ES2204932T3 - Moduladores serotonergicos. - Google Patents
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Abstract
UN COMPUESTO FARMACEUTICO DE LA FORMULA (I) EN DONDE R SUP,1} Y R{SUP,7} SON CADA UNO HALO, TRIFLUOROMETIL, ALQUIL C{SUB,1-6}; ALCOXI C{SUB,1-6}; FENIL, NAFTILO HETEROARIL OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS; R{SUP,2} Y R{SUP,3} SON CADA UNO HIDROGENO O UN ALQUIL C{SUB,1-6}; R{SUP,4} Y R{SUP,5} SON CADA UNO HIDROGENO, HALO, TRIFLUOROMETIL, UN ALQUIL C{SUB,1-6}, UN ALCOXI C{SUB,1-6}; FENIL, NAFTIL O HETEROARIL OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS; R{SUP,6} ES HIDROGENO, ALQUIL C{SUB,1-6}, FENIL, NAFTIL, HETEROARIL O ALQUIL FENIL-C{SUB,1-6} OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, O -CO{SUB,2}; R{SUP,8} ES UN GRUPO ESTER; M Y P SON CADA UNO 0,1,2,3 O4, N ES 1,2,3 O 4; Z ES DONDE R{SUP,9} Y R{SUP,10} SON CADA UNO HIDROGENO, ALQUIL C{SUB,1-6} O ALQUIL FENIL-C{SUB,1-6} OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; X ES OXIGENO O SULFURO Y Y ES DONDE R{SUP,11} Y R{SUP,12} SON CADA UNO HIDROGENO, ALQUIL C{SUB,1-6}, TRIFLUOROMETIL, FENIL, NAFTIL O HETEROARIL OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; Y SALES Y SOLVENTES DE LOS MISMOS. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SONINDICADOS PARA USAR EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL. SON ACTIVOS EN PRUEBAS QUE INDICAN LA MODULACION SEROTONERGICA.
Description
Moduladores serotonérgicos.
Esta invención se refiere a compuestos
farmacéuticos, su preparación y uso.
La Patente WO 91/16323, describe ciertos
compuestos naftosulfamoilo como antagonistas de la serotonina, y el
Documento EP-A-099303, describe
ciertas benzotiopiranopiridinonas tricíclicas con usos
similares.
Los compuestos de la invención son de la
fórmula:
en la que R^{1} y R^{7} son cada uno halo,
trifluorometilo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de
C_{1-6}, fenilo opcionalmente substituido, naftilo
opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido,
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}, R^{4} y R^{5} son cada uno
hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido
o heteroarilo opcionalmente substituido, R^{6} es hidrógeno,
alquilo de C_{1-6}, fenilo opcionalmente
substituido, naftilo opcionalmente substituido, heteroarilo
opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente
substituido-alquilo de C_{1-6} o
-CO_{2}R^{8}, en donde R^{8} es un grupo éster, m y p son
cada uno 0, 1, 2, 3 ó 4, n es 1, 2, 3 ó 4, Z
es:
en donde R^{9} y R^{10} son cada uno
hidrógeno, alquilo de C_{1-6} o fenilo
opcionalmente substituido-alquilo de
C_{1-6}, X es oxígeno o azufre, e Y
es:
en donde R^{11} y R^{12} son cada uno
hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, trifluorometilo,
fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido
o heteroarilo opcionalmente substituido; estando dichos fenilo,
naftilo y heteroarilo opcionalmente substituidos, opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre
alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, hidroxi, nitro, ciano, halo,
trihalometilo, carboxi y alcoxi de
C_{1-4}-carbonilo, y siendo dicho
heteroarilo de la
fórmula:
en la que Q es -O-, -S- o -NR-, y R es hidrógeno
o alquilo de C_{1-6}, o de la
fórmula:
y las sales y solvatos de los
mismos.
Los compuestos de la invención están indicados
para uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
central. Los compuestos son activos en ensayos que indican
modulación serotonérgica.
La fórmula (I) anterior, comprende dos grupos de
compuestos:
y
de los cuales, el (II) es el
preferido.
Un grupo preferido de compuestos es el de la
fórmula:
En la fórmula anterior (I), un grupo alquilo de
C_{1-6} incluye metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo,
siendo los preferibles metilo o etilo. Un grupo alcoxi de
C_{1-6}, es uno de dichos grupos alquilo unido a
un anillo mediante un átomo de oxígeno, y un grupo halo es,
preferiblemente, cloro, bromo o flúor, y especialmente cloro o
flúor.
Un grupo fenilo substituido es fenilo substituido
con uno o más, por ejemplo, uno a tres, substituyentes seleccionados
entre, por ejemplo, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, hidroxi, nitro, ciano, halo,
trihalometilo, carboxi y alcoxi de
C_{1-4}-carbonilo. Un grupo fenilo
substituido-alquilo de C_{1-6}
tiene uno o más de estos substituyentes sobre el anillo fenilo, y
es preferiblemente bencilo substituido. Un naftilo o heteroarilo
substituido puede igualmente estar substituido con uno o más de los
substituyentes anteriores. Un grupo fenilo opcionalmente
substituido-alquilo de C_{1-6} es
preferiblemente bencilo.
