ES2204932T3

ES2204932T3 - Moduladores serotonergicos.

Info

Publication number: ES2204932T3
Application number: ES95306253T
Authority: ES
Inventors: Jeremy Gilmore; Peter Thaddeus Gallagher; Martin Victor Miles; William Martin Owton; Colin William Smith
Original assignee: Eli Lilly and Co Ltd; Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co Ltd; Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-09-12
Filing date: 1995-09-07
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2015-09-07
Also published as: KR960010635A; PE41796A1; FI954243A0; TR199501114A2; HU9502631D0; AU3049795A; EP0705832B1; NZ272961A; HU219491B; MY132009A; CZ286565B6; DE69531476D1; CN1129219A; IN179550B; EP0705832A1; CA2157998A1; DE69531476T2; NO953575D0; IL115236A; CZ232295A3

Abstract

UN COMPUESTO FARMACEUTICO DE LA FORMULA (I) EN DONDE R SUP,1} Y R{SUP,7} SON CADA UNO HALO, TRIFLUOROMETIL, ALQUIL C{SUB,1-6}; ALCOXI C{SUB,1-6}; FENIL, NAFTILO HETEROARIL OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS; R{SUP,2} Y R{SUP,3} SON CADA UNO HIDROGENO O UN ALQUIL C{SUB,1-6}; R{SUP,4} Y R{SUP,5} SON CADA UNO HIDROGENO, HALO, TRIFLUOROMETIL, UN ALQUIL C{SUB,1-6}, UN ALCOXI C{SUB,1-6}; FENIL, NAFTIL O HETEROARIL OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS; R{SUP,6} ES HIDROGENO, ALQUIL C{SUB,1-6}, FENIL, NAFTIL, HETEROARIL O ALQUIL FENIL-C{SUB,1-6} OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, O -CO{SUB,2}; R{SUP,8} ES UN GRUPO ESTER; M Y P SON CADA UNO 0,1,2,3 O4, N ES 1,2,3 O 4; Z ES DONDE R{SUP,9} Y R{SUP,10} SON CADA UNO HIDROGENO, ALQUIL C{SUB,1-6} O ALQUIL FENIL-C{SUB,1-6} OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; X ES OXIGENO O SULFURO Y Y ES DONDE R{SUP,11} Y R{SUP,12} SON CADA UNO HIDROGENO, ALQUIL C{SUB,1-6}, TRIFLUOROMETIL, FENIL, NAFTIL O HETEROARIL OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; Y SALES Y SOLVENTES DE LOS MISMOS. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SONINDICADOS PARA USAR EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL. SON ACTIVOS EN PRUEBAS QUE INDICAN LA MODULACION SEROTONERGICA.

Description

Moduladores serotonérgicos.

Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticos, su preparación y uso.

La Patente WO 91/16323, describe ciertos compuestos naftosulfamoilo como antagonistas de la serotonina, y el Documento EP-A-099303, describe ciertas benzotiopiranopiridinonas tricíclicas con usos similares.

Los compuestos de la invención son de la fórmula:

1

en la que R^{1} y R^{7} son cada uno halo, trifluorometilo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, R^{4} y R^{5} son cada uno hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, R^{6} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente substituido-alquilo de C_{1-6} o -CO_{2}R^{8}, en donde R^{8} es un grupo éster, m y p son cada uno 0, 1, 2, 3 ó 4, n es 1, 2, 3 ó 4, Z es:

2

en donde R^{9} y R^{10} son cada uno hidrógeno, alquilo de C_{1-6} o fenilo opcionalmente substituido-alquilo de C_{1-6}, X es oxígeno o azufre, e Y es:

3

en donde R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, trifluorometilo, fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; estando dichos fenilo, naftilo y heteroarilo opcionalmente substituidos, opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, hidroxi, nitro, ciano, halo, trihalometilo, carboxi y alcoxi de C_{1-4}-carbonilo, y siendo dicho heteroarilo de la fórmula:

4

en la que Q es -O-, -S- o -NR-, y R es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, o de la fórmula:

5

y las sales y solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invención están indicados para uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Los compuestos son activos en ensayos que indican modulación serotonérgica.

La fórmula (I) anterior, comprende dos grupos de compuestos:

6

y

7

de los cuales, el (II) es el preferido.

Un grupo preferido de compuestos es el de la fórmula:

8

En la fórmula anterior (I), un grupo alquilo de C_{1-6} incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo, siendo los preferibles metilo o etilo. Un grupo alcoxi de C_{1-6}, es uno de dichos grupos alquilo unido a un anillo mediante un átomo de oxígeno, y un grupo halo es, preferiblemente, cloro, bromo o flúor, y especialmente cloro o flúor.

