfenyl )
164	3,4-methylendioxyfenylová skupina	CHOH	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4-methoxyfenyl)
165	3,4-methylendioxyfenylová skupina	C(O)	2-pyrimidinylová skupina	skupina 5-(4-methoxyfenyl)

Přiklad 10

In vitro testováni

Test cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE)

Izolace PDEV

PDEV byla izolována z králičí a humánní tkáně podle protokolu popsaného autory Boolell et al. (Boolell, M,, Allen, M. J., Ballard, S. A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor,. A. M., Osterloh, I. H., a Gingell, C, in International Journal of Impotence Research 1996, 8, 47-52) s menšími modifikacemi.

Krátce, králičí nebo humánní tkáně byly homogenizovány v ledově chladném roztoku pufru obsahujícího 20mM HEPES ···· (pH 7,2), 0,25M sacharózu, lmM EDTA a lmM fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF). Homogenáty byly stočeny v 100 000 g po dobu 60 minut v 4 °C. Supernatant byl filtrován přes 0,2μΜ filtr a nanesen na aniontově výměnnou kolonu Pharmacia Mono Q s objemem sloupce 1 ml, která byla ekvilibrována 20mM HEPES, lmM EDTA a 0,5mM PMSF. Po promytí nenavázaných proteinů, enzymy byly eluovány lineárním gradientem 100 až 600mM NaCl ve stejném pufru (35 až 50 ml celkem, v závislosti na tkáni. Enzymy z kosterních svalů, corpus cavernosum, sítnice, srdce a krevních destiček byly eluovány 35, 40, 45, 50 a 50 ml, v daném pořadí). Kolona byl protékána průtokovou rychlostí 1 ml/minuta a byly sbírány frakce o objemu 1 ml. Frakce obsahující různou aktivitu PDE byly sloučeny odděleně a použit v pozdějších studiích.

Měření inhibice PDEV

PDE test byl prováděn tak, jak bylo popsáno autory

Thompson a Appleman (Biochemistry 1971, 10, 311-316) s menšími modifikacemi, jak poznamenáno níže.

Testy byly přizpůsobeny 96 jamkovému formátu. Enzym byl testován v 5mM MgCl₂, 15mM Tris HC1 (pH 7,4), 0,5 mg/ml bovinním sérovém albuminu, 1 μΜ cGMP nebo cAMP, 0,1 gCi [³H] cGMP nebo [³H]cAMP a 2-10 μΐ eluátu kolony. Celkový objem testu byl 100 μΐ. Reakční směs byla inkubována ve 30 °C po dobu 30 minut. Reakce byla zastavena varem po dobu 1 minuty, a pak byla ochlazena na ledu. Výsledné [³H]-5'-mononukleotidy byly dále konvertovány na [³H]-nukleosidy bez náboje přidáním 25 μΐ hadího jedu v koncentraci 1 mg/ml (Ophiophagus hannah) a inkubací ve 30 °C po dobu 10 minut. Reakce byla zastavena přidáním 1 ml suspenze Bio-Rad AG1-X2 pryskyřice -1:3. Všechny nukleotidy s nábojem byly vázány pryskyřicí a v supernatantu • · • · po odstřeďování zůstaly pouze [³H]-nukleosidy bez náboje.

Alikvot 200 μΐ byl odebrán a impulsy byly počítány kapalinovou scintilací. Aktivita PDE byla vyjádřena jako pmol cyklického nukleotidu hydrolyzovaného za 1 minutu v 1 ml enzymového preparátu.

Studie inhibitoru byly prováděny v testovacím pufru s konečnou koncentrací 10% DMSO. V těchto podmínkách se hydrolýza produktu zvyšovala s časem a koncentrací enzymu lineárně.

Příklad 11

In vitro stanovení K_± pro inhibitory fosfodiesterázy

Test byl přizpůsoben 96 jamkovému formátu. Fosfodiesteráza byla testována v 5mM MgCl₂, 15mM Tris HCI (pH 7,4), 0,5 mg/ml bovinním sérovém albuminu, 30 hM ³H-cGMP a testovaná sloučenina byla v různých koncentracích. Množství enzymu použitého pro každou reakci bylo takové, aby během testovacího období bylo konvertováno méně než 15 % počátečního substrátu. Pro všechna měření byla testovaná sloučenina rozpuštěna a naředěna v 100% DMSO (2% DMSO v testu). Celkový objem testu byl 100 μΐ. Reakční směs byla inkubována ve 30 °C po dobu 90 minut. Reakce byla zastavena varem po dobu 1 minuty, a pak bezprostředně ochlazena přenesením do ledové lázně. Do každé jamky pak bylo přidáno 25 μΐ hadího jedu v koncentraci 1 mg/ml (Ophiophagus hannah) a reakční směs byla inkubována ve 30 °C po dobu 10 minut. Reakce byla zastavena přidáním 1 ml suspenze Bio-Rad AG1-X2 pryskyřice 1:3. Alikvot 200 μΐ byl odebrán a impulsy byly počítány kapalinovou scintilací.