Un grupo éster puede ser alifático o aromático y
los ésteres los más preferidos son ésteres de alquilo derivados a
partir de alcanos de C_{1-4}, especialmente
ésteres de metilo y etilo.
Un grupo heteroarilo puede tener uno o más
heteroátomos seleccionados a partir de, por ejemplo, oxígeno,
nitrógeno y azufre, y de la fórmula:
en donde Q es -O-, -S-, o -NR-, y R es hidrógeno
o alquilo de C_{1-6}, o de la
fórmula:
Los compuestos preferidos son aquellos que tienen
una o más de las características siguientes:
- (i)
- X es oxígeno.
- (ii)
- Z es:
y R^{9} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}.
- (iii)
- R^{9} es hidrógeno.
- (iv)
- R^{1} es halo, alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}.
- (v)
- m es 0, 1 ó 2.
- (vi)
- p es 0, 1 ó 2.
- (vii)
- R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
- (viii)
- R^{4} es hidrógeno.
- (ix)
- R^{5} es hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de C_{1-6}.
- (x)
- R^{5} es hidrógeno.
- (xi)
- R^{6} es hidrógeno.
- (xii)
- R^{7} es halo, trifluorometilo, alquilo de C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6}.
- (xiii)
- R^{11} y R^{12} son hidrógeno.
Cuando existen más de un substituyente R^{1} o
más de uno R^{7}, se entiende que estos pueden iguales o
diferentes. Igualmente, cuando n es 2, 3 ó 4, los valores de
R^{2} y R^{3} unidos a cada átomo de carbono no necesitan ser
idénticos.
Un grupo preferido de compuestos es de la
fórmula:
en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}, R^{1}', R^{1}'', R^{7}' y
R^{7}'' son cada uno hidrógeno, halo, alquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6},
R^{5} es hidrógeno o trifluorometilo, e Y
es:
y sales de los
mismos.
Debe de resaltarse que los compuestos de la
invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos,
lo cual da lugar a la aparición de isómeros. Los compuestos se
preparan normalmente en forma de mezclas racémicas y, de manera
conveniente, pueden usarse como tales, pero, si se desea, los
isómeros individuales pueden aislarse mediante técnicas
convencionales. Dichas mezclas racémicas e isómeros ópticos
individuales forman parte de la presente invención. Se prefiere usar
una forma enantioméricamente pura.
Por supuesto, es posible preparar sales de los
compuestos de la invención y dichas sales están incluidas en la
invención. Las sales de adición de ácido son, preferiblemente, las
sales de adición no tóxicas, aceptables farmacéuticamente con
ácidos adecuados, tales como con ácidos inorgánicos, por ejemplo,
ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o
con ácidos orgánicos, tales como ácidos carboxílicos orgánicos, por
ejemplo, ácido glicólico, maléico, hidroximaléico, fumárico,
málico, tartárico, cítrico, salicílico,
o-acetoxibenzóico, u orgánico sulfónico,
2-hidroxietano-sulfónico,
tolueno-p-sulfónico o
naftaleno-2-sulfónico.
Además de las sales aceptables farmacéuticamente,
se incluyen otras sales en la invención. Estas pueden servir como
compuestos intermedios en la purificación de compuestos o en la
preparación de otros, por ejemplo sales de adición de ácido
aceptables farmacéuticamente, o ser útiles para identificación,
caracterización o purificación.
La invención incluye igualmente solvatos, por
ejemplo, éter solvatos tales como, por ejemplo, solvatos formados
con dioxano y tetrahidrofurano, o alcohol solvatos tales como, por
ejemplo, solvatos a partir de metanol y etanol.
La invención incluye un procedimiento para la
producción de un compuestos de la fórmula (I) anterior, el cual
comprende la reacción de un compuesto de la fórmula:
en la que H - Y
es:
y R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{11},
R^{12} y p tienen los valores dados anteriormente, con un
compuesto de la
fórmula:
en la que Q es un grupo de cesión, por ejemplo,
halo, o un mesilato o tosilato, y Z, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
n y m tienen los valores dados
anteriormente.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en
un disolvente orgánico inerte, tal como, por ejemplo, metil
isobutil cetona o acetonitrilo, y a una temperatura de desde 80ºC
hasta 110ºC. La reacción tiene lugar en condiciones alcalinas
mediante el uso de, por ejemplo, carbonato sódico o carbonato
potásico.
Los compuestos de la fórmula (V) son o bien
conocidos, o bien pueden prepararse mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula
(V) que son tetrahidro-piridoindoles, en los cuales
H - Y es:
pueden prepararse mediante la reacción de la
hidracina apropiada con
piperidin-3-ona
N-protegida, tal como, por
ejemplo:
con carbonato potásico, seguido de ácidos acético
y clorhídrico y, a continuación, álcali. La eliminación del grupo
de protección se lleva a cabo mediante hidrogenación con paladio y
carbón
vegetal.
