BR122023020677A2 - Compostos de tetra-hidro-1h-pirido[3,4-b]indol, composições compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos - Google Patents

Compostos de tetra-hidro-1h-pirido[3,4-b]indol, composições compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR122023020677A2
BR122023020677A2 BR122023020677-0A BR122023020677A BR122023020677A2 BR 122023020677 A2 BR122023020677 A2 BR 122023020677A2 BR 122023020677 A BR122023020677 A BR 122023020677A BR 122023020677 A2 BR122023020677 A2 BR 122023020677A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
formula
compounds
hydrogen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
BR122023020677-0A
Other languages
English (en)
Inventor
David C. Myles
Peter J. Kushner
Cyrus L. Harmon
Original Assignee
Olema Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Olema Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Olema Pharmaceuticals, Inc.
Publication of BR122023020677A2 publication Critical patent/BR122023020677A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de tetra-hidro- 1H-pirido[3,4-b]indol ou um sal, solvato, hidrato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, rotâmero, N-óxido e/ou derivado substituído farmaceuticamente aceitável ou, opcionalmente em uma composição farmacêutica, para a modulação de transtornos mediados por estrogê- nio, ou outros transtornos como mais completamente descritos aqui.

Description

CAMPO DA DESCRIÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a produtos farmacêuticos, e são, em particular, compostos de tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol e seus usos médicos, incluindo como moduladores do receptor de estrogênio e para condições médicas que se beneficiariam de um fármaco antiestrogênico, e sais (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis), profármacos e seus derivados e composições dos mesmos.
ANTECEDENTE
[002] Os moduladores do receptor de estrogênio são uma classe de compostos que atuam no receptor de estrogênio. Estes compostos podem ser agonistas puros (imitando estrogênio), antagonistas puros ou agonistas-antagonistas mistos (algumas vezes referidos como Moduladores do Receptor de Estrogênio Seletivos (SERMs)). Por exemplo, o estradiol é um agonista puro, o fulvestrante é um antagonista completo e o tamoxifeno e raloxifeno são SERMs.
[003] A maioria dos cânceres de mama expressa os receptores do estrogênio (ER), e seu crescimento é impulsionado pela ação do estrogênio em seus receptores, principalmente no ER alfa. Este tipo de câncer é tratado com um antagonista do receptor de estrogênio, que compete com o estrogênio pela aglutinação ao receptor, mas não o ativa, impedindo o crescimento impulsionado pelo estrogênio. Antiestrogênios parciais tais como o raloxifeno e o tamoxifeno retêm alguns efeitos semelhantes ao estrogênio, incluindo uma estimulação semelhante ao estrogênio do crescimento uterino, e também, em alguns casos, uma ação semelhante ao estrogênio durante a progressão do câncer de mama que estimula o crescimento do tumor. Em contraste, o fulvestrante, um antiestrogênio completo, é livre de ação semelhante ao estrogênio no útero e é efetivo em tumores resistentes ao tamoxifeno. Um estudo recente também sugere que o fulvestrante é substancialmente superior ao inibidor da aromatase, anastrozol, no tratamento do câncer de mama metastático (Robertson et al. J Clin Oncol (2009) 27 (27): 4530-5).
[004] O estradiol é um hormônio estrogênico feminino de ocorrência natural. O raloxifeno foi descrito por Eli Lilly em 1981 (Patentes U.S. Nos. 4.418.068; 5.478.847; 5.393.763 e 5.457.117) para a prevenção do câncer da mama e tratamento da osteoporose. O Fulvestrante foi descrito por Imperial Chemical Industries (ICI) em 1983 (Patente U.S. No. 4.659.516, expirada em 2007 com uma extensão de prazo de patente; Patentes U.S. Nos. 6.774.122 e 7.456.160). O tamoxifeno também foi descrito por ICI na patente '516. O tamoxifeno foi desenvolvido para o tratamento do câncer da mama com base no forte antagonismo da ação do estrogênio no tecido mamário (Jordan, J. Cell. Biochem. 51 (1995)).
[005] O grau de antiestrogenicidade é frequentemente avaliado expondo-se roedores fêmeas, imaturos (preferivelmente, ovariectomizados) para testar doses do composto tanto na ausência (modo agonista) como na presença (modo antagonista) do estrogênio. O tamoxifeno e outros antiestrogênios parciais estimulam o ganho de peso uterino no modo agonista e bloqueiam apenas parcialmente o ganho de peso uterino impulsionado pelo estrogênio no modo antagonista. Fulvestrante e outros antiestrogênios completos não estimulam o ganho de peso uterino no modo agonista e bloqueiam completamente o ganho de peso impulsionado por estrogênio no modo antagonista. A indução da expressão de fosfatase alcalina regulada por estrogênio no crescimento de células cancerosas uterinas humanas em cultura pode ser usada para distinguir a antiestrogenicidade parcial e completa e se correlaciona bem com o ensaio de ganho de peso em roedores. Veja a Patente U.S. No. 9.018.244.
[006] Tanto o tamoxifeno quanto o fulvestrante inibem a proliferação de células cancerosas de mama humanas cultivadas provocadas pelo estrogênio. No entanto, o fulvestrante inibe mais completamente a proliferação quando provocada por fatores de crescimento, especialmente da família do fator de crescimento de insulina/semelhante à insulina. Assim, a inibição da proliferação de células cancerosas da mama impulsionada pelo fator de crescimento e o efeito no peso uterino fornecem dois ensaios que podem distinguir entre antiestrogênios completos e parciais.
[007] Os compostos que agem na degradação do receptor de estrogênio são algumas vezes referidos como "SERDs" (Degradadores do Receptor de Estrogênio Seletivos). Enquanto a aglutinação do tamoxifeno estabiliza o receptor de estrogênio, fulvestrante e antiestrogênios quimicamente relacionados, tais como ICI-164384 e RU-58668, causam a degradação do receptor de estrogênio. A capacidade de induzir a degradação do receptor é um fator que diferencia o comportamento do tamoxifeno e do fulvestrante e pode ser desejável em um fármaco para tratar o câncer de mama.
[008] O fulvestrante incorpora um núcleo de estradiol 17-beta. O núcleo de estradiol bloqueia a absorção oral e a cadeia lateral alifática longa e flexível leva a uma fraca solubilidade do fármaco. Juntos, estes aspectos fornecem uma biodisponibilidade oral deficiente do fulvestrante e o medicamento deve ser administrado por meio de injeção. Duas injeções intramusculares de depósito de 5 ml, uma em cada nádega, devem ser administradas mensalmente por um profissional de saúde. Além disso, não está claro se essas duas injeções fornecem exposição ao fármaco suficiente para ação ideal. O fármaco não parece funcionar em mulheres na pré-menopausa.
[009] Alguns compostos, tal como GW-5638 (Wu et al, Mol Cell., 18, 413 (2005)), degradam o receptor mas são estrogênios parciais, em vez de antiestrogênios completos. Assim, a capacidade de degradar o receptor de estrogênio não garante total antiestrogenicidade.
[0010] Em 1990, uma família de antiestrogênios benzopiranos de alta afinidade foi descoberta por Kapil e colaboradores. (Sharma et al. (1990) J Med Chem, 33 (12): 3222-9; Sharma et al. (1990) J Med Chem, 33 (12): 3216-22). Esta pesquisa resultou na descoberta do candidato a fármaco acolbifeno.