·· ·βββ • ·

Procento inhibice maximální konverze substrátu (enzymem bez přítomnosti inhibitoru) bylo vypočteno pro každou koncentraci testované sloučeniny. S použitím nelineární regresní analýzy programu GraphPad Prism (sigmoideální průběh reakce na dávku), % inhibice oproti log koncentrace testované sloučeniny bylo vyneseno do grafu, aby se určila IC₅₀. V podmínkách, kdy koncentrace substrátu « K_m enzymu (K_m = koncentrace substrátu, kdy je dosaženo poloviční maximální rychlosti enzymu) , je Kj totožná s hodnotou IC₅₀.

V tabulkách 6 a 7 jsou uvedeny hodnoty hmotnostní spektrometrie a inhibiční aktivity PDEV pro reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Data inhibice jsou prezentována buď jako IC₅o (μΜ), jako procento inhibice pro danou koncentraci testované sloučeniny nebo jako hodnota IQ.

Tabulka 6

Šl. č.‘	MH	MS(M+1)	%lnh @ 10μΜ (králík)
1	288.30	289	67
2	496.63	497	43
3	425.51	426	84
4	552.08	553	94
5	577.68	578

6	547.66	548	95
7	506.56	507	91
8	569.60	580	89
9	476.53	477	80
10	480.95	481	79
11	550.96	551	53
12	516.52	517	76
13	552.58	553	94
14	481.46	482	88
15	466.49	467	90
16	436.47	437	88
17	523.65	524	88
18	452.53	453	87
19	758.64	759	15
20	804.64	805	4
21	543.48	wT*r	32
22	566.48	567	16
²³	616.59	617	30
24	579.56	580	40
25	602.56	603	20
26	621.61	622	88
27	621.05	622	56
28	643.66	644	94
29	602.56	601* (Μ-1) Ne M+1 ion	79
30	565.54	564	93
31	588.54	587*(M-1)no M+1 ion	75
33	629.68	630	88
³³	629.68	630	63
34	629.68	630	67

··«·

6	547.66	548	95
7	506.56	507	91
8	569.60	580	89
9	476.53	477	80
10	480.95	481	79
11	550.96	551	53
12	516.52	517	76
13	552.58	553	94
14	481.46	482	88
15	466.49	467	90
¹⁶	436.47	437	88
17	523.65	524	88
18	452.53	453	87
19	758.64	759	15
20	804.64	805	4
21	543.48	ΠΑΑ	32
22	566.48	567	16
23	616.59	617	30
24	579.56	580	40
25	602.56	603	20
26	621.61	622	88
27	621.05	622	56
28	643.66	644	94
29	602.56	601* (Μ-1) Ne Μ+1 ion	79
30	565.54	564	93
31	588.54	587* (Μ-1) ne Μ+1 ion	75
33	629.68	630	88
33	629.68	630	63
34	629.68	630	67

····

35	601.62	602	98
36	513.63	514	97
37	578.62	579	95
38	578.62	579	91
39	568.07	569	93
40	613.07	614	78
41	578.62	579	93
42	592.65	593	89
43	636.07	637	22
44	615.65	616	65
45	477.52	478
46	496.95	497
47	541.94	542	83
48	577.59	578	60
49	519.55	520	60
50	507.50	508	76
51	541.94	542
52	577.59	578	76
53	521.53	522	85
54	507.50	508	81
55	519.55	520	70
56	507.50	508
57	564.95	565	76
58	530.50	531
59	477.52	478	92
60	549.62	550	89
61	562.62	563	90
62	454.40	455	86
63	465.30	465	78
64	431.40	432	83
65	442.51	443	66