Los compuestos intermedios
tetrahidro-piridoindoles, en los cuales H - Y
es:
pueden prepararse de una manera similar, usando
una piperidin-4-ona
N-protegida adecuada, por ejemplo, de la
fórmula:
Los compuestos haloetil bencimidazolona y tiona
de la fórmula (VI) son o bien compuestos conocidos, o bien pueden
obtenerse mediante procedimientos estándar, tales como, por
ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula:
con un compuesto de la fórmula
Q'(CR^{2}R^{3})_{n}Q, en donde Q y Q' son grupos de
cesión.
Una vía alternativa para los compuestos de la
invención consiste en la condensación, inversa, de un análogo de
los dos componentes principales de la molécula, tal como, por
ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula:
con un compuesto de la
fórmula:
en donde Q es un grupo de
cesión.
Dichos reactivos pueden obtenerse tal como se ha
descrito anteriormente o mediante procedimientos análogos.
Debe de resaltarse quem cuando uno o más de
R^{9}, R^{10} y R^{6} es diferente del hidrógeno, los grupos
pueden estar unidos a estas posiciones mediante alquilación.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la invención tienen actividad útil en el sistema
nervioso central. Los compuestos son activos en el receptor de
serotonina, 5-HT_{1D \alpha}. Su actividad de
unión ha sido demostrada en un ensayo descrito por Zgombick, J.M. y
otros, en Molecular Pharmacology, vol. 40, págs.
1036-1042, (1992), y compuestos de la invención tal
como se describen en los Ejemplos siguientes, tienen una Ki de
desde 20 nM hasta 5.000 nM. Algunos de los compuestos, por ejemplo
los de la fórmula III, poseen igualmente actividad de unión al
receptor 5-HT_{1D \beta}. Además, los compuestos
tienen actividad en los receptores 5-HT2A, tal como
se muestra en el ensayo descrito por Leysen, J.E. y otros, en
Molecular Pharmacology, vol. 21, págs.
301-314, (1981).
Debido a su afinidad selectiva por los receptores
5-HT, los compuestos de la presente invención son
indicados para uso en el tratamiento de una diversidad de estados
tales como obesidad, bulimia, alcoholismo, dolor, depresión,
hipertensión, envejecimiento, pérdida de memoria, disfunción
sexual, ansiedad, esquizofrenia, trastornos gastrointestinales,
dolor de cabeza, trastornos cardiovasculares, dejar de fumar,
adición a drogas y emesis.
Los compuestos de la invención son eficaces
dentro de un amplio intervalo de dosificación, siendo la dosis real
administrada dependiente de factores tales como el compuesto
particular a usar, el estado a tratar y el tipo y tamaño de mamífero
a tratar. No obstante, la dosificación requerida caerá normalmente
dentro del intervalo de 0,01 a 20 mg/kg por día; por ejemplo, en el
tratamiento de humanos adultos, pueden usarse desde 0,5 hasta 100
mg por día.
Los compuestos de la invención se administran
normalmente oralmente o por inyección, y, con tal fin, los
compuestos se usan normalmente en la forma de una composición
farmacéutica. Dichas composiciones se preparan de una manera bien
conocida en la técnica farmacéutica y comprende al menos un
compuesto activo.
De acuerdo con ello, la invención incluye una
composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un
compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato aceptable
farmacéuticamente del mismo, asociado con un excipiente aceptable
farmacéuticamente. En la obtención de las composiciones de la
invención, el ingrediente activo usualmente se mezcla con un
vehículo, o se diluye mediante un vehículo, o se encierra dentro de
un vehículo, el cual puede estar en la forma de una cápsula,
bolsita, papelillo u otro envase. El excipiente puede ser un
material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo,
excipiente o medio para el ingrediente activo. Algunos ejemplos de
excipientes adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
mannitol, goma tragacanto, gelatina, jarabe, metil celulosa, metil-
y propil-hidroxibenzoato, talco, estearato
magnésico o aceite. Si se desea, las composiciones de la invención
pueden formularse de manera que proporcionen una liberación rápida,
sostenida o retardada del ingrediente activo después de
administración al paciente.
Dependiendo de la vía de administración, las
composiciones anteriores pueden formularse en forma de comprimidos,
cápsulas o suspensiones para uso oral y soluciones o suspensiones
inyectables para uso parenteral o como supositorios.
Preferiblemente, las composiciones se formulan en forma de
dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde 0,5
hasta 100 mg, más usualmente 1 a 100 mg, del ingrediente
activo.
Los Ejemplos siguientes ilustran la
invención.
Se suspendió
1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol
(1,50 g, 8,7 mmol) en metil isobutil cetona (50 ml). A la mezcla se
agregó
1-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(1,958 g, 9,58 mmol) conjuntamente con carbonato sódico (1,110 g,
10,45 mmol) y yoduro de tetrabutil amonio (10 mg). La suspensión se
calentó a 90ºC durante 2 días, bajo una atmósfera inerte (N_{2}).