[0011] Em Junho de 2011, a Aragon Pharmaceuticals apresentou o pedido PCT/US2011/039669 (publicado em 15 de Dezembro de 2011 como WO2011/156518) que reivindicava prioridade ao Pedido Provisório US 61/353.531 intitulado "Moduladores do Receptor de Estrogênio e Seus Usos". Aragon divulgou derivados de benzopirano adicionais e pelo menos 71 análogos de acolbifeno para o tratamento do câncer da mama resistente ao tamoxifeno. Os pedidos de patentes atribuídos a Aragon incluem também as patentes US Nos. 8.455.534 e 8.299.112. A Aragon foi adquirida pela Johnson & Johnson em 2013 para sua linha de fármacos antiandrogênicos de próstata, e a Aragon continuou com seus fármacos em desenvolvimento antiestrogênicos sob o nome Seragon Pharmaceuticals, Inc. A Seragon está agora promovendo o SERD ARN-810 em ensaios clínicos para as mulheres na pós-menopausa com câncer de mama positivo ao receptor de estrogênio metastático ou localmente avançado. Os pedidos de patente por Seragon nesta área incluem as Patentes U.S. Nos. 9.078.871; 8.853.423; e 8.703.810; bem como US 2015/0005286 e WO 2014/205136 apresentados por Govek et al., e WO 2014/205138 apresentado por Kahraman et al. A Seragon foi adquirida pela Genentech em 2014.
[0012] Kushner et al. em WO 2013/090921 e US2013/0178445, depositados em 17 de Dezembro de 2012 e cedidos a Olema Pharmaceuticals, descrevem OP-1038 (3- (4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4- {2-[(3R))-3-metilpirrolidin-1-il]etóxi}fenil)-2H-cromen-7-ol) e OP-1074 ((2S)-3-(4- hidroxifenil)-4-metil-2-(4-{4-2-[(3R)-3-metilpirrolidin-1- il]etóxi}fenil)-2H-cromen-7-ol), bem como composições farmacêuticas e modos de uso. Outros pedidos de patente por Olema na área de compostos antiestrogênicos incluem WO 2014/203129 e WO 2014/203132.
[0013] A Astra Zeneca está atualmente desenvolvendo o AZD9496, um novo subregulador do receptor de estrogênio seletivo, oral (SERD) em pacientes com câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio (ER+). Veja, WO 2014/191726. A estrutura do AZD9496 é ilustrada abaixo:
[0014] Compostos de indol, benzopirano, e 2H-cromeno adicionais são descritos em WO 2012/084711; WO 2002/013802; WO 2002/004418; WO 2002/003992; WO 2002/003991; WO 2002/003990; WO 2002/003989; WO 2002/003988; WO 2002/003986; WO 2002/003977; WO 2002/003976; WO 2002/003975; WO 2006/078834; US 6821989; US 2002/0128276; US 6777424; US 2002/0016340; US 6326392; US 6756401; US 2002/0013327; US 6512002; US 6632834; US 2001/0056099; US 6583170; US 6479535; WO 1999/024027; US 6005102; EP 0802184; US 5998402; US 5780497 e US 5880137.
[0015] O objetivo da presente invenção é proporcionar novos compostos antiestrogênicos com propriedades vantajosas para o tratamento de distúrbios médicos que são mediados ou afetados por um receptor de estrogênio e composições farmacêuticas e seus usos.
[1] SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] A presente invenção fornece compostos de tetra-hidro-1H- pirido [3,4-b]indol específicos de Fórmula I tendo propriedades vantajosas para o tratamento de distúrbios médicos em um hospedeiro, tipicamente um humano, que são modulados ou afetados por um receptor de estrogênio. Estes compostos de tetra-hidro-1H- pirido[3,4-b]indol têm um efeito inibidor significativo nos receptores de estrogênio na concentração nanomolar e têm efeitos estrogênicos residuais mínimos.
[0017] A presente invenção particularmente fornece dois compostos específicos, Composto B ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-1-(4-((1-propilazetidin-3-il)óxi)fenil)-2,3,4,9-tetra- hidro-1H-pirido[3,4-b]indol) e Composto C ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-1-(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etóxi)fenil)-3-metil- 2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol), cujas estruturas são surpreendentemente diferentes dos compostos anteriores descritos na técnica como sendo antagonistas do receptor de estrogênio úteis e contêm, de fato, aspectos estruturais específicos em que os ensinamentos da técnica afirmativamente indicados foram indesejáveis. Especificamente, os Compostos B e C, ao contrário de AZD9496, descritos acima, precisam da ponte de difluorofenila, como ilustrado abaixo.
[0018] A presente descrição descreve estes Compostos B e C e vários métodos e composições relacionados com os mesmos. Além disso, a presente descrição documenta certos atributos surpreendentes e inesperados desses compostos, mesmo quando comparados com agentes estruturalmente similares. Os compostos B e C são ambos abrangidos na Fórmula I, fornecidos pela presente invenção:
[0019] em que:
[0020] X é –CH2- ou -O-;
[0021]
[0022] R1, R2, R3 e R4 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo;
[0023] R5 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alquenila, C0-C4(C3-C6cicloalquil) ou C1-C6heteroalquila;
[0024] R6 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou C0-C4(C3- C6cicloalquila);
[0025] R7 e R8 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-C6alquila;
[026] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição do mesmo.
[0027] Compostos B e C, como aqui documentado, têm aspectos estruturais particularmente notáveis, e além disso são caracterizados por atributos funcionais inesperados e desejáveis, mesmo com relação a outros compostos tendo estruturas dentro do escopo da Fórmula I
[0028] Como está facilmente evidente a partir das estruturas de Compostos B e C, cada dentre R1, R2, R3e R4é H. Além de descrever o significado particular dos Compostos B e C, a presente descrição especificamente, e mais geralmente, fornece compostos de Fórmula I em que cada dentre R1, R2, R3e R4é H.
[0029] Compostos particulares dentro da Fórmula I que são aqui exemplificados incluem o Composto A, que é (1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-1-(3-fluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)óxi)fenil) 2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol, Composto B, que é (1R,3R)-2- (2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1-(4-((1-propilazetidin-3-il)óxi)fenil)- 2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol, Composto C, que é (1R,3R)-2- (2-fluoro-2-metilpropil)-1-(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etóxi)fenil)-3- metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol, e Composto D, que é (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etóxi)fenil)-2-(2- fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol.
[0030] As estruturas do Composto A, Composto B, Composto C, e Composto D são ilustradas abaixo.
[0031] Em cada dentre estes compostos, porções de são ligadas a um núcleo de tetra-hidro-1H-pirido[3,4- b]indol por meio de uma ponte de fenila ou de fenila substituída por flúor. É digno de nota que apenas um destes compostos, o Composto D, inclui uma substituição de difluoro do tipo que a descrição do AstraZeneca ensina é crítica. Composto D foi relatado por Goodacre, et al. na Publicação de Pedido PCT N° WO 2016/097072, e é aqui referido como "Composto Goodacre 102". Cada um dentre pelo menos os Compostos A-C, portanto, tem uma estrutura que explicitamente não precisa de uma fração ensinada pela técnica como essencial para os antagonistas do receptor de estrogênio.
[0032] A presente descrição documenta que cada um dos Compostos A-D tem certas atividades antiestrogênicas vantajosas. Por exemplo, enquanto AZD9496 é um potente inibidor da transcrição induzida por E2 em células da mama com uma IC50 = 1,3 nM e proliferação estimulada por E2 em células da mama com uma IC50 = 0,2 nM, AZD9496 tem aproximadamente 10 vezes mais atividade semelhante ao estrogênio igualmente como um agonista e antagonista da fosfatase alcalina (AP) em comparação aos Compostos A-D. Atividades vantajosas do Composto A, Composto B, Composto C e Composto D são ilustradas na Tabela 1. TABELA 1
[0033] Compostos B e C mostram atividade comparável ao fulvestrante, um antiestrogênio injetado intramuscurlarmente demonstrou ser superior a outras terapias hormonais para o tratamento do câncer de mama humano metastático de primeira linha. Compostos B e C têm potência semelhante ao fulvestrante no bloqueio da expressão gênica impulsionada por estrogênio e proliferação de células humanas de câncer de mama. A potência dos Compostos B e C, portanto, é superior a AZD9496. Veja, FIG. 2A.