Un grupo fenilo substituido es fenilo substituido con uno o más, por ejemplo, uno a tres, substituyentes seleccionados entre, por ejemplo, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, hidroxi, nitro, ciano, halo, trihalometilo, carboxi y alcoxi de C_{1-4}-carbonilo. Un grupo fenilo substituido-alquilo de C_{1-6} tiene uno o más de estos substituyentes sobre el anillo fenilo, y es preferiblemente bencilo substituido. Un naftilo o heteroarilo substituido puede igualmente estar substituido con uno o más de los substituyentes anteriores. Un grupo fenilo opcionalmente substituido-alquilo de C_{1-6} es preferiblemente bencilo.

Un grupo éster puede ser alifático o aromático y los ésteres los más preferidos son ésteres de alquilo derivados a partir de alcanos de C_{1-4}, especialmente ésteres de metilo y etilo.

Un grupo heteroarilo puede tener uno o más heteroátomos seleccionados a partir de, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y azufre, y de la fórmula:

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en donde Q es -O-, -S-, o -NR-, y R es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, o de la fórmula:

10

Los compuestos preferidos son aquellos que tienen una o más de las características siguientes:

(i): X es oxígeno.

(ii): Z es:

11

y R^{9} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}.

(iii): R^{9} es hidrógeno.

(iv): R^{1} es halo, alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}.

(v): m es 0, 1 ó 2.

(vi): p es 0, 1 ó 2.

(vii): R^{2} y R^{3} son hidrógeno.

(viii): R^{4} es hidrógeno.

(ix): R^{5} es hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de C_{1-6}.

(x): R^{5} es hidrógeno.

(xi): R^{6} es hidrógeno.

(xii): R^{7} es halo, trifluorometilo, alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}.

(xiii): R^{11} y R^{12} son hidrógeno.

Cuando existen más de un substituyente R^{1} o más de uno R^{7}, se entiende que estos pueden iguales o diferentes. Igualmente, cuando n es 2, 3 ó 4, los valores de R^{2} y R^{3} unidos a cada átomo de carbono no necesitan ser idénticos.

Un grupo preferido de compuestos es de la fórmula:

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en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, R^{1}', R^{1}'', R^{7}' y R^{7}'' son cada uno hidrógeno, halo, alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}, R^{5} es hidrógeno o trifluorometilo, e Y es:

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y sales de los mismos.

Debe de resaltarse que los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, lo cual da lugar a la aparición de isómeros. Los compuestos se preparan normalmente en forma de mezclas racémicas y, de manera conveniente, pueden usarse como tales, pero, si se desea, los isómeros individuales pueden aislarse mediante técnicas convencionales. Dichas mezclas racémicas e isómeros ópticos individuales forman parte de la presente invención. Se prefiere usar una forma enantioméricamente pura.

Por supuesto, es posible preparar sales de los compuestos de la invención y dichas sales están incluidas en la invención. Las sales de adición de ácido son, preferiblemente, las sales de adición no tóxicas, aceptables farmacéuticamente con ácidos adecuados, tales como con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo, ácido glicólico, maléico, hidroximaléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicílico, o-acetoxibenzóico, u orgánico sulfónico, 2-hidroxietano-sulfónico, tolueno-p-sulfónico o naftaleno-2-sulfónico.

Además de las sales aceptables farmacéuticamente, se incluyen otras sales en la invención. Estas pueden servir como compuestos intermedios en la purificación de compuestos o en la preparación de otros, por ejemplo sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente, o ser útiles para identificación, caracterización o purificación.

La invención incluye igualmente solvatos, por ejemplo, éter solvatos tales como, por ejemplo, solvatos formados con dioxano y tetrahidrofurano, o alcohol solvatos tales como, por ejemplo, solvatos a partir de metanol y etanol.

La invención incluye un procedimiento para la producción de un compuestos de la fórmula (I) anterior, el cual comprende la reacción de un compuesto de la fórmula:

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en la que H - Y es:

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y R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{11}, R^{12} y p tienen los valores dados anteriormente, con un compuesto de la fórmula:

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en la que Q es un grupo de cesión, por ejemplo, halo, o un mesilato o tosilato, y Z, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n y m tienen los valores dados anteriormente.

Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte, tal como, por ejemplo, metil isobutil cetona o acetonitrilo, y a una temperatura de desde 80ºC hasta 110ºC. La reacción tiene lugar en condiciones alcalinas mediante el uso de, por ejemplo, carbonato sódico o carbonato potásico.

Los compuestos de la fórmula (V) son o bien conocidos, o bien pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (V) que son tetrahidro-piridoindoles, en los cuales H - Y es:

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pueden prepararse mediante la reacción de la hidracina apropiada con piperidin-3-ona N-protegida, tal como, por ejemplo:

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con carbonato potásico, seguido de ácidos acético y clorhídrico y, a continuación, álcali. La eliminación del grupo de protección se lleva a cabo mediante hidrogenación con paladio y carbón vegetal.

Los compuestos intermedios tetrahidro-piridoindoles, en los cuales H - Y es:

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pueden prepararse de una manera similar, usando una piperidin-4-ona N-protegida adecuada, por ejemplo, de la fórmula:

20

Los compuestos haloetil bencimidazolona y tiona de la fórmula (VI) son o bien compuestos conocidos, o bien pueden obtenerse mediante procedimientos estándar, tales como, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula:

21

con un compuesto de la fórmula Q'(CR^{2}R^{3})_{n}Q, en donde Q y Q' son grupos de cesión.

Una vía alternativa para los compuestos de la invención consiste en la condensación, inversa, de un análogo de los dos componentes principales de la molécula, tal como, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula:

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con un compuesto de la fórmula:

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en donde Q es un grupo de cesión.

Dichos reactivos pueden obtenerse tal como se ha descrito anteriormente o mediante procedimientos análogos.

Debe de resaltarse quem cuando uno o más de R^{9}, R^{10} y R^{6} es diferente del hidrógeno, los grupos pueden estar unidos a estas posiciones mediante alquilación.

Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención tienen actividad útil en el sistema nervioso central. Los compuestos son activos en el receptor de serotonina, 5-HT_{1D \alpha}. Su actividad de unión ha sido demostrada en un ensayo descrito por Zgombick, J.M. y otros, en Molecular Pharmacology, vol. 40, págs. 1036-1042, (1992), y compuestos de la invención tal como se describen en los Ejemplos siguientes, tienen una Ki de desde 20 nM hasta 5.000 nM. Algunos de los compuestos, por ejemplo los de la fórmula III, poseen igualmente actividad de unión al receptor 5-HT_{1D \beta}. Además, los compuestos tienen actividad en los receptores 5-HT2A, tal como se muestra en el ensayo descrito por Leysen, J.E. y otros, en Molecular Pharmacology, vol. 21, págs. 301-314, (1981).

Debido a su afinidad selectiva por los receptores 5-HT, los compuestos de la presente invención son indicados para uso en el tratamiento de una diversidad de estados tales como obesidad, bulimia, alcoholismo, dolor, depresión, hipertensión, envejecimiento, pérdida de memoria, disfunción sexual, ansiedad, esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, dolor de cabeza, trastornos cardiovasculares, dejar de fumar, adición a drogas y emesis.

Los compuestos de la invención son eficaces dentro de un amplio intervalo de dosificación, siendo la dosis real administrada dependiente de factores tales como el compuesto particular a usar, el estado a tratar y el tipo y tamaño de mamífero a tratar. No obstante, la dosificación requerida caerá normalmente dentro del intervalo de 0,01 a 20 mg/kg por día; por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, pueden usarse desde 0,5 hasta 100 mg por día.

Los compuestos de la invención se administran normalmente oralmente o por inyección, y, con tal fin, los compuestos se usan normalmente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende al menos un compuesto activo.

De acuerdo con ello, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, asociado con un excipiente aceptable farmacéuticamente. En la obtención de las composiciones de la invención, el ingrediente activo usualmente se mezcla con un vehículo, o se diluye mediante un vehículo, o se encierra dentro de un vehículo, el cual puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papelillo u otro envase. El excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Algunos ejemplos de excipientes adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, mannitol, goma tragacanto, gelatina, jarabe, metil celulosa, metil- y propil-hidroxibenzoato, talco, estearato magnésico o aceite. Si se desea, las composiciones de la invención pueden formularse de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de administración al paciente.

Dependiendo de la vía de administración, las composiciones anteriores pueden formularse en forma de comprimidos, cápsulas o suspensiones para uso oral y soluciones o suspensiones inyectables para uso parenteral o como supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde 0,5 hasta 100 mg, más usualmente 1 a 100 mg, del ingrediente activo.