La mezcla se concentró en vacío hasta sequedad. Se agregó agua (70
ml), seguido de la adición de HCl 2 N hasta pH 1. La mezcla se
extrajo con CHCl_{3} (2x70 m), se basificó hasta pH 10 usando NaOH
5 N, y nuevamente se extrajo con CHCl_{3} (3x70 ml). Los
compuestos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se
separaron y se secaron sobre MgSO_{4}. El sólido resultante se
purificó mediante cromatografía (CHCl_{3}, MeOH (2%)),
proporcionando un sólido de color amarillo, p.fus.:
214-216ºC.
Se disolvió
(3,3-dimetil)oxindol (1,1 equivalentes) en
dimetilformamida seca. Se agregó en porciones hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral) (1,1 equivalentes) y la
mezcla se agitó bajo nitrógeno durante una hora a 25ºC. Se agregó
2-(2-cloroetoxi)tetrahidro-2H-pirano
(1 equivalente) con una cantidad catalítica de yoduro sódico. La
mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 70ºC durante 12 horas
y, a continuación, se eliminó el disolvente bajo presión reducida.
El aceite resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta
sequedad bajo presión reducida. El aceite resultante se recogió en
metanol y se agitó a temperatura ambiente con ácido
para-toluenosulfónico. Después de ocho horas, el
disolvente se eliminó y se reemplazó con acetato de etilo. La
solución se lavó (x2) con solución de bicarbonato sódico saturada,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. La
cromatografía de columna del aceite resultante sobre gel de sílice
(eluyente acetato de etilo/hexano, 1:1), proporcionó
2-((3,3-dimetil)oxindolil)etanol.
Se disolvieron
2-((3,3-dimetil)oxindolil)etanol y
trietilamina (1,1 equivalentes) en diclorometano, se enfriaron hasta
0ºC bajo nitrógeno con agitación y se agregó cloruro de
metanosulfonilo (1 equivalente). La mezcla se agitó durante 30
minutos, se lavó con ácido clorhídrico diluido frío, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad. El aceite
resultante se disolvió en acetonitrilo y se agregó a una solución
de tetrahidro-\beta-carbolina (1
equivalente) conteniendo carbonato potásico (2,5 equivalentes) y
yoduro potásico (0,1 equivalentes). La mezcla de reacción se
calentó bajo reflujo durante tres días bajo nitrógeno. El disolvente
se eliminó bajo presión reducida y el residuo se recogió en acetato
de etilo. Esta solución se lavó (x2) con agua, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión
reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de
etilo/metanol), proporcionó un aceite, el cual se recogió en
acetato de etilo. Se agregó ácido maléico (1 equivalente). La
solución se refrigeró durante 12 horas y los cristales de color
blanco se recogieron, proporcionando
1-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-1-etil)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona
en forma de su sal monomaleato, punto de fusión
156-158ºC.
Este compuesto se preparó a partir de
tetrahidro-\gamma-carbolina y
2-((3,3-dimetil)oxindolil)etanol
mediante el procedimiento anterior, y se aisló en forma de su sal
monomaleato, punto de fusión 111-114ºC.
Este compuesto se preparó a partir de
1-cloroetil-bencimidazolona y
tetrahidroharmano racémico (JCS Perk I, pág. 265, (1983))
mediante el procedimiento estándar, y se aisló en forma de su sal
monomaleato, punto de fusión 174-176ºC.
Este compuesto se preparó a partir de
1-cloroetil-bencimidazolona y
3-metil-1,2,3,4-\beta-carbolina
(Chem. Abs., vol. 59, pág. ref. 7501 g) mediante el
procedimiento estándar, y se aisló en forma de su sal clorhidrato,
punto de fusión 183-186ºC.
Se agregó carbonato sódico (0,403 g, 3,8 mmol) a
una suspensión agitada mecánicamente de
6-cloro-1-(2-mesiloxietil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(1 g, 3,443 mmol) (Patente de EE.UU. 4.035.369) en isobutil metil
cetona (30 ml) y se calentó y agitó mecánicamente durante 24 horas
bajo reflujo bajo nitrógeno, se enfrió, el disolvente se evaporó en
vacío y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de
etilo (100 ml), la parte acuosa se volvió a extraer con acetato de
etilo (2x100 ml), se combinó, se lavó con agua y se secó
(MgSO_{4}). El sulfato magnésico se eliminó mediante filtración y
el filtrado se evaporó bajo vacío, proporcionando un residuo de
color amarillo-naranja, el cual se trituró con éter
dietílico, proporcionando un sólido de color amarillo. Este sólido
se cromatografió sobre sílice rápida (MeOH/CHCl_{3}, 5:95),
proporcionando la bencimidazolona, punto de fusión
138-140ºC.
Se agregó cloruro de metanosulfonilo (1,625 ml,
2,4 g, 21 mmol) en diclorometano (10 ml), gota a gota con agitación,
a
3-(2-hidroxietil)benzotiazolin-2-ona
(3,9 g, 20 mmol) (J.J. D'Amico y F.G. Bollinger, J. Heterocyclic
Chemistry, vol. 25, pág. 1601, (1988)) y trietilamina (3,478
ml, 2,525 g, 25 mmol) en diclorometano (80 ml) y se agitó durante
una hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de
reacción se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}), se filtró y el
disolvente se evaporó en vacío, proporcionando el producto del
epígrafe.