[0034] A presente descrição exemplifica uma variedade de atividades interessantes e desejáveis adicionais para o Composto B. Por exemplo, o Composto B inibiu a transcrição induzida por E2 em células da mama com uma IC50 = 4,35 nM. O Composto B também demonstrou inibição da proliferação estimulada por E2 em células da mama com uma IC50 = 4,53 nM. Quando as células ECC-1 foram incubadas com Composto B, as células tinham apenas 2,18 % da atividade de AP que as células teriam se a atividade de AP fosse normalizada para o efeito que 500 pM de 17ß-estradiol tem nas células ECC-1. Quando as células ECC-1 foram cotratadas com Composto B e 500 pM de 17 p-estradiol, as células ECC-1 exibiram apenas 1,96 % da atividade que o 17ß-estradiol produziria.
[0035] Compostos fornecidos pela presente invenção podem ser preparados, se desejado, como um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, profármaco, estereoisômero, tautômero, rotâmero, N- óxido ou derivado substituído por X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7e/ou R8opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável para tratar um distúrbio que é modulado ou afetado por um receptor de estrogênio, incluindo aqueles tratáveis com um agente antiestrogênico.
[0036] Em certas modalidades, um composto é descrito com a Fórmula I(a):
[0037] em que:
[0038] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7e R8são como definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0039] Em certas modalidades, um composto é descrito tendo a Fórmula I(b):
[0040] em que:
[0041] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7e R8são como definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] Em certas modalidades, um composto é descrito tendo a Fórmula I(c):
[0043] em que:
[0044] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7e R8são como definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0045] Em certas modalidades, um composto é descrito tendo a Fórmula I(d):
[0046] em que:
[0047] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[0048] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] Compostos fornecidos pela presente invenção podem ser preparados como é ou como um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, profármaco, estereoisômero, tautômero, rotâmero ou N-óxido, opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável, para tratar um distúrbio que é modulado ou afetado por um receptor de estrogênio em um humano ou outro hospedeiro que o necessite. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I é fornecido como um profármaco.
[0050] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I tem pelo menos uma substituição isotópica e, em particular, por exemplo, pelo menos uma substituição de deutério por hidrogênio. Em uma modalidade, o deutério pode ser ligado em uma localização de quebra de ligação durante o metabolismo (um efeito isotópico cinético de a- deutério) ou próximo a ou perto do sítio de quebra de ligação (um efeito isotópico cinético de ß-deutério).
[0051] Exemplos de distúrbios que podem ser tratados com compostos aqui descritos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, etc. ou suas composições incluem, porém não estão limitados a, câncer de mama local, avançado ou metastático que é positivo para expressão de receptores de estrogênio, receptores de progesterona ou ambos. Os compostos podem ser administrados antes da cirurgia ou após a cirurgia para diminuir o risco de recorrência ou para tratar o tumor remanescente. Os compostos aqui descritos são úteis como terapia adjuvante após ou em vez de quimioterapia, radiação ou cirurgia. Eles também são úteis para a prevenção do câncer de mama em mulheres com alto risco para um tumor modulado por estrogênio ou para o tratamento de outros cânceres e doenças de supercrescimentos de tecidos receptivos ao estrogênio, tal como o trato reprodutivo feminino, incluindo câncer ovariano, endometrial e vaginal e endometriose.
[0052] Em algumas modalidades, o câncer, tal como o câncer de mama, está em uma mulher na pós-menopausa que recaiu ou progrediu após a terapia. Em outras modalidades, o câncer, tal como o câncer de mama em uma mulher na pós-menopausa, progrediu na presença da terapia endócrina. Ainda outras modalidades, o câncer, incluindo em uma mulher na pós-menopausa, progrediu anteriormente na presença de terapia com um inibidor de aromatase, tais como aminoglutetimida, testolactona, anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano, fadrozol, 4-hidroxiandrostenodiona, 1,4,6- androstatrieno-3,17-diona ou 4-androsteno-3,6,17-triona. Em algumas modalidades, o inibidor de aromatase é anastrozol, letrozol ou exemestano.
[0053] Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é usado para tratar o câncer de mama negativo ao receptor de estrogênio ou progesterona.
[0054] Os compostos aqui fornecidos podem ser usados como o tratamento inicial de um tumor modulado por estrogênio, por exemplo, em pacientes que nunca receberam terapia hormonal prévia para câncer de mama avançado, por si só ou em combinação com um ou mais outros agentes anticancerígenos, incluindo terapias direcionadas, por exemplo, uma terapia direcionada tal como um inibidor de mTOR tal como everolimus ou rapamicina, um inibidor de CDK4/6 como palbociclibe (PD-0332991) (Pfizer), Abemaciclibe (LY2835219) (Lilly) ou LEE001 (Novartis ), herceptina, um anticorpo para ou inibidor de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, ou um inibidor de ou anticorpo para EGFR, PGFR ou IGFR. A administração em combinação pode prosseguir por qualquer técnica evidente àqueles versados na técnica, incluindo, por exemplo, administração separada, sequencial, concorrente ou alternada.
[0055] Os compostos fornecidos pela presente invenção são também úteis como terapia adjuvante após a cirurgia para prevenir a recorrência. Este uso adjuvante é frequentemente administrado durante vários anos, por exemplo, até 5 anos, ou 10 anos após a cirurgia e/ou quimioterapia e radioterapia associadas terem sido concluídas.
[0056] Os compostos fornecidos pela presente invenção são úteis para a prevenção do câncer de mama em mulheres com alto risco e podem ser tomados durante qualquer período de tempo desejado, incluindo indefinidamente. Por exemplo, um paciente, tipicamente uma mulher, com histórico familiar de câncer de mama, ou que tenha sido determinado a portar uma mutação no BRCA1 ou BRCA2 ou outro gene que predisponha um paciente ao câncer de mama, pode optar por usar esse tratamento preventivo em vez de uma mastectomia ou outra intervenção. Os compostos aqui descritos também são úteis como neoadjuvantes para encolher grandes tumores antes da remoção cirúrgica, tanto para permitir a cirurgia conservadora da mama como para reduzir o risco de recorrência.
[0057] Os moduladores do receptor de estrogênio seletivos (SERMs) são também úteis para a terapia hormonal para mulheres na pós-menopausa, em particular para tratar ou prevenir a osteoporose. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é usado para tratar osteopenia, osteoporose ou um distúrbio ósseo relacionado, opcionalmente em combinação com um estrogênio, SERM ou antiestrogênio parcial, de tal modo que o antiestrogênio previne a ação adversa do estrogênio total ou parcial no útero e outros tecidos.
[0058] Outros objetos e vantagens tornar-se-ão evidentes àqueles versados na técnica, a partir de uma consideração da descrição detalhada que se segue. Todas as variações e modificações da invenção divulgada são consideradas dentro do escopo desta invenção.