·· · · ···«

66	541.94	542	23
67	550.50	549* (M-1) Ne M+1 ion	50
68	622.63	623	35
69	644.65	645	21
70	574.51	573	46
71	588.54	587* (M-1) Ne M+1 ion	21
72	588Í54	587* (M-1) Ne M+1 ion	15
73	565.54	564* (M-1) Ne M+1 ion	20
74	621.61	622	84
75	627.66	628
76	524.55	525	27
77	514.00	515	58
78	487.48	488	35
79	520.94	521	37
80	488.50	489	27
81	511.50	5Í0*(M-1) Ne M+1 ion	18
82	529.56	530	13
83	506.56	507	27
84	531.49	532	20
85	508.49	509	26
86	464.48	465	69
87	487.48	488	34
88	486.49	487	49
89	561.58	562
90	546.57	547	69
91	513.01	514	82

4 4 4 »44 4444

92	461.57	462	39
93	502.40	503	44
94	493.56	494	19
95	461.57	462	13
96	477.52	478	57
97	480.55	481	71
98	535.95	536	38
99	458.52	459	40
100	491.55	492	24
101	463.54	464	48
102	478.51	479	40
103	510.97	511	55
104	476.53	477	72
105	564.95	565	40
106	476.53	477	70
107	533.67	534	15
108	431.88	432	48
109	502.40	503	31
110	493.56	494	32
111	461.56	462	35
112	477.52	478	33
113	461.56	462	29
114	535.95	536	27
115	458.52	459	30
116	491.54	492	³²
117	463.53	464	32
118	478.51	479	28
119	514.55	515	28
120	555.39	556	18
121	546.55	547	10
122	504.59	505	65

ee ····

··

123	530.50	531	56
124	564.95	565	53
125	575.50	576	54
126	514.55	515	12
127	588.94	589	13
128	511.51	512	11
129	544.53	545	46
130	516.52	517	45
131	531.49	532	12
132	480.55	481	76
133	557.52	556	1
134	548.68	547	5
135	516.69	517	8
136	532.64	533	18
137	516.69	517	-3
138	591.07	592	13
139	513.64	514	-9
140	546.67	547	8
141	518.66	519	11
142	533.63	534	-5
143	517.63	518	60
144	446.50	447	76
145	578.69	579* (M-1) Ne M+1 ion	43
146	578.69	579	35

44·· ·· ···· • 4

4444 ····

SI. č.	MH	MS (M+1)	ICso (μΜ)	% INH @10 μΜ (králík)
147	507.59	508	5.2	52
148	573.69	574	4.4	66

fe* «··* β β * * · ·

• fe

149	462.50	463	0.75	80
150	526.55	527		4
151	409.44	410	0.13	95
152	533.63	534	1.2	80
153	447.50	448	0.12	95
154	666.76	667	0.11	97
155	480.56	481	9.2	57
156	518.62	519	0.0075
157	520.54	521	0.0087®
158	522.56	523		49
159	474.52	475	0.024
160	476.53	477	8.95
161	460.54	461	0.789
162	490.52	491	0.024^a
164	492.53	493		82
166	628.73	629		58
167	522.60	523	1.49
168	370.41	371	2.15^a
169	481.57	482	0.042
170	451.55	452	0.049
172	408.46	409		44®
174	474.56	475	0.150®
175	506.56	507	0214
176	506.56	507	0.056
178	557.70	558		37
179	449.31	. 450	1.58
180	573.69	574		40
182	445.52	446	0.058
183	447.50	448	0.122®
184			0.640®
185		446		200.40 ^a

« « · · *

0· ««««

186	448	240.10 ^a
187	446	49.79 ^a
188	491	642.69 ^a
189	448	121.60 ^a
190	463	Ki = 14.21 nM
191	443	Ki = 0.69 nM

^aSloučeniny testované s použitím humánní tkáně.

Příklad 12

Testování in vivo

Podle postupu popsaného autory Carter et al. (Carter, A. J., Ballard, S. A., a Naylor, A. M., The Journal of Urology, 1998, 160, 242-246) byly sloučeniny podle předkládaného vynálezu testovány na účinnost in vivo.

Příklad 13

Jako specifické provedení perorálního přípravku, 100 mg sloučeniny z příkladu 7 je formulováno s dostatečně jemně mletou laktózou za poskytnutí celkového množství 580 až 590 mg pro plnění do tvrdých želatinových tobolek velikosti O.

Zatímco předcházející popis popisuje principy předkládaného vynálezu, s příklady poskytnutými pro účely ilustrace vynálezu, rozumí se, že realizace vynálezu zahrnuje všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace, které tak «» ·»·

I · *i ♦ * • · ««·· ··»♦ spadají do rozsahu následujících patentových nároků a jejich ekvivalentů.

• ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce (I):

kde

R¹ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -NH2, skupina -NHR^A, skupina -N(R^A)2, skupina -0-R^A, skupina -C(O)NH2, skupina -C(O)NHR^A, skupina -C(O)N(R^A)2, skupina -NC(O)R^A, skupina -SO2NHR^A, skupina -SO2N(R^A)₂, fenylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B) a heteroarylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B), kde každý R^A je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B), arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B) a heteroarylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B), kde každý R^B je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, karboxyalkylová skupina • · · · obsahující 1 alkylsulfonylová v alkylové části, trifluormethoxyskupina, části, 8 atomů části, 8 atomů až 8 atomů uhlíku v alkylové části, skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku trifluormethylová skupina, aminoskupina, acetylaminoskupina, di (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a v alkoxylové části, di(alkyl)aminoacetylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové di(alkyl)aminoacetylaminoskupina obsahující 1 až uhlíku v každé alkylové karboxyalkylkarbonylaminoskupina obsahující 1 až uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylaminoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, skupina NHR^A, skupina N(R^A) 2 a heterocykloalkylalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkoxylové části, n je celé číslo 0 až 4,

X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom O, atom S a skupina NR^d, kde R^d je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxyskupina, skupina -0R^A, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je volitelně substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, aminoskupina, alkylaminoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina), heteroarylová skupina a heteroarylkarbonylová skupina (kde heteroarylová skupina může být volitelně substituovaná fenylovou skupinou nebo »· ···· substituovanou fenylovou skupinou, přičemž substituenty fenylové skupiny jsou jeden až tři R^B) ,

R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku (volitelně substituovaná 1 až 3 R^c), arylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B), heteroarylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R³) a heterocykloalkylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^b) , kde každý R^c je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, skupina NH2, skupina NHR^A a skupina N(R^A)2,

Z je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CH₂, skupina CHOH a skupina C(O), za předpokladu, že když Z je skupina CHOH nebo skupina C(O), pak X je skupina NH,

R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxyskupina, karboxyskupina, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoalkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylaminokarbonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé alkylové části a skupina -COR^F, kde R^F je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2, skupina NHR^a, skupina NR^a2, skupina -alkyl-NH₂ obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -alkyl-NHR^A obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, skupina -alkyl-NR^A2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a skupina -NH-alkyl-NR^A2 obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, a je celé číslo 0 až 1,

Ρ·

Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CH₂, skupina C(0), skupina C(0)0, skupina C(O)-NH a skupina S0₂, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří naftylová skupina, heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina, m je celé číslo 0 až 2,

R³ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, fenylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B), fenylsulfonylová skupina, naftylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina (volitelně substituovaná 1 až 3 R^B), skupina NH2, skupina NHR^A a skupina N(R^a)2, za předpokladu, že 2-thienylová skupina, když — je 2-fůrylová pak m je celé číslo 1 až 2 skupina nebo a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1 kde n je 0,

X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom S nebo skupina NR°, kde R^d je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku • · v první alkylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v druhé alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylkarbonylová skupina, kde heteroarylová skupina je dále volitelně substituovaná fenylovou skupinou nebo substituovanou fenylovou skupinou, kde substituenty fenylové skupiny jsou jeden až dva nezávisle vybrané z R^B kde každý R^B je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina a di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části.

R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 3, 4-(difluor)methylendioxyfenylová skupina,

2,3-dihydrobenzofurylová skupina, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina, pyridylová skupina, fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina, přičemž substituenty fenylové skupiny jsou jeden až dva substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku • · · · v každé alkylové části a obsahující 1 až •v alkoxylové části,

4 atomy uhlíku

R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a di(alkyl)aminoalkylaminokarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,

Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina C(O), skupina SO2 a skupina CH₂, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří naftylová skupina a heteroarylová skupina,

R³ je nezávisle Vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pyrazinylová skupina, pyridylová skupina, atomem halogenu substituovaná pyridylová skupina, dimethylovou skupinou substituovaná imidazolylová skupina, fenylová skupina, fenylsulfonylová skupina a substituovaná fenylová skupina, kde substituenty fenylové skupiny jsou jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylsulfonylová skupina obsahující acetylaminoskupina, až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylkarbonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy • ·· · uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylaminoxyskupina obsahující

1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové • · · · >····· ·· · části, di(alkyl)aminoacetylaminoskupina atomy uhlíku v alkylové heterocykloalkylalkoxyskupina obsahuj ící v alkoxylové části, obsahuj ící části až 4 nebo