Se agregó carbonato potásico (1,105 g, 8,00 mmol)
a 1,2,
3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol
(1,144 g, 6,65 mmol) y
3-(mesiloxietil)benzotiazolin-2-ona
(1,815 g, 6,648 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y se calentó y agitó
mecánicamente bajo nitrógeno bajo reflujo durante 24 horas. El
exceso de acetonitrilo se evaporó en vacío, proporcionando un
sólido de color blanco, el cual se repartió entre acetato de etilo y
agua (150 ml, 1:1) y, a continuación, se separó. La capa acuosa se
extrajo con más acetato de etilo (75 ml) y las fracciones de
acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua y se secaron
(MgSO_{4}). El disolvente (acetato de etilo) se evaporó en vacío,
proporcionando un sólido de color amarillo, el cual se
cromatografió sobre sílice rápida, eluyéndose con acetato de etilo,
proporcionando el producto del epígrafe, punto de fusión
109-111ºC.
Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2,21 ml,
3,265 g, 28,5 mmol) a una solución agitada de
3-(2-hidroxietil)-benzoxazolin-2-ona
(5 g, 27,93 mmol) (J. Heterocyclic Chemistry, vol. 25, pág.
1601, (1988)) y trietilamina (5,947 ml, 4,318 g, 42,75 mmol) en
diclorometano (60 ml) y se agitó durante tres días a temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se
repartió entre agua y acetato de etilo, se lavó con ácido
clorhídrico (2 M, 5x50 ml), bicarbonato sódico (2x20 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó en vacío,
proporcionando el producto del epígrafe.
Se calentó carbonato potásico (0,828 g, 6 mmol),
3-(2-mesiloxietil)benzoxazolin-2-ona
(1,494 g, 5,814 mmol) y 1,2,3,
4-tetrahidropirido[3,4-b]indol
(1 g, 5,814 mmol) en acetonitrilo (30 ml) bajo nitrógeno bajo
reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó en vacío y el
residuo se repartió entre acetato de etilo (80 ml) y agua (30 ml).
El agua se separó y se agregó ácido clorhídrico (0,5 M, 40 ml). El
precipitado de color blanco resultante se recogió mediante
filtración y se suspendió en hidróxido sódico (2 M, 60 ml) y se
lavó con cloroformo (3x50 ml). Los extractos de cloroformo
combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se filtró y evaporó en vacío. El residuo se trató con
éter dietílico/acetato de etilo (3:1, 40 ml), proporcionando un
precipitado floculento fino. El filtrado resultante se evaporó en
vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice (acetato de
etilo/petróleo 40-60, 3:2), proporcionando el
producto del epígrafe, punto de fusión
135-137ºC.
Se agregó carbonato de
di-t-butilo (6,35 g, 29,09 mmol) a
una mezcla de 2 fases de
1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol
(5 g, 29,07 mmol) en hidróxido sódico 2 M (100 ml) y diclorometano
(80 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La capa
de diclorometano se separó y el capa acuosa se extrajo con
diclorometano (120 ml). La capa acuosa se separó y las capas de
diclorometano se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 1 M
(100 ml) y solución de bicarbonato sódico, y se secaron
(MgSO_{4}). El sulfato magnésico se recogió mediante filtración y
el filtrado se evaporó en vacío, proporcionando la
beta-carbolina protegida.
Se agregó
2-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidropirido-[3,4-b]indol
(2 g, 7,353 mmol) en THF (25 ml) gota a gota con agitación bajo
nitrógeno, a una suspensión de hidruro sódico en aceite (50%, 0,388
ml, 0,194 g, 8,088 mmol). Después de una hora, se agregó DMF (5 ml)
y la mezcla se agitó durante 30 minutos cuando se agregó yodometano
(0,546 ml, 1,245 g, 8,088 mmol). Después de dos horas, se agregó más
yodometano (2 ml, 4,56 g, 29,626 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla se
repartió entre agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml), y la capa
acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2x50 ml). Los
extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con ácido
clorhídrico diluido (1 M, 2x50 ml) y agua, y se secaron
(MgSO_{4}). El sulfato magnésico se recogió mediante filtración y
el filtrado se evaporó en vacío, proporcionando la
beta-carbolina metilada.
Se agregó ácido trifluoroacético (3,5 ml, 45,23
mmol) a una solución de
2-t-butoxicarbonil-9-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol
(1,848 g, 6,461 mmol) en diclorometano (25 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con diclorometano
(125 ml), se lavó con hidróxido sódico 2 M (2x50 ml) y agua, y se
secó (MgSO_{4}). El sulfato magnésico se recogió mediante
filtración y el filtrado se evaporó en vacío, proporcionando el
producto del epígrafe.