[0059] A presente invenção inclui pelo menos os seguintes aspectos: (a) um composto de Fórmula I como descrito aqui, e um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, profármaco, estereoi- sômero, tautômero, rotâmero ou N-óxido do mesmo (cada um dos quais e todos os subgêneros e espécies são considerados individual-mente e especificamente descritos); (b) um composto de Fórmula I como descrito aqui, e um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, profármaco, estereoi- sômero, tautômero, rotâmero ou N-óxido do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de distúrbios moduladas ou afetadas por um receptor de estrogênio em um ser humano ou outro hospedeiro em necessidade do mesmo e outros distúrbios aqui descritos; (c) uso de um composto de Fórmula I, e um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato, hidrato, profármaco, estereoisômero, tautômero, rotâmero ou N-óxido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio que é modulado ou afetado por um receptor de estrogênio em um ser humano ou outro hospedeiro em necessidade do mesmo e outros distúrbios descritos aqui; (d) um processo para a fabricação de um medicamento destinado ao uso terapêutico para o tratamento ou prevenção de dis-túrbios modulados ou afetados por um receptor de estrogênio num ser humano ou outro hospedeiro que o necessite e outros distúrbios aqui também descritos caracterizados por um composto de Fórmula I usado na fabricação; (e) uma(s) formulação(ões) farmacêutica(s) compreendendo uma quantidade de tratamento do hospedeiro efetiva de composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, profármaco, estereoisômero, tautômero, rotâmero ou N-óxido do mesmo juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; (f) um composto de Fórmula I como descrito aqui na forma substancialmente pura, incluindo substancialmente isolado de outras entidades químicas (por exemplo, pelo menos 90 ou 95 %); (g) processos para a fabricação de compostos de Fórmula I e sais, composições, formas de dosagem dos mesmos; e (h) processos para a preparação de produtos terapêuticos que contenham uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I, como descrito aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0060] FIG. 1A é uma plotagem da concentração de fármaco livre em camundongos BALB/c, em uma dosagem de 5 mg/kg para Composto B e Composto Goodacre 107. O eixo x descreve tempo em horas, e o eixo y descreve a concentração em pg/ml.
[0061] FIG. 1B é uma plotagem da concentração de fármaco livre em camundongos BALB/c, em uma dosagem de 5 mg/kg para Composto C e Composto Goodacre 102. O eixo x descreve tempo em horas, e o eixo y descreve a concentração em pg/ml.
[0062] FIG. 2 é uma plotagem da quantidade do % de expressão do receptor a de de estrogênio (ER-a) em comparação à concentração do composto fornecido, medido logaritmicamente.
[0063] FIG. 3 é uma plotagem da quantidade do % de atividade de luciferase em comparação à concentração do composto fornecido, medido logaritmicamente.
[0064] FIG. 4 é uma plotagem da quantidade do % de proliferação celular em comparação à concentração do composto fornecido, medido logaritmicamente.
[0065] FIG. 5A é uma plotagem medindo o % de mudança no tamanho do tumor em camundongos xenoenxertados após 49 dias.
[0066] FIG. 5B é uma plotagem de queda d’água medindo o % de mudança no tamanho do tumor em camundongos xenoenxertados após 49 dias.
[0067] FIG. 6A é uma plotagem do % de resposta estrogênica para os compostos descritos como agonistas sem a presença de estrogênio, em comparação à concentração do composto descrito, medido logaritmicamente.
[0068] FIG. 6B é uma plotagem do % de resposta estrogênica para os compostos descritos como antagonistas na presença de estrogênio, em comparação à concentração do composto descrito, medido logaritmicamente.
[0069] FIG. 6C fornece descrições dos compostos examinados em FIGs. 6A-6B.
[0070] FIG. 7 é o produto de um ensaio de degradação do estrogênio, medindo a capacidade do composto específico em degradar o receptor de estrogênio nas células MCF-7.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0071] Esforços para desenvolver tratamentos para distúrbios como o câncer de mama concentram-se nas interações com os receptores de estrogênio para finalmente inativar o receptor, seja através da aglutinação competitiva, seja através da degradação do receptor. Os compostos que competem com o estrogênio pela aglutinação ao receptor e inibem a atividade do receptor, são conhecidos como "antiestrogênios".
[0072] O recente desenvolvimento de antiestrogênios pela AstraZeneca centrou-se em torno do composto AZD9496, que recentemente entrou em ensaios clínicos. Veja a Publicação do Pedido PCT No. WO 2014/191726.
[0073] O AZD9496 compreende uma ponte de difluorofenila, que era diferente de outros antiestrogênios em desenvolvimento na época. A AstraZeneca demonstrou, no entanto, que essa ponte de difluorofenila era necessária para aumentar a potência em geral (por exemplo, avaliada por uma ou mais aglutinações aumentadas ao receptor isolado, degradação realçada do receptor de estrogênio, inibição mais efetiva da expressão induzida por estrogênio do gene do receptor de progesterona, e/ou inibição aumentada da proliferação de células cancerosas de mama humanas). Verificou-se que a potência dos compostos com a ponte de difluorofenila foi 5 a 10 vezes superior à dos compostos análogos que não precisavam da ponte de difluorofenila. Veja a Publicação do Pedido PCT No. WO 2014/191726, Tabela A (página 29). Especificamente, a AstraZeneca documentou que o composto AZD9496 (Exemplo 1), tem melhores valores de IC50 de aglutinação de ER e de IC50 de subregulação de ER do que o Exemplo 2, descrito abaixo, que não precisa da ponte de difluorofenila. WO 2014/191726
[0074] Além disso, um estudo publicado por De Savi, et al., confirma a importância da ponte de difluorofenila nos compostos de AstraZeneca. Veja De Savi, et al. "Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4- ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3- methyl-2,3,4,9- tetrahydro-1 H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent e Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator e Antagonist,"J. of Med. Chem., 58 (20):8128-8140 (2015) (à seguir "De Savi"). Nesse aspecto, os autores compararam o composto 30b (correspondente ao AZD9496) a um número de compostos incluindo o composto 29b (correspondendo ao Exemplo 2 da WO 2014/191726) para avaliar a aglutinação ER, subregulação de ER, agonismo de PR, antagonismo de PR e antiproliferação de MCF7. Veja, De Savi, supra, página 8130, Tabela 1. Nesse aspecto, De Savi relatou dados ilustrando que a presença da substituição de flúor na ponte de fenila foi necessária para a potência nestes ensaios, como mostrado em um trecho da Tabela 1, fornecido abaixo:
[0075] Portanto, como estes dois compostos (AZD9496 e Exemplo 2 de WO 2014/191726) são estruturalmente idênticos um ao outro com exceção da substituição de difluoro, os ensinamentos fornecidos pela AstraZeneca indicam claramente que a substituição de difluoro é necessária para potência e/ou atividade geral.
[0076] À luz destes resultados, o desenvolvimento subsequente de antiestrogênios tendia a incorporar os mesmos ou similares agentes de ligação de difluorofenila em compostos. Por exemplo, um pedido de patente apresentado pela Genentech e direcionado a compostos estruturalmente semelhantes foi publicado em 23 de Junho de 2016. Veja, Publicação do Pedido PCT N° WO 2016/097072. Embora os gêneros descritos sejam vastos, quase todos os compostos descritos compreendem a mesma porção de difluorofenila, tais como os Compostos 102 e 107 (também referidos como "Composto Goodacre 102" e "Composto Goodacre 107", respectivamente, abaixo). Veja, a Publicação do Pedido PCT N° WO 2016/097072, tabelas 1 e 2 na página 33, e seguintes. O Composto Goodacre 102 é também referido como "Composto D" acima.
[0077] A presente descrição descreve ainda certas atividades antiestrogênicas vantajosas dos Compostos B e C. As atividades vantajosas do Composto B e do Composto C em comparação com o Fulvestrant, AZD9496 e os Compostos Goodacre 102 e 107 são ilustrados na Tabela 2 e na Tabela 3. TABELA 2
[0078] Como pode ser visto na Tabela 2, os Compostos B e C mostram uma atividade antagonista de AP melhorada (isto é, são antiestrogênios mais completos) em relação a AZD9496 e ao Composto Goodacre 102. De importância, o Composto Goodacre 102, cuja estrutura inclui a substituição de difluoro ensinado pela AstraZeneca como essencial para a atividade, mostra a pior atividade agonista e antagonista de AP.