1 až 4 atomy uhlíku za předpokladu, že když ^r je 2-furylová skupina nebo

2 thienylová skupina, pak m je celé číslo 1 až 2, a její farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde

X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom S nebo skupina NR^D, kde R^D je vybrán ze di(methyl)aminoethylová skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina, di (methyl)amino-n-propylová skupina, di(ethyl)aminoethylová skupina, di(ethyl)amino-nbutylová skupina, N-pyrolidinylethylová skupina,

N-morfolinylethylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 5-(4-methylfenyl)-2-pyrimidinylová skupina, karboxymethylová skupina, karboxyethylová skupina, 4-chlor-n-butylová skupina, 2-(5-(3-trifluormethylfenyl)furyl)karbonylová skupina, 2-(5-(3-nitrofenyl)furyl)karbonylová skupina, methoxykarbonylmethylová skupina, methoxykarbonylethylová skupina a 2-benzoxazolylová skupina,

R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina,

3,4-methylendioxyfenylová skupina, 3,4-(difluor)methylendioxyfenylová skupina,

2,3-dihydrobenzofurylová skupina, ·· ·♦··

2.3- dihydrobenzo-[1,4]dioxin-6-ylová skupina, 4-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-trifluormethyl fenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina,

3, 4-dimethylfenylová skupina, 3,5-dimethylfenylová skupina,

3.4- dimethoxyfenylová skupina, 3-trifluormethyl-4chlorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 4-chlor4-methoxykarbonylfenylová s kupina, skupina, 4-(dimethylamino)fenylová fenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina a 4-(N-(3-dimethylamino)-n-propoxy)fenylová skupina,

R⁴ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom karboxyskupina, dimethylaminoethoxykarbonylová dimethylaminoethylaminokarbonylová skupina methoxykarbonylová skupina, vodíku, skupina, a

2-pyrimidinylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-benzofurylová skupina, 2-thienylová skupina, 2-benzothienylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 2-benzoxazolylová skupina, 2-benzimidazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 2-thiazolylová skupina, 3-pyrazolylová skupina, 4-pyrazolylová skupina, 5-pyrazolylová skupina, skupina 3-(1,2,5-triazolyl), 4-isoxazolylová skupina, 2-pyridylová skupina a 3-pyridylová skupina,

R³ je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, atom bromu, methylová skupina, n-propylová skupina, t-butylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenylsulfonylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-trifluo········ rme thy1fenylová skupina, 5-trifluormethylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 3-aminofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 2-nitro-4-chlorfenylová skupina, 2-nitro-4-methylfenylová skupina, 2-nitro-4methylsulfonylfenylová skupina, 3-acetylaminofenylová skupina, 4-acetylaminofenylová skupina, 4-(3-karboxy-n-propyl)karbonylaminofenylová skupina, 2-chlor-5-trifluormethylfenylová skupina, 4-(4-hydroxy-n-butyl)aminofenylová skupina, 2-(dimethylamino)acetylaminofenylová skupina, 4-[2-(Npyrolidinyl)ethoxy]fenylová skupina, 4-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]fenylová skupina, 4-(2-(dimethylamino)ethoxy)fenylová skupina, 4-pyrazinylová skupina, 2,3-dimethyl3H-imidazolylová skupina, 2-pyridylová skupina a 3-pyridylová skupina, za předpokladu, že když je 2-furylová skupina nebo

2-thienylová skupina, pak m je celé číslo 1 až 2, a její farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde

X je skupina NR°, kde R° je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, di(methyl)aminoethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, N-morfolinylethylová skupina, karboxyethylová skupina, karboxymethylová skupina, di(ethyl)aminoethylová skupina, N-pyrolidinylethylová skupina a 5-(4-methylfenyl)-2-pyrimidinylová skupina, » · · · · ·

R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzofurylová skupina a 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina,

R⁴ je atom vodíku,

Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina C(0) a skupina CH₂, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří naftylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-furylová skupina, 2-benzofurylová skupina, 2-thienylová skupina, 2-benzothienylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 2-benzoxazolylová skupina, 2-thiazolylováskupina, 4-thiazolylová skupina a 2-pyridylová skupina, m je celé číslo 0 až 1,

R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom bromu, t-butylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina,