Los Ejemplos siguientes ilustran la invención.

Ejemplo 1 1-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona

Se suspendió 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol (1,50 g, 8,7 mmol) en metil isobutil cetona (50 ml). A la mezcla se agregó 1-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (1,958 g, 9,58 mmol) conjuntamente con carbonato sódico (1,110 g, 10,45 mmol) y yoduro de tetrabutil amonio (10 mg). La suspensión se calentó a 90ºC durante 2 días, bajo una atmósfera inerte (N_{2}). La mezcla se concentró en vacío hasta sequedad. Se agregó agua (70 ml), seguido de la adición de HCl 2 N hasta pH 1. La mezcla se extrajo con CHCl_{3} (2x70 m), se basificó hasta pH 10 usando NaOH 5 N, y nuevamente se extrajo con CHCl_{3} (3x70 ml). Los compuestos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se separaron y se secaron sobre MgSO_{4}. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}, MeOH (2%)), proporcionando un sólido de color amarillo, p.fus.: 214-216ºC.

Ejemplo 2 2-((3,3-dimetil)oxindolil)etanol

Se disolvió (3,3-dimetil)oxindol (1,1 equivalentes) en dimetilformamida seca. Se agregó en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) (1,1 equivalentes) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante una hora a 25ºC. Se agregó 2-(2-cloroetoxi)tetrahidro-2H-pirano (1 equivalente) con una cantidad catalítica de yoduro sódico. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 70ºC durante 12 horas y, a continuación, se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El aceite resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El aceite resultante se recogió en metanol y se agitó a temperatura ambiente con ácido para-toluenosulfónico. Después de ocho horas, el disolvente se eliminó y se reemplazó con acetato de etilo. La solución se lavó (x2) con solución de bicarbonato sódico saturada, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía de columna del aceite resultante sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/hexano, 1:1), proporcionó 2-((3,3-dimetil)oxindolil)etanol.

1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

Se disolvieron 2-((3,3-dimetil)oxindolil)etanol y trietilamina (1,1 equivalentes) en diclorometano, se enfriaron hasta 0ºC bajo nitrógeno con agitación y se agregó cloruro de metanosulfonilo (1 equivalente). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se lavó con ácido clorhídrico diluido frío, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo y se agregó a una solución de tetrahidro-\beta-carbolina (1 equivalente) conteniendo carbonato potásico (2,5 equivalentes) y yoduro potásico (0,1 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante tres días bajo nitrógeno. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo. Esta solución se lavó (x2) con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/metanol), proporcionó un aceite, el cual se recogió en acetato de etilo. Se agregó ácido maléico (1 equivalente). La solución se refrigeró durante 12 horas y los cristales de color blanco se recogieron, proporcionando 1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona en forma de su sal monomaleato, punto de fusión 156-158ºC.

1-(2-(2,3,4,5-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona

Este compuesto se preparó a partir de tetrahidro-\gamma-carbolina y 2-((3,3-dimetil)oxindolil)etanol mediante el procedimiento anterior, y se aisló en forma de su sal monomaleato, punto de fusión 111-114ºC.

1-(2-(1-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Este compuesto se preparó a partir de 1-cloroetil-bencimidazolona y tetrahidroharmano racémico (JCS Perk I, pág. 265, (1983)) mediante el procedimiento estándar, y se aisló en forma de su sal monomaleato, punto de fusión 174-176ºC.

1-(2-(3-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Este compuesto se preparó a partir de 1-cloroetil-bencimidazolona y 3-metil-1,2,3,4-\beta-carbolina (Chem. Abs., vol. 59, pág. ref. 7501 g) mediante el procedimiento estándar, y se aisló en forma de su sal clorhidrato, punto de fusión 183-186ºC.

Ejemplo 3 6-cloro-1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Se agregó carbonato sódico (0,403 g, 3,8 mmol) a una suspensión agitada mecánicamente de 6-cloro-1-(2-mesiloxietil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (1 g, 3,443 mmol) (Patente de EE.UU. 4.035.369) en isobutil metil cetona (30 ml) y se calentó y agitó mecánicamente durante 24 horas bajo reflujo bajo nitrógeno, se enfrió, el disolvente se evaporó en vacío y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), la parte acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2x100 ml), se combinó, se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}). El sulfato magnésico se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo vacío, proporcionando un residuo de color amarillo-naranja, el cual se trituró con éter dietílico, proporcionando un sólido de color amarillo. Este sólido se cromatografió sobre sílice rápida (MeOH/CHCl_{3}, 5:95), proporcionando la bencimidazolona, punto de fusión 138-140ºC.