[0079] Ainda mais importante, os Compostos B e C, que não precisam da ponte de difluorofenila, exibem uma fração livre mais elevada em plasma de camundongo e humano do que os Compostos Goodacre 102 e 107, compostos estruturalmente semelhantes que contêm a ponte de difluorofenila. Quando cada um destes compostos é liberado a camundongos por gavagem oral, e quando a fração livre é levada em conta, o Composto B e o Composto C têm uma exposição oral substancialmente maior do que uma dose igual dos Compostos 107 e 102 (Figs. 1A-1B). O Composto B e Composto C têm uma potência semelhante na aglutinação ao receptor alfa de estrogênio isolado (Tabela 3), na degradação do receptor alfa de estrogênio (FIG. 2) e no bloqueio da expressão de gene de célula cancerosa de mama impulsionada por estrogênio (FIG. 3) e proliferação ( Fig. 4) em comparação com os Compostos Goodacre 102 e 107. No total, as observações de potência equivalente ou superior dos Compostos B e C combinadas com as observações de exposição ao fármaco livre superior por dose idêntica indicam que os Compostos B e C provavelmente são mais eficaz do que os Compostos Goodacre 102 e 107 por unidade de dose oral no bloqueio de condições patológicas impulsionadas pelo receptor de estrogênio tal como câncer da mama impulsionado por estrogênio.
[0080] Assim, a presente invenção é baseada na descoberta de que os compostos específicos de tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol de Fórmula I (na forma de uma mistura de estereoisômeros e também os enantiômeros puros) têm propriedades vantajosas para o tratamento de distúrbios médicos que são modulados ou afetados por um receptor de estrogênio.
[0081] A presente invenção proporciona particularmente dois compostos específicos, Composto B ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-1-(4-((1-propilazetidin-3-il)óxi)fenil)-2,3,4,9-tetra- hidro-1H-pirido[3,4- b]indol) e Composto C ((1R, 3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-1-(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il) etóxi)fenil)-3-metil- 2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido [3,4-b]indol), cujas estruturas são surpreendentemente diferentes dos compostos anteriores descritos na técnica como sendo antagonistas de receptores de estrogênio úteis, e de fato contêm aspectos estruturais específicos que os ensinamentos da técnica afirmativamente indicados foram indesejáveis. Especificamente, os Compostos B e C, ao contrário de AZD9496, e os Compostos Goodacre 102 e 107 descritos acima, precisam da ponte de difluorofenila, como ilustrado abaixo. TABELA 3
[0082] A presente descrição descreve estes compostos B e C e vários métodos e composições relacionados com os mesmos. Além disso, a presente descrição documenta certos atributos surpreendentes e inesperados destes compostos, mesmo quando comparados com agentes estruturalmente semelhantes.
[0083] Especificamente, verificou-se que os compostos que não precisam da ponte de fenila substituída por difluoro presente nos pedidos de patente apresentados pela AstraZeneca (Publicação do Pedido PCT N° WO 2014/191726) e Genentech (Publicação do Pedido PCT N° WO 2016/097072) são potentes no bloqueio da indução de gene impulsionada por estrogênio e proliferação de câncer de mama humano impulsionada por estrogênio, como ilustrado acima na Tabela 1, bem como nas FIGs. 5A-5B.
[0084] Como outros notaram, particularmente no campo dos antagonistas do receptor de estrogênio, as porções que foram encontradas para realçar a atividade antagonista em SERMs individuais não são necessariamente alternáveis entre os núcleos de composto estruturalmente distintos. Por exemplo, como notado por Blizzard, et al., verificou-se que o uso de uma cadeia lateral específica para aumentar a potência na sua plataforma não tem qualquer efeito sobre a potência de outros antagonistas do receptor de estrogênio. Veja, Blizzard, et al., " Estrogen receptor ligands. Part 14: Application of novel antagonist side chains to existing platforms,"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15:5124-5128 (2005).
[0085] A presente descrição demonstra ainda que os compostos da presente invenção agem como antiestrogênios completos (por exemplo, na medida em que bloqueiam completamente a capacidade do estrogênio para regular a expressão de genes alvo e respostas celulares em todos os tipos de células, incluindo células uterinas). Aqueles versados na técnica estão cientes dos ensaios utilizados no campo para demonstrar ou avaliar o grau de atividade antiestrogênica. Por exemplo, o ensaio de ganho de peso uterino em roedores bem estabelecidos (Veja, por exemplo, Wakeling et al., 1991, A Potent Specific Pure Antiestrogen with Clinical Potential, Cancer Research 51, 3867-3873)), é geralmente usado para avaliar o grau de atividade antiestrogênica. Também, a indução da atividade do gene de fosfatase alcalina em células uterinas humanas cultivadas em cultura correlaciona-se bem com o ensaio de ganho de peso uterino em roedores e pode ser usada como um ensaio in vitro para distinguir entre antiestrogênios parciais e completos. Veja, Patente U.S. No. 9.018.244. Aqueles versados na técnica também estão cientes de que a atividade antiestrogênica completa é tipicamente considerada desejável em compostos a serem utilizados como ingredientes farmacêuticos ativos em produtos farmacêuticos. Por exemplo, o fulvestrante, que atualmente é comercializado sob o nome comercial FASLODEX® para tratamento do câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais em mulheres na pós-menopausa com progressão da doença após terapia antiestrogênica, é anunciado como um antiestrogênio puro sem propriedades intrínsecas semelhantes ao estrogênio pelo menos em parte em seu desempenho no ensaio de ganho de peso uterino em roedores. (veja, por exemplo, Wakeling et al., 1991, A Potent Specific Pure Antiestrogen with Clinical Potential, Cancer Research 51, 3867-3873).
[0086] Em contraste, no entanto, muitos outros compostos que relataram ter caráter ou atividade antiestrogênica, incluindo aqueles descritos por AstraZeneca como discutido acima, e endoxifeno, um metabólito ativo do fármaco de câncer de mama bem estabelecido tamoxifeno, apresentam apenas atividade antiestrogênica incompleta em ensaios padrão.
[0087] Além disso, os Compostos B e C mostram grande utilidade potencial no tratamento de patologias impulsionadas pelo receptor de estrogênio humano, tal como câncer de mama, uma vez que são comparáveis em atividade e função ao fulvestrante, que se mostrou superior a outras terapias hormonais para tratar o câncer de mama humano metastático de primeiro linha. Veja a Publicação do Pedido PCT No. WO2016/097072, página 19, linhas 6-9 (observando que o fulvestrante é usado para tratar o câncer de mama em mulheres que progrediram apesar da terapia com tamoxifeno). O Fulvestrante é um degradador do receptor de estrogênio seletivo (SERD) e um antiestrogênio puro, sem propriedades intrínsecas semelhantes ao estrogênio. Os compostos B e C, de modo semelhante, são os SERD (FIGs. 1A-1B) e os antagonistas puros (FIGs. 6A-6B). Os compostos B e C, além disso, têm potência semelhante à do fulvestrante no bloqueio da expressão de genes impulsionada pelo estrogênio e proliferação de células de câncer da mama humano (FIGs. 3 e 4). Os compostos B e C são extraordinariamente potentes na redução dos xenoenxertos do câncer da mama humano na dose baixa de 10 mg/kg (FIGs 5A e 5B). Assim, os compostos B e C demonstram utilidade como antiestrogênios para tratar ou prevenir a recorrência ou a ocor-rência do câncer da mama.