Se agregó yoduro de
tetra-n-butilamonio (100 mg) a una
mezcla mecánicamente agitada de
9-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido-[3,4-b]indol
(1,08 g, 5,81 mmol),
1-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(1,14 g, 5,81 mmol), carbonato sódico (0,6625 g, 6,25 mmol) e
isobutilmetilcetona (30 ml) y se calentó a 90ºC durante 24 horas,
se enfrió, y se dejó reposar durante 48 horas. El disolvente se
evaporó en vacío, y el residuo se repartió entre agua y acetato de
etilo, el acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), se filtró y el
disolvente se evaporó en vacío. El residuo resultante fue impuro y
se purificó mediante HPLC preparativa (60% de acetonitrilo, 40% de
agua, 0,1% de NH_{3}), proporcionando el producto, punto de fusión
166-167ºC (tolueno).
Se disolvió
1-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido
[3,4-b]indol-2-il)-1-etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(1,0 g, 3,0 mmol) en DMF (10 ml). Se agregó hidruro sódico al 60%
(0,132 g, 3,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
bajo nitrógeno durante 10 minutos. Se agregó bromuro de benzoílo
(0,39 ml, 3,31 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas.
La mezcla se concentró en vacío y se agregó agua
(50 ml). El precipitado se extrajo en cloroformo (3x50 ml), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró en vacío. El
sólido resultante se recogió en acetato de etilo (20 ml) y se
borboteó cloruro de hidrógeno gas a través del mismo. El precipitado
resultante se recristalizó a partir de metanol/éter dietílico,
proporcionando un precipitado de color crema, punto de fusión
215-217ºC.
El compuesto siguiente se preparó de una manera
similar:
Punto de fusión 182-184ºC
(aislado en la forma de clorhidrato).
Se disolvió clorhidrato de
6-fluorotriptamina (0,511 g, 2,38 mmol) en agua (9
ml). Se agregó monohidrato de ácido glioxílico (0,241 g, 2,618
mmol), seguido de KOH (0,129 g, 2,31 mmol). El sólido resultante se
agitó a temperatura ambiente durante una hora antes de agregar HCl
concentrado (0,6 ml) en una sola porción. La mezcla se mantuvo a
reflujo durante 30 minutos, se agregó más ácido clorhídrico
concentrado (0,6 ml) y la mezcla se mantuvo nuevamente reflujo
durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
basificó hasta pH 12 usando hidróxido sódico 5 N. Esta se extrajo
con cloroformo (4x75 ml), se separó, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró en vacío, proporcionando un
sólido de color blanquecino.
Los compuestos siguientes se prepararon de una
manera similar (véase, igualmente, la Solicitud de Patente Europea
No.94302608.8, Publicación 0 620 222):
Se suspendió
6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(1,5 g, 7,42 mmol) en metil isobutil cetona (35 ml). A esta, se
agregó
1-cloroetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(1,605 g, 8,16 mmol), carbonato sódico (0,944 g, 8,904 mmol) y
yoduro de tetrabutil amonio (0,030 g). La mezcla se calentó a 90ºC
bajo nitrógeno durante dos días. La mezcla se concentró en vacío,
se recogió en agua (75 m) y se extrajo con cloroformo (3x50 ml).
Esta se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en vacío.
El aceite resultante se purificó mediante cromatografía usando
sílice rápida, cloroformo y metanol, proporcionando un sólido de
color amarillo, punto de fusión 116-117ºC.
Los compuestos siguientes se prepararon de una
manera similar:
Punto de fusión 115-117ºC.
Punto de fusión 188-189ºC.
Punto de fusión 141-143ºC.
Punto de fusión 104-106ºC.
Se suspendió hidruro de aluminio y litio (3,48 g,
91,70 mmol) en tetrahidrofurano secado con sodio (150 ml). La
suspensión se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se disolvió
metil-(indol-6-il)metanoato
(8,0 g, 45,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y se agregó
gota a gota a la suspensión de hidruro de aluminio y litio. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se agregó
agua (10 ml) gota a gota, seguido de ácido clorhídrico 2 N (30 ml).
La mezcla se extrajo con éter dietílico (3x150 ml), proporcionando
un aceite de color púrpura claro.
Se disolvió
6-hidroximetil-indol (6,135 g, 41,69
mmol) en etanol (70 ml). Se suspendió paladio al 10% sobre carbón
vegetal (0,610 g) en ácido acético (70 ml) y se agregó a la
solución de etanol (70 ml). La mezcla se introdujo en un
hidrogenador de presión a 0,42 N/mm^{2}. Después de 20 horas, la
mezcla se filtró a través de Celite y la solución resultante se
concentró en vacío. La mezcla se purificó mediante cromatografía
rápida usando cloroformo como disolvente, proporcionando un aceite
incoloro.