Ejemplo 4 3-(mesiloxietil)benzotiazolin-2-ona

Se agregó cloruro de metanosulfonilo (1,625 ml, 2,4 g, 21 mmol) en diclorometano (10 ml), gota a gota con agitación, a 3-(2-hidroxietil)benzotiazolin-2-ona (3,9 g, 20 mmol) (J.J. D'Amico y F.G. Bollinger, J. Heterocyclic Chemistry, vol. 25, pág. 1601, (1988)) y trietilamina (3,478 ml, 2,525 g, 25 mmol) en diclorometano (80 ml) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó en vacío, proporcionando el producto del epígrafe.

1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil)-1,3-dihidrobenzotiazolin-2-ona

Se agregó carbonato potásico (1,105 g, 8,00 mmol) a 1,2, 3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol (1,144 g, 6,65 mmol) y 3-(mesiloxietil)benzotiazolin-2-ona (1,815 g, 6,648 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y se calentó y agitó mecánicamente bajo nitrógeno bajo reflujo durante 24 horas. El exceso de acetonitrilo se evaporó en vacío, proporcionando un sólido de color blanco, el cual se repartió entre acetato de etilo y agua (150 ml, 1:1) y, a continuación, se separó. La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (75 ml) y las fracciones de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente (acetato de etilo) se evaporó en vacío, proporcionando un sólido de color amarillo, el cual se cromatografió sobre sílice rápida, eluyéndose con acetato de etilo, proporcionando el producto del epígrafe, punto de fusión 109-111ºC.

Ejemplo 5 3-(2-mesiloxietil)benzoxazolin-2-ona

Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2,21 ml, 3,265 g, 28,5 mmol) a una solución agitada de 3-(2-hidroxietil)-benzoxazolin-2-ona (5 g, 27,93 mmol) (J. Heterocyclic Chemistry, vol. 25, pág. 1601, (1988)) y trietilamina (5,947 ml, 4,318 g, 42,75 mmol) en diclorometano (60 ml) y se agitó durante tres días a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico (2 M, 5x50 ml), bicarbonato sódico (2x20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó en vacío, proporcionando el producto del epígrafe.

3-(2-(1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol-2-il)-etil)-benzoxazolin-2-ona

Se calentó carbonato potásico (0,828 g, 6 mmol), 3-(2-mesiloxietil)benzoxazolin-2-ona (1,494 g, 5,814 mmol) y 1,2,3, 4-tetrahidropirido[3,4-b]indol (1 g, 5,814 mmol) en acetonitrilo (30 ml) bajo nitrógeno bajo reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (80 ml) y agua (30 ml). El agua se separó y se agregó ácido clorhídrico (0,5 M, 40 ml). El precipitado de color blanco resultante se recogió mediante filtración y se suspendió en hidróxido sódico (2 M, 60 ml) y se lavó con cloroformo (3x50 ml). Los extractos de cloroformo combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se filtró y evaporó en vacío. El residuo se trató con éter dietílico/acetato de etilo (3:1, 40 ml), proporcionando un precipitado floculento fino. El filtrado resultante se evaporó en vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice (acetato de etilo/petróleo 40-60, 3:2), proporcionando el producto del epígrafe, punto de fusión 135-137ºC.

Ejemplo 6 2-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol

Se agregó carbonato de di-t-butilo (6,35 g, 29,09 mmol) a una mezcla de 2 fases de 1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol (5 g, 29,07 mmol) en hidróxido sódico 2 M (100 ml) y diclorometano (80 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La capa de diclorometano se separó y el capa acuosa se extrajo con diclorometano (120 ml). La capa acuosa se separó y las capas de diclorometano se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 1 M (100 ml) y solución de bicarbonato sódico, y se secaron (MgSO_{4}). El sulfato magnésico se recogió mediante filtración y el filtrado se evaporó en vacío, proporcionando la beta-carbolina protegida.

2-t-butoxicarbonil-9-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol

Se agregó 2-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidropirido-[3,4-b]indol (2 g, 7,353 mmol) en THF (25 ml) gota a gota con agitación bajo nitrógeno, a una suspensión de hidruro sódico en aceite (50%, 0,388 ml, 0,194 g, 8,088 mmol). Después de una hora, se agregó DMF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos cuando se agregó yodometano (0,546 ml, 1,245 g, 8,088 mmol). Después de dos horas, se agregó más yodometano (2 ml, 4,56 g, 29,626 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla se repartió entre agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml), y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico diluido (1 M, 2x50 ml) y agua, y se secaron (MgSO_{4}). El sulfato magnésico se recogió mediante filtración y el filtrado se evaporó en vacío, proporcionando la beta-carbolina metilada.