[0088] Como aqui documentado, os compostos fornecidos apresentem atividade antiestrogênica completa em ensaios relevantes, sublinhando a sua utilidade no tratamento do câncer da mama, e particularmente do câncer da mama metastático. FIG. 6A-6B proporciona uma ilustração desta distinção, comparando um composto exemplo da presente invenção, Composto B, com fluvestrante, endoxifeno, AZD9496 e ARN-810 (todos os compostos ilustrados na FIG. 6C).
[0089] Os compostos podem ser fornecidos, se desejado, como um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, profármaco, estereoisômero, tautômero, rotâmero, N-óxido e/ou derivado substituído opcionalmente em uma composição farmaceuticamente aceitável para tratar um distúrbio que é modulado ou afetado por um receptor de estrogênio, incluindo aqueles tratáveis com um antiestrogênico.
[0090] A presente invenção fornece particularmente dois compostos específicos, Composto B ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-1-(4-((1-propilazetidin-3-)il)óxi)fenil)-2,3,4,9-tetra- hidro-1H-pirido[3,4-b] indol) e Composto C ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-1-(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etóxi)fenil)-3-metil- 2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido [3,4-b]indol), cujas estruturas são surpreendentemente diferentes dos compostos anteriores descritos na técnica como sendo antagonistas dos receptores de estrogênio úteis, e de fato contêm aspectos estruturais específicos que os ensinamentos da técnica afirmativamente indicados foram indesejáveis.
[0091] Especificamente, os Compostos B e C precisam da ponte de difluorofenila que está presente nos compostos mais ativos apresentados tanto pela AstraZeneca quanto pela Genentech. Além disso, como referido acima, os Compostos B e C incorporam a ponte de fenila não substituída específica que a AstraZeneca indicou ser indesejável devido a fraca atividade em comparação aos compostos que compreendem uma ponte de difluorofenila.
[0092] Verificou-se, no entanto, que os Compostos B e C mostram atividade comparável ao fulvestrante, um antiestrogênio injetado intramuscularmente que se mostrou superior a outras terapias hormonais para o tratamento do câncer da mama humano metastático de primeira linha. Os compostos B e C têm potência semelhante ao fulvestrante no bloqueio da expressão de genes impulsionada por estrogênio e proliferação de células de câncer de mama humano, ao contrário de AZD9496. Veja as FIGs. 2 e 4.
[0093] A presente descrição exemplifica uma variedade de atividades adicionais interessantes e desejáveis para o Composto B. Por exemplo, o Composto B inibiu a transcrição induzida por E2 em células da mama com uma IC50 = 4,35 nM. O Composto B também demonstrou inibição da proliferação estimulada por E2 em células da mama com uma IC50 = 4,53 nM. Quando as células ECC-1 foram incubadas com o Composto B, as células tinham apenas 2,18 % da atividade AP que as células teriam se a atividade de AP fosse normalizada para o efeito que 500 pM de 17ß-estradiol tem nas células ECC-1. Quando as células ECC-1 foram cotratadas com o Composto B e com 500 pM de 17 p-estradiol, as células ECC-1 exibiram apenas 1,96 % da atividade que o 17ß-estradiol produziria.
[0094] Como observado acima, os Compostos B e C estão dentro do escopo de Fórmula I:
[0095] em que:
[0096] X é –CH2- ou -O-;
[0097]
[0098] R1, R2, R3, e R4 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo;
[0099] R5 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alquenila, C0-C4(C3-C6cicloalquil) ou C1-C6heteroalquila;
[00100] R6 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou C0-C4(C3- C6cicloalquila);
[00101] R7 e R8 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-C6alquila;
[00102] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição do mesmo.
[00103] A presente descrição define vários subgêneros úteis dentro da Fórmula I. Por exemplo, em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4 são cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou flúor. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são cada qual hidrogênio. Como observado acima, para os Compostos B e C, R1, R2, R3, e R4são cada qual hidrogênio.
[00104] Em algumas modalidades, R1é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4é hidrogênio.
[00105] Em algumas modalidades, R1é halo. Em algumas modalidades, R2é halo. Em algumas modalidades, R3é halo. Em algumas modalidades, R4é halo. Em algumas modalidades, R1é flúor. Em algumas modalidades, R2é flúor. Em algumas modalidades, R3é flúor. Em algumas modalidades, R4é flúor.
[00106] Em algumas modalidades de Fórmula I, R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I, R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I, R6 é .
[00107] Em algumas modalidades de Fórmula I, R7é C1-C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I, R7é metila.
[00108] Em algumas modalidades, um composto é descrito tendo a Fórmula I(a):
[00109] em que:
[00110] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[00111] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00112] Em algumas modalidades de Fórmula I(a), R1, R2, R3, e R4 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou flúor. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio.
[00113] Em outras modalidades, R1é hidrogênio. Em outras modalidades, R2é hidrogênio. Em outras modalidades, R3é hidrogênio. Em outras modalidades, R4é hidrogênio.
[00114] Em outras modalidades, R1 é halo. Em outras modalidades, R2é halo. Em outras modalidades, R3 é halo. Em outras modalidades, R4é halo. Em outras modalidades, R1 é flúor. Em outras modalidades, R2é flúor. Em outras modalidades, R3 é flúor. Em outras modalidades, R4é flúor. Em algumas modalidades, apenas um dentre R1, R2, R3, e R4é halo (por exemplo, flúor).
[00115] Em algumas modalidades de Fórmula I(a), R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(a), R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(a), R6 é .
[00116] Em algumas modalidades de Fórmula I(a), R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(a), R7é metila.
[00117] Em certas modalidades, um composto é descrito tendo a Fórmula I(b):
[00118] em que:
[00119] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima;
[00120] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00121] Em algumas modalidades de Fórmula I(b), R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogê- nio ou halo. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou flúor. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio.
[00122] Em algumas modalidades, R1é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4é hidrogênio.
[00123] Em algumas modalidades, R1é halo. Em algumas modalidades, R2é halo. Em algumas modalidades, R3é halo. Em algumas modalidades, R4é halo. Em algumas modalidades, R1é flúor. Em algumas modalidades, R2é flúor. Em algumas modalidades, R3é flúor. Em algumas modalidades, R4é flúor. Em algumas modalidades, apenas um dentre R1, R2, R3, e R4é halo (por exemplo, flúor).
[00124] Em algumas modalidades de Fórmula I(b), R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(b), R6é C1-F C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(b), R6 é .
[00125] Em algumas modalidades de Fórmula I(b), R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(b), R7é metila.
[00126] Em certas modalidades, um composto é descrito tendo a Fórmula I(c):
[00127] em que:
[00128] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[00129] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00130] Em algumas modalidades de Fórmula I(c), R1, R2, R3, e R4 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou flúor. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio.
[00131] Em algumas modalidades, R1é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4é hidrogênio.
[00132] Em algumas modalidades, R1é halo. Em algumas modalidades, R2é halo. Em outras modalidades, R3é halo. Em algumas modalidades, R4é halo. Em algumas modalidades, R1é flúor. Em algumas modalidades, R2é flúor. Em algumas modalidades, R3é flúor. Em algumas modalidades, R4é flúor. Em algumas modalidades, apenas um dentre R1, R2, R3, e R4é halo (por exemplo, flúor).
[00133] Em algumas modalidades de Fórmula I(c), R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(c), R6é C1- F C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(c), R6 é.
[00134] Em algumas modalidades de Fórmula I(c), R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(c), R7é metila.
[00135] Em certas modalidades, um composto é descrito tendo a Fórmula I(d):
[00136] em que:
[00137] R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[00138] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00139] Em algumas modalidades de Fórmula I(d), R1, R2, R3, e R4 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou flúor. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio.