Se agregó oxicloruro de fósforo (3,2 ml, 34,3
mmol) gota a gota a dimetilformamida (26 ml) a lo largo de diez
minutos a aproximadamente 5ºC. A esta solución, se agregó una
solución en dimetilformamida (32 ml) de 6-metil
indol (3,307 g, 25,2 mmol) a lo largo de 10 minutos. La mezcla se
dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y, a continuación,
se calentó a 50ºC durante cuatro horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y, a continuación, se vertió sobre hielo (500
g). La solución acuosa se dejó reposar durante 16 horas. Se
disolvió hidróxido sódico (6,0 g) en agua (22 ml) y se agregó gota
a gota a la solución de color pardo. El precipitado de color
amarillo resultante se hirvió y filtró en caliente. Se dejó enfriar
a temperatura ambiente y, a continuación, a 5ºC. El precipitado
resultante se separó por filtración, se lavó con agua (800 ml), se
secó en la bomba y, a continuación, se secó adicionalmente en vacío
a 50ºC, durante 16 horas, proporcionando un sólido de color
amarillo.
Se suspendió
6-metil-indol-3-carboxaldehido
(3,5 g, 21,99 mmol) en nitrometano (60 ml). Se agregó acetato
amónico (0,562 g, 7,3 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo
nitrógeno durante tres horas. La mezcla se enfrió y se agregó una
cantidad adicional de acetato amónico (0,762 g, 9,9 mmol). La mezcla
se mantuvo a reflujo durante otras nueve horas y, a continuación,
se dejó reposar durante 13 horas a temperatura ambiente. Esta se
dejó enfriar adicionalmente en un baño de hielo, se filtró en vacío
y se secó por succión y, a continuación, se secó adicionalmente en
vacío a 50ºC, proporcionando un sólido de color naranja.
Se suspendió hidruro de aluminio y litio (3,993
g, 105 mmol) en tetrahidrofurano secado en sodio (95 ml). La
suspensión se enfrió usando un baño de hielo. Se agregó
6-metil-3-(2-nitro-etilideno)-indol
(3,723 g, 18,41 mmol) gota a gota en tetrahidrofurano (80 ml) a lo
largo de 15 minutos. La mezcla se mantuvo a reflujo bajo nitrógeno
durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y, a
continuación, se enfrió adicionalmente con un baño de hielo. Se
agregó agua (120 ml) gota a gota a la mezcla. Se agregó éter
dietílico (200 ml) y la solución orgánica se separó por decantación.
La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2x200 ml). Las
fracciones etéreas se combinaron y se lavaron con ácido clorhídrico
2 N (2x200 ml). La capa acuosa se separó y se basificó con solución
de hidróxido sódico al 50% hasta pH 12. Esta se extrajo con éter
dietílico (2x200 ml), se separó, se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró en vacío, proporcionando un sólido de color
crema.
Se disolvió
7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol
(0,400 g, 21,4 mmol) en N-metil pirrolidona (5 ml).
A esta mezcla se agregó
1-cloroetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(0,454 g, 2,31 mmol), carbonato potásico (0,739 g, 5,35 mmol) y
yoduro sódico (0,385 g, 2,57 mmol). Estos componentes se calentaron
a 80ºC bajo nitrógeno durante tres horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (20 g). El precipitado
resultante se filtró y se lavó con agua (3x20 ml). Este se secó en
vacío a 50ºC y se purificó usando cromatografía
rápida/cloroformo/metanol, proporcionando un sólido de color
amarillo, punto de fusión 119-121ºC.
Los compuestos siguientes se prepararon de una
manera similar:
Punto de fusión 110-112ºC.
Punto de fusión 105-107ºC.
Se agregaron monohidrato de clorhidrato de
4-piperidona (4,55 g) y clorhidrato de
3-fluorofenilhidracina (4,85 g) a etanol (80 ml) y
la mezcla se calentó bajo reflujo durante una hora. Dentro de la
mezcla se borboteó cloruro de hidrógeno gas y el reflujo se volvió
a mantener durante otras 1,5 horas. La solución se enfrió a 0ºC, el
clorhidrato se separó por filtración, se lavó con etanol, se
disolvió en agua hirviendo, se decoloró con carbón vegetal activo y
se filtró. A la solución caliente se agregó solución de hidróxido
sódico 2 M hasta que se volvió neutra cuando se ensayó con papel de
pH. El sólido de color crema pálida se separó por filtración, se
lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de
acetonitrilo proporcinó un sólido de color blanco, el cual era una
mezcla de los isómeros 7-fluoro y
9-fluoro en una relación de 86:14, respectivamente
(HPLC).
Este procedimiento (J. Chem. Soc. (C),
págs, 1235-1243, (1968)), se usó para obtener los
compuestos conocidos:
Punto de fusión 210ºC (Patente de EE.UU.
3.419.568) (a partir del clorhidrato de
4-fluorofenilhidracina).
Punto de fusión 226ºC (J. Chem. Soc. (C),
págs. 1235-1243, (1968)) (a partir del clorhidrato
de fenilhidracina).
y
Punto de fusión 220ºC (a partir del clorhidrato
de 2-fluorofenilhidracina).