9-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol

Se agregó ácido trifluoroacético (3,5 ml, 45,23 mmol) a una solución de 2-t-butoxicarbonil-9-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol (1,848 g, 6,461 mmol) en diclorometano (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con diclorometano (125 ml), se lavó con hidróxido sódico 2 M (2x50 ml) y agua, y se secó (MgSO_{4}). El sulfato magnésico se recogió mediante filtración y el filtrado se evaporó en vacío, proporcionando el producto del epígrafe.

9-metil-1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Se agregó yoduro de tetra-n-butilamonio (100 mg) a una mezcla mecánicamente agitada de 9-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido-[3,4-b]indol (1,08 g, 5,81 mmol), 1-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (1,14 g, 5,81 mmol), carbonato sódico (0,6625 g, 6,25 mmol) e isobutilmetilcetona (30 ml) y se calentó a 90ºC durante 24 horas, se enfrió, y se dejó reposar durante 48 horas. El disolvente se evaporó en vacío, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, el acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó en vacío. El residuo resultante fue impuro y se purificó mediante HPLC preparativa (60% de acetonitrilo, 40% de agua, 0,1% de NH_{3}), proporcionando el producto, punto de fusión 166-167ºC (tolueno).

Ejemplo 7 Monoclorhidrato de 1-fenilmetil-3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Se disolvió 1-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido [3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (1,0 g, 3,0 mmol) en DMF (10 ml). Se agregó hidruro sódico al 60% (0,132 g, 3,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 10 minutos. Se agregó bromuro de benzoílo (0,39 ml, 3,31 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.

La mezcla se concentró en vacío y se agregó agua (50 ml). El precipitado se extrajo en cloroformo (3x50 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró en vacío. El sólido resultante se recogió en acetato de etilo (20 ml) y se borboteó cloruro de hidrógeno gas a través del mismo. El precipitado resultante se recristalizó a partir de metanol/éter dietílico, proporcionando un precipitado de color crema, punto de fusión 215-217ºC.

El compuesto siguiente se preparó de una manera similar:

1-metil-3-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Punto de fusión 182-184ºC (aislado en la forma de clorhidrato).

Ejemplo 8 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol

Se disolvió clorhidrato de 6-fluorotriptamina (0,511 g, 2,38 mmol) en agua (9 ml). Se agregó monohidrato de ácido glioxílico (0,241 g, 2,618 mmol), seguido de KOH (0,129 g, 2,31 mmol). El sólido resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora antes de agregar HCl concentrado (0,6 ml) en una sola porción. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 30 minutos, se agregó más ácido clorhídrico concentrado (0,6 ml) y la mezcla se mantuvo nuevamente reflujo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se basificó hasta pH 12 usando hidróxido sódico 5 N. Esta se extrajo con cloroformo (4x75 ml), se separó, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró en vacío, proporcionando un sólido de color blanquecino.

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar (véase, igualmente, la Solicitud de Patente Europea No.94302608.8, Publicación 0 620 222):

7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol 7-metil-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol 6-metil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol 1-[2-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Se suspendió 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (1,5 g, 7,42 mmol) en metil isobutil cetona (35 ml). A esta, se agregó 1-cloroetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (1,605 g, 8,16 mmol), carbonato sódico (0,944 g, 8,904 mmol) y yoduro de tetrabutil amonio (0,030 g). La mezcla se calentó a 90ºC bajo nitrógeno durante dos días. La mezcla se concentró en vacío, se recogió en agua (75 m) y se extrajo con cloroformo (3x50 ml). Esta se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía usando sílice rápida, cloroformo y metanol, proporcionando un sólido de color amarillo, punto de fusión 116-117ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar:

1-[2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Punto de fusión 115-117ºC.

1-[2-(6-cloro-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Punto de fusión 188-189ºC.

1-[2-(8-bromo-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Punto de fusión 141-143ºC.

1-[2-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Punto de fusión 104-106ºC.