[00140] Em algumas modalidades, R1é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4é hidrogênio.
[00141] Em algumas modalidades, R1é halo. Em algumas modalidades, R2é halo. Em algumas modalidades, R3é halo. Em algumas modalidades, R4é halo. Em algumas modalidades, R1é flúor. Em algumas modalidades, R2é flúor. Em algumas modalidades, R3é flúor. Em algumas modalidades, R4é flúor. Em algumas modalidades, apenas um dentre R1, R2, R3, e R4é halo (por exemplo, flúor).
[00142] Em algumas modalidades de Fórmula I(d), R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(d), R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(d), R6 é .
[00143] Em algumas modalidades de Fórmula I(d), R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(d), R7é metila.
[00144] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas I(e)-I(l): TABELA 2
[00145] em que cada dentre X, Y, R6, R7e R8é como definido aci- ma e descrito aqui.
[00146] Em algumas modalidades das Fórmulas I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k) e I(l), halo é flúor.
[00147] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I(j):
[00148] em que
[00149] R4é halo e R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[00150] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00151] Em algumas modalidades de Fórmula I(j), R4é flúor.
[00152] Em algumas modalidades de Fórmula I(j), R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j), R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j), R6é .
[00153] Em algumas modalidades de Fórmula I(j), R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j), R7é metila.
[00154] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I(j)-1:
[00155] em que
[00156] R4é halo e R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[00157] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00158] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-1, R4é flúor.
[00159] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-1, R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-1, R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-1, R6é
[00160] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-1, R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-1, R7é metila.
[00161] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I(j)-2:
[00162] em que
[00163] R4é halo e R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[00164] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00165] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-2, R4é flúor.
[00166] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-2, R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-2, R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-2, R6é.
[00167] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-2, R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-2, R7é metila.
[00168] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula I(j)-3:
[00169] em que
[00170] R4 é halo e R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima;
[00171] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00172] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-3, R4é flúor.
[00173] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-3, R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-3, R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-3, R6é
[00174] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-3, R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-3, R7é metila.
[00175] Em algumas modalidades, um composto é descrito tendo a fórmula I(j)-4:
[00176] em que
[00177] R4é halo e R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[00178] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00179] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-4, R4é flúor.
[00180] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-4, R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-4, R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-4, R6é
[00181] Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-4, R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(j)-4, R7é metila.
[00182] Em algumas modalidades, um composto é descrito tendo a fórmula I(l):
[00183] em que
[00184] R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[00185] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00186] Em algumas modalidades de Fórmula I(l), R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l), R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l), R6 é .
[00187] Em algumas modalidades de Fórmula I(l), R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l), R7é metila.
[00188] Em algumas modalidades, um composto é descrito tendo a fórmula I(l)-1:
[00189] em que
[00190] R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima;
[00191] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00192] Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-1, R6 é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-1, R6 é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-1, R6 é
[00193] Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-1, R7 C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-1, R7é metila.
[00194] Em algumas modalidades, um composto é descrito tendo a fórmula I(l)-2: R5, R6, R7e R8são como definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-2, R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-2, R6é C1-
[00195] em que
[00196] R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima;
[00197] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00198] Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-2, R6 é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-2, R6 é C1-C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-2, R6 é
[00199] Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-2, R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-2, R7é metila.
[00200] Em algumas modalidades, um composto é descrito tendo a fórmula I(l)-3:
[00201] em que
[00202] R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[00203] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00204] Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-3, R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-3, R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-3, R6é
[00205] Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-3, R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-3, R7é metila.
[00206] Em algumas modalidades, um composto é descrito tendo a fórmula I(l)-4:
[00207] em que
[00208] R5, R6, R7e R8são como definidos acima;
[00209] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00210] Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-4, R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-4, R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-4, R6é
[00211] Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-4, R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(l)-4, R7é metila.
[00212] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I(m):
[00213] em que
[00214] R6, R7, e Y são como definidos acima.
[00215] Em algumas modalidades de Fórmula I(m), R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(m), R6é C1- C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(m), R6é
[00216] Em algumas modalidades de Fórmula I(m), R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(m), R7é metila.
[00217] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I(n)
[00218] em que
[00219] R6, R7, e Y são como definidos acima.
[00220] Em algumas modalidades de Fórmula I(n), R6é C1- C6haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(n), R6é C1- F C4haloalquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(n), R6 é.
[00221] Em algumas modalidades de Fórmula I(n), R7é C1- C6alquila. Em algumas modalidades de Fórmula I(n), R7é metila.
[00222] Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui (por exemplo, Fórmulas I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(j)-1, I(j)-2, I(j)-3, I(j)-4, I(k), I(l), I(l)-1, I(l)-2, I(l)-3, I(l)-4, I(m), e I(n)), R5é C1-C6alquila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5é C1-C5alquila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5é C1-C4alquila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5é C1-C3alquila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5é C1-C2alquila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5é escolhido a partir de meti- la, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, pentila, isopentila, neopentila, ou hexila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5é metila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5é etila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5é propila.
[00223] Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5é C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5 é -CH2F. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5 é -CHF2. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R5 é - CF3.
[00224] Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R6é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6haloalquila ou C0-C4(C3-C6cicloalquil). Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R6é C1-C6haloalquila. Em al-gumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R6é - CH2CF(CH3)2. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R6é C1-C5alquila ou haloalquila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R6é C1-C4alquila ou haloalquila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R6é C1-C3alquila ou haloalquila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R6é C1-C2alquila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R6é selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, pentila, isopentila, neopentila, ou hexila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R6é metila ou halometila. Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R6é etila ou haloetila.
[00225] Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas des- critas aqui, R7e R8são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-C6alquila (que pode estar em qualquer sub- modalidade como descrito acima para R5ou R6). Em algumas modalidades de quaisquer das Fórmulas descritas aqui, R7é metila e R8 hidrogênio.
[00226] Além disso, a presente descrição relata o Composto ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1-(4-((1-propilazetidin-3- il)óxi)fenil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol):
[00227] Além disso, a presente descrição relata o Composto C ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-1-(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1- il)etóxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol):
Terminologia
[00228] A descrição geral anterior e a descrição detalhada que segue são exemplificativas e explicativas e não são restritivas da venção. Outras características e benefícios de qualquer uma ou mais das modalidades ficarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada, e das reivindicações.
[00229] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que o nor- malmente entendido por alguém de experiência ordinária na técnica à qual esta invenção pertence. Em caso de conflito, a especificação pre-sente, incluindo definições, irá controlar. Embora os métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser usados na prática ou teste de modalidades da presente invenção, os métodos e os materiais adequados são descritos abaixo. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitantes.
[00230] Quando uma quantidade, concentração, ou outro valor ou parâmetro é dado como uma faixa, a faixa preferida ou uma lista de valores preferíveis superiores e/ou valores preferíveis inferiores, isto deve ser entendido como especificamente descrevendo todas as faixas formadas a partir de qualquer par de qualquer limite de faixa superior ou valor preferido e qualquer limite de faixa inferior ou valor preferido, independentemente de intervalos serem descritos separadamente. Onde uma faixa de valores numéricos é aqui citada, a menos que de outra maneira declarado, a faixa é destinada a incluir seus pontos finais, e todos os números inteiros e fracções dentro do intervalo.
[00231] Quando aqui usado, os termos "compreende,""compreendendo,""inclui,""incluindo,""tem,""tendo" ou qualquer outra variação dos mesmos, destinam-se a abranger uma inclusão não exclusiva. Por exemplo, um processo, método, artigo ou aparato que compreende uma lista de elementos, não está necessariamente limitado apenas a esses elementos, mas pode incluir outros elementos não expressamente listados ou inerentes a tal processo, método, artigo ou aparato. Além disso, a menos que expressamente declarado ao contrário, "ou" refere-se a um inclusivo ou e não a um exclusivo ou. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente) e ambos A e B são verdadeiros (ou presentes).