3,4-dimethoxyfenylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina,

4-nitrofenylová skupina, 3-aminofenylová skupina, chlorfenylová skupina, 2-nitro-4-methylfenylová 2-nitro-4-methylsulfonylfenylová skupina, propyl)karbonylaminofenylová skupina, trifluormethylfenylová skupina, butyl)aminofenylová skupina, 2-2-(dimethylamino)acetylaminofenylová skupina, 4-pyrazinyl-2-pyridylová skupina a

2-nitro-4skupina, 4- (3-karboxy-n2-chlor-54- (4-hydroxy-n2,3-dimethyl-3H-imidazol-4-ylová skupina, ·· ···· za předpokladu, že 2-thienylová skupina, je 2-furylová skupina nebo a její farmaceuticky přijatelné soli.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde

X je skupina NR°, kde R° je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, di(methyl)aminoethylová skupina,

N-morfolinylethylová skupina, karboxymethylová skupina a N-pyrolidinylethylová skupina,

R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3,4-methylendioxyfenylová skupina a 2,3-dihydrobenzofurylová skupina,

Z je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CH₂ a skupina C(0), za předpokladu, že když Z je skupina C(0), pak X je skupina NH,

Y je skupina C(O), je vybrán ze skupiny, skupina, 2-furylová skupina 2-benzoxazolylová skupina, 2-pyridylová skupina, kterou tvoří 2-pyrimidinylová 2-benzofurylová skupina,

2-thiazolylová skupina a

R³ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří t-butylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina, fenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 3-trifluormethylfenylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, 3-nitro• · · · · · · · ·· fenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 3-aminofenylová skupina, 2-nitro-4-methylsulfonylfenylová skupina, 2-(dimethylamino)acetylaminofenylová skupina, 2-pyridylová skupina a 2,3-dimethyl-3H-imidazol-4-ylová skupina, za předpokladu, že když ' je 2-furylová skupina, pak m je 1, a její farmaceuticky přijatelné soli.
6. Sloučenina podle nároku 3 vybraná ze skupiny, kterou tvoří

1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-[(5-fenyl-2-furyl)karbonyl]2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin,

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(2-pyridyl)-2-pyrimidinyl]-9di(methyl)aminoethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH~P-karbolin,

1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2pyrimidinyl]-1,2,3,9-tertrahydro-4-oxo-4H-3-karbolin,

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4-methylfenyl)-2pyrimidinyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4-oxo-4H-p-karbolin,

1-(3, 4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4-methoxyfenyl)-2pyrimidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-4H-p-karbolin,

1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[4-(4-methoxyfenyl)-2-thiazolyl]2.3.4.9- tetrahydro-lH-p-karbolin,

1- (3, 4-methylendioxyfenyl)-2-(4-fenyl-2-thiazolyl)-2,3, 4, 9tetrahydrolH-p-karbolin,

2- [2, 3' ]bipyridinyl-6'-yl-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)2.3.4.9- tetrahydrolH~p-karbolín,

1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(2,3-dimethyl-3H-imidazol4-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-l h-p-karbolin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1.
8. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že je připraven smícháním sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
9. Způsob výroby farmaceutického přípravku vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
10. Způsob léčení sexuální dysfunkce u pacienta, který potřebuje léčit, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
11. Způsob léčení sexuální dysfunkce podle nároku 10, vyznačující se tím, že sexuální dysfunkce je mužská erektilní dysfunkce.
12. Způsob podle nároku 10, kde sexuální dysfunkce je vybrána ze skupiny, kterou tvoří mužská sexuální dysfunkce, mužská erektilní dysfunkce, impotence, ženská sexuální dysfunkce, dysfunkce sexuálního vzrušení u žen a ženská sexuální • · · · · · i

dysfunkce ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu.
13. Způsob zvyšování koncentrace cGMP pacienta mužského pohlaví, který vyznačující se tím, že účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v penilní potřebuje zahrnuje pacientovi tkáni u léčit, podávání
14. Způsob léčení chorobného stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří mužská erektilní dysfunkce (ED) , impotence, dysfunkce sexuálního vzrušení u žen, ženská sexuální dysfunkce ve vztahu k toku krve a produkci oxidu dusnatého v tkáních vagíny a klitorisu, předčasný porod, dysmenorhoea, kardiovaskulární chorobné stavy, ateroskleróza, arteriální obliterující choroby, trombóza, restenóza koronárních artérií, angína pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, hypertenze, plicní hypertenze, astma, intermitentní klaudikace a diabetické komplikace u pacienta, který potřebuje léčit, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.