Ejemplo 9 6-hidroximetil-indol

Se suspendió hidruro de aluminio y litio (3,48 g, 91,70 mmol) en tetrahidrofurano secado con sodio (150 ml). La suspensión se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se disolvió metil-(indol-6-il)metanoato (8,0 g, 45,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y se agregó gota a gota a la suspensión de hidruro de aluminio y litio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se agregó agua (10 ml) gota a gota, seguido de ácido clorhídrico 2 N (30 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3x150 ml), proporcionando un aceite de color púrpura claro.

6-metil-indol

Se disolvió 6-hidroximetil-indol (6,135 g, 41,69 mmol) en etanol (70 ml). Se suspendió paladio al 10% sobre carbón vegetal (0,610 g) en ácido acético (70 ml) y se agregó a la solución de etanol (70 ml). La mezcla se introdujo en un hidrogenador de presión a 0,42 N/mm^{2}. Después de 20 horas, la mezcla se filtró a través de Celite y la solución resultante se concentró en vacío. La mezcla se purificó mediante cromatografía rápida usando cloroformo como disolvente, proporcionando un aceite incoloro.

6-metil-indol-3-carboxaldehido

Se agregó oxicloruro de fósforo (3,2 ml, 34,3 mmol) gota a gota a dimetilformamida (26 ml) a lo largo de diez minutos a aproximadamente 5ºC. A esta solución, se agregó una solución en dimetilformamida (32 ml) de 6-metil indol (3,307 g, 25,2 mmol) a lo largo de 10 minutos. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y, a continuación, se calentó a 50ºC durante cuatro horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, se vertió sobre hielo (500 g). La solución acuosa se dejó reposar durante 16 horas. Se disolvió hidróxido sódico (6,0 g) en agua (22 ml) y se agregó gota a gota a la solución de color pardo. El precipitado de color amarillo resultante se hirvió y filtró en caliente. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y, a continuación, a 5ºC. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua (800 ml), se secó en la bomba y, a continuación, se secó adicionalmente en vacío a 50ºC, durante 16 horas, proporcionando un sólido de color amarillo.

6-metil-3-(2-nitroetilidenil)-1H-indol

Se suspendió 6-metil-indol-3-carboxaldehido (3,5 g, 21,99 mmol) en nitrometano (60 ml). Se agregó acetato amónico (0,562 g, 7,3 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo nitrógeno durante tres horas. La mezcla se enfrió y se agregó una cantidad adicional de acetato amónico (0,762 g, 9,9 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante otras nueve horas y, a continuación, se dejó reposar durante 13 horas a temperatura ambiente. Esta se dejó enfriar adicionalmente en un baño de hielo, se filtró en vacío y se secó por succión y, a continuación, se secó adicionalmente en vacío a 50ºC, proporcionando un sólido de color naranja.

6-metiltriptamina

Se suspendió hidruro de aluminio y litio (3,993 g, 105 mmol) en tetrahidrofurano secado en sodio (95 ml). La suspensión se enfrió usando un baño de hielo. Se agregó 6-metil-3-(2-nitro-etilideno)-indol (3,723 g, 18,41 mmol) gota a gota en tetrahidrofurano (80 ml) a lo largo de 15 minutos. La mezcla se mantuvo a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, se enfrió adicionalmente con un baño de hielo. Se agregó agua (120 ml) gota a gota a la mezcla. Se agregó éter dietílico (200 ml) y la solución orgánica se separó por decantación. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2x200 ml). Las fracciones etéreas se combinaron y se lavaron con ácido clorhídrico 2 N (2x200 ml). La capa acuosa se separó y se basificó con solución de hidróxido sódico al 50% hasta pH 12. Esta se extrajo con éter dietílico (2x200 ml), se separó, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró en vacío, proporcionando un sólido de color crema.

1-[2-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Se disolvió 7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol (0,400 g, 21,4 mmol) en N-metil pirrolidona (5 ml). A esta mezcla se agregó 1-cloroetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (0,454 g, 2,31 mmol), carbonato potásico (0,739 g, 5,35 mmol) y yoduro sódico (0,385 g, 2,57 mmol). Estos componentes se calentaron a 80ºC bajo nitrógeno durante tres horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (20 g). El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (3x20 ml). Este se secó en vacío a 50ºC y se purificó usando cromatografía rápida/cloroformo/metanol, proporcionando un sólido de color amarillo, punto de fusión 119-121ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar:

1-[2-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Punto de fusión 110-112ºC.

1-[2-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Punto de fusión 105-107ºC.