Se disolvió
2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
(2,15 g) en acetonitrilo seco (150 ml). A esto se agregó una
cantidad catalítica de yoduro sódico, carbonato potásico (2,25 g) y
1-cloroetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(2,8 g). La mezcla se calentó, con agitación, bajo reflujo durante
48 horas, y la solución caliente se separó por filtración del
material inorgánico y se evaporó en vacío. El residuo se trituró
con ácido clorhídrico etanólico. El clorhidrato se filtró y se lavó
con etanol, se disolvió en agua hirviendo, se filtró y se basificó
con solución de hidróxido sódico al 50%. El sólido se filtró, se
lavó con agua y se secó. El sólido bruto se disolvió en metanol al
5% en cloroformo, se pasó a través de un lecho de sílice rápida, se
evaporó y se trituró con acetonitrilo. El sólido se filtró y se
lavó con etanol. El sólido se recristalizó a partir de dioxano,
proporcionando el monodioxanolato, punto de fusión
114-117ºC.
Los compuestos siguientes se prepararon de una
manera similar:
Punto de fusión 200,5-201,5ºC (a
partir de
8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol).
Punto de fusión 214-216ºC (a
partir de
6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol).
y
Punto de fusión 125-127ºC. Este
contenía entre 6 y 10% del isómero 9 (a partir de
7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
(+14% del isómero 9).
Se prepararon comprimidos conteniendo cada uno de
ellos 10 mg de ingrediente activo, tal como sigue:
| Ingrediente activo | 10 mg |
| Almidón | 160 mg |
| Celulosa microcristalina | 100 mg |
| Polivinilpirrolidona (en forma | |
| de solución al 10% en agua) | 13 mg |
| Carboximetil celulosa sódica | 14 mg |
| Estearato magnésico | 3 mg |
| ------- | |
| Total | 300 mg |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se mezclaron intensamente. La solución de polivinilpirrolidona se
mezcló con los polvos resultantes y se pasaron a través de un
tamiz. Los gránulos así producidos se secaron y se volvieron a
pasar a través de un tamiz. A continuación, se agregó la
carboximetil celulosa sódica y el estearato magnésico a los
gránulos, los cuales, después de mezclados, se comprimieron en una
máquina de compresión, proporcionando comprimidos con un peso
unitario de 300 mg.
Se prepararon cápsulas conteniendo cada una de
ellas 20 mg de medicamento, tal como sigue:
| Ingrediente activo | 20 mg |
| Almidón seco | 178 mg |
| Estearato magnésico | 2 mg |
| ------- | |
| Total | 200 mg |
El ingrediente activo, el almidón y el estearato
magnésico se pasaron a través de un tamiz y se usaron para llenar
cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.
Claims (8)
1. Un compuesto de la fórmula:
en la que R^{1} y R^{7} son cada uno halo,
trifluorometilo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de
C_{1-6}, fenilo opcionalmente substituido, naftilo
opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido,
R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}, R^{4} y R^{5} son cada uno
hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido
o heteroarilo opcionalmente substituido, R^{6} es hidrógeno,
alquilo de C_{1-6}, fenilo opcionalmente
substituido, naftilo opcionalmente substituido, heteroarilo
opcionalmente substituido, fenilo opcionalmente
substituido-alquilo de C_{1-6} o
-CO_{2}R^{8}, en donde R^{8} es un grupo éster, m y p son
cada uno 0, 1, 2, 3 ó 4, n es 1, 2, 3 ó 4, Z
es:
en donde R^{9} y R^{10} son cada uno
hidrógeno, alquilo de C_{1-6} o fenilo
opcionalmente substituido-alquilo de
C_{1-6}, X es oxígeno o azufre, e Y
es:
en donde R^{11} y R^{12} son cada uno
hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, trifluorometilo,
fenilo opcionalmente substituido, naftilo opcionalmente substituido
o heteroarilo opcionalmente substituido; estando dichos fenilo,
naftilo y heteroarilo opcionalmente substituidos, opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre
alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, hidroxi, nitro, ciano, halo,
trihalometilo, carboxi y alcoxi de
C_{1-4}-carbonilo, y siendo dicho
heteroarilo de la
fórmula:
en donde Q es -O-, -S- o -NR-, y R es hidrógeno o
alquilo de C_{1-6}, o de la
fórmula:
y las sales y solvatos de la
misma.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, de la fórmula:
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
2, en el cual X es oxígeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
3, en el cual Z es:
y R^{9} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el cual Z es:
X es oxígeno, en donde R^{9} es hidrógeno o
alquilo de C_{1-6}, m es 0, 1 ó 2, n es 1 ó 2, y
R^{5} y R^{6} son
hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, de la fórmula:
en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}, R^{1}', R^{1}'', R^{7}' y
R^{7}'' son cada uno hidrógeno, halo, alquilo de
C_{1-6} o alcoxi de C_{1-6},
R^{5} es hidrógeno o trifluorometilo, e Y
es:
y sales del
mismo.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal o solvato
del mismo aceptable farmacéuticamente, conjuntamente con un
diluyente o vehículo para el mismo aceptable farmacéuticamente.
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, para
uso como un compuesto farmacéutico.
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