Ejemplo 10 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

Se agregaron monohidrato de clorhidrato de 4-piperidona (4,55 g) y clorhidrato de 3-fluorofenilhidracina (4,85 g) a etanol (80 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante una hora. Dentro de la mezcla se borboteó cloruro de hidrógeno gas y el reflujo se volvió a mantener durante otras 1,5 horas. La solución se enfrió a 0ºC, el clorhidrato se separó por filtración, se lavó con etanol, se disolvió en agua hirviendo, se decoloró con carbón vegetal activo y se filtró. A la solución caliente se agregó solución de hidróxido sódico 2 M hasta que se volvió neutra cuando se ensayó con papel de pH. El sólido de color crema pálida se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de acetonitrilo proporcinó un sólido de color blanco, el cual era una mezcla de los isómeros 7-fluoro y 9-fluoro en una relación de 86:14, respectivamente (HPLC).

Este procedimiento (J. Chem. Soc. (C), págs, 1235-1243, (1968)), se usó para obtener los compuestos conocidos:

8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

Punto de fusión 210ºC (Patente de EE.UU. 3.419.568) (a partir del clorhidrato de 4-fluorofenilhidracina).

2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

Punto de fusión 226ºC (J. Chem. Soc. (C), págs. 1235-1243, (1968)) (a partir del clorhidrato de fenilhidracina).

y

6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

Punto de fusión 220ºC (a partir del clorhidrato de 2-fluorofenilhidracina).

1-[2-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b] indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Se disolvió 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (2,15 g) en acetonitrilo seco (150 ml). A esto se agregó una cantidad catalítica de yoduro sódico, carbonato potásico (2,25 g) y 1-cloroetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (2,8 g). La mezcla se calentó, con agitación, bajo reflujo durante 48 horas, y la solución caliente se separó por filtración del material inorgánico y se evaporó en vacío. El residuo se trituró con ácido clorhídrico etanólico. El clorhidrato se filtró y se lavó con etanol, se disolvió en agua hirviendo, se filtró y se basificó con solución de hidróxido sódico al 50%. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido bruto se disolvió en metanol al 5% en cloroformo, se pasó a través de un lecho de sílice rápida, se evaporó y se trituró con acetonitrilo. El sólido se filtró y se lavó con etanol. El sólido se recristalizó a partir de dioxano, proporcionando el monodioxanolato, punto de fusión 114-117ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar:

1-[2-(8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido [4,3-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Punto de fusión 200,5-201,5ºC (a partir de 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol).

1-[2-(6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Punto de fusión 214-216ºC (a partir de 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol).

y

1-[2-(7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido [4,3-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

Punto de fusión 125-127ºC. Este contenía entre 6 y 10% del isómero 9 (a partir de 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (+14% del isómero 9).

Ejemplo 11

Se prepararon comprimidos conteniendo cada uno de ellos 10 mg de ingrediente activo, tal como sigue:

Ingrediente activo	10 mg
Almidón	160 mg
Celulosa microcristalina	100 mg
Polivinilpirrolidona (en forma
de solución al 10% en agua)	13 mg
Carboximetil celulosa sódica	14 mg
Estearato magnésico	3 mg
	-------
Total	300 mg

El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se mezclaron intensamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes y se pasaron a través de un tamiz. Los gránulos así producidos se secaron y se volvieron a pasar a través de un tamiz. A continuación, se agregó la carboximetil celulosa sódica y el estearato magnésico a los gránulos, los cuales, después de mezclados, se comprimieron en una máquina de compresión, proporcionando comprimidos con un peso unitario de 300 mg.

Ejemplo 12

Se prepararon cápsulas conteniendo cada una de ellas 20 mg de medicamento, tal como sigue:

Ingrediente activo	20 mg
Almidón seco	178 mg
Estearato magnésico	2 mg
	-------
Total	200 mg

El ingrediente activo, el almidón y el estearato magnésico se pasaron a través de un tamiz y se usaron para llenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula:

24

25

26

27

en donde Q es -O-, -S- o -NR-, y R es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, o de la fórmula:

28

y las sales y solvatos de la misma.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, de la fórmula:

29

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2, en el cual X es oxígeno.

4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3, en el cual Z es:

30

y R^{9} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}.

5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el cual Z es:

31

X es oxígeno, en donde R^{9} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, m es 0, 1 ó 2, n es 1 ó 2, y R^{5} y R^{6} son hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, de la fórmula:

32

33

y sales del mismo.

7. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, conjuntamente con un diluyente o vehículo para el mismo aceptable farmacéuticamente.

8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para uso como un compuesto farmacéutico.