[00232] Os compostos aqui descritos podem compreender um ou mais centros assimétricos, e podem assim existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoi- sômeros. Os isômeros podem ser isolados a partir de misturas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Veja, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates e Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compostos(McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents e Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A menos que de outra maneira declarado, a invenção abrange compostos descritos aqui como isômeros individuais substancialmente livres de outros isô- meros, e alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[00233] Quando uma faixa de valores é listada, ela é destinada a abranger cada valor e subfaixa dentro do faixa. Por exemplo "C1-6 al-quila"é destinado a abranger, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, e C5-6 alquila.
[00234] Os artigos "um" e "uma" pode ser usado aqui para se referir a um ou mais de um (isto é, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. Por meio de exemplo, "um análogo"significa um análogo ou mais de um análogo.
[00235] "Alquila" refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada que em uma modalidade tem de 1 a 6 átomos de carbono ("Ci-6alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 5 átomos de carbono ("C1-5alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 4 átomos de carbono ("Ci- 4alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 3 átomos de carbono ("Ci-3alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 2 átomos de carbono ("Ci-2alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 átomo de carbono ("C1alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 2 a 6 átomos de carbono ("C2-6 alquila"). Exemplos de grupos C1-6 alquila incluem metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), isopropila (C3), n-butila (C4), terc-butila (C4), sec-butila (C4), iso-butila (C4), n-pentila (C5), amila (C5), neopentila (C5), 3-metil-2-butanila (C5), amila terciária (C5), e n-hexila (C6). A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo alquila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma "alquila não substituída") ou substituído (uma "alquila substituído") com um ou mais substituintes; por exemplo, a partir de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas mo-dalidades, o grupo alquila é C1-6 alquila não substituída (por exemplo, -CH3). Em certas modalidades, o grupo alquila é C1-6 alquila substituída.
[00236] "Alquenila" refere-se a um radical de um grupo hidrocarbo- neto de cadeia reta ou ramificada que em uma modalidade tem de 2 a 6 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, e nenhuma ligação tripla ("C2-6alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 5 átomos de carbono ("C2-5alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 4 átomos de carbono ("C2-4alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 3 átomos de carbono ("C2-3alquenila"). Em algumas modali- dades, um grupo alquenila tem 2 átomos de carbono ("C2 alquenila"). A uma ou mais ligações duplas carbono-carbono pode(m) ser inter- na(s) (tal como em 2-butenila) ou terminal(ais) (tal como em 1- butenila). Exemplos de grupos C2-4 alquenila incluem etenila (C2), 1- propenila (C3), 2-propenila (C3), 1-butenila (C4), 2-butenila (C4), buta- dienila (C4), e similares. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquenila acima mencionados bem como pentenila (C5), pentadienila (C5), hexenila (C6), e similares. A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo alquenila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma "alquenila não substituída") ou substituído (uma "alquenila substituído") com um ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituin- tes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenila é C2-6 alquenila não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquenila é C2-6 alquenila substituída.
[00237] "Carbociclila", "cicloalquila" ou "carbocíclico" refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de 3 a 8 átomos no anel de carbono ("C3-8carbociclila") e zero heteroátomo no sistema de anel não aromático. Grupos C3-6 carbociclila exemplares incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (C4), ciclobutenila (C4), ciclopentila (C5), ciclopentenila (C5), ciclo-hexila (C6), ciclo-hexenila (C6), ciclo-hexadienila (C6), e similares. Grupos C3-8carbociclila exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-6 car- bociclila acima mencionados bem como ciclo-heptila (C7), ciclo- heptenila (C7), ciclo-heptadienila (C7), ciclo-heptatrienila (C7), cicloocti- la (C8), ciclooctenila (C8), biciclo[2.2.1]heptanila (C7), bici- clo[2.2.2]octanila (C8), e similares. Como os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclila é monocíclico ("car- bociclila monocíclica") ou contém um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro tal como um sistema bicíclico ("carbociclila bicíclica") e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de um grupo carbociclila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma "carbociclila não substituída") ou substituída (um "carbociclila substituída") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclila é C3-8 carbociclila não substituído. Em certas moda-lidades, o grupo carbociclila é uma C3-8 carbociclila substituída.
[00238] "Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) ou iodo (iodo, -I).
[00239] "Haloalquila" é um grupo C1-C6alquila substituído como definido aqui em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo C1- C6alquila é(são) independentemente substituído(s) por um halogênio, por exemplo, flúor, bromo, cloro, ou iodo. Em algumas modalidades, a porção alquila tem 1 a 6 átomos de carbono ("C1-C6alquila"). Em algumas modalidades, a porção alquila tem 1 a 4 átomos de carbono ("C1-C4haloalquila"). Em algumas modalidades, a porção alquila tem 1 a 3 átomos de carbono ("C1-C3haloalquila"). Em algumas modalidades, a porção alquila tem 1 a 2 átomos de carbono ("C1-C2haloalquila"). Em algumas modalidades, a porção alquila tem 1 átomo de carbono ("C1haloalquila"). Em algumas modalidades, todos os átomos de hi-drogênio são substituídos com flúor. Exemplos de grupos haloalquila incluem CH2F, CHF2, -CF3, -CH2CH2F, CH2CHF2, -CH2CF3 e similares.
[00240] "Hetero" quando usado para descrever um compost ou um grupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foi(foram) substituído(s) por um hete- roátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a quaisquer dos grupos hidrocarbila descritos acima tal como alquila, por exemplo, heteroalquila e similares tendo de 1 a 3, e tipicamente um heteroátomo.
[00241] "Heterociclila,""heterociclo" ou "heterocíclico" refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 6 membros tendo átomos no anel de carbono e 1 a 2 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre ("heterociclila de 3-6 membros"). Em grupos heterociclila que contem um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, quando a valência permite. Um grupo heterociclila pode ser monocíclico ("hete- rociclila monocíclica") ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Sistemas de anel bicíclico de heterociclila podem incluir um ou mais hetero- átomos em um ou ambos anéis. "Heterociclila"também inclui sistemas de anel em que o anel heterociclicla, como definido acima, é fundido com um ou mais grupo(s) carbociclila em que o ponto de ligação é no anel carbociclila ou heterociclila. A menos que de outra maneira especificado, cada exemplo de heterociclila é independentemente não substituída (uma "heterociclila não substituída") ou substituída (um "heterociclila substituída") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila de 3-6 membros não substituída. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é heterocicli- la de 3-6 membros substituída. Em uma modalidade, o grupo heteroci- clila é heterociclila de 4 membros substituída. Em uma modalidade, o grupo heterociclila é azetidina substituída.
[00242] Grupos alquila, alquenila, carbociclila, heteroalquila e hete- rociclila, como definido aqui, são opcionalmente substituídos (por exemplo, alquila "substituído"ou "não substituído", alquenila "substitu-ído"ou "não substituído", carbociclila "substituído"ou "não substituído", heteroalquila "substituída"ou "não substituída"). Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substi- tuinte permissível, por exemplo, um substituinte que na substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofra espontaneamente transformação tal como por rearranjo, cicliza- ção, eliminação ou outra reação. A menos que de outra maneira indicado, um grupo "substituído"tem um substituinte em uma ou mais po- sição(ões) mais substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou dife-rente em cada posição. O termo "substituído" é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes permitidos do composto orgânico, quaisquer dos substituintes descritos aqui que resultam na formação de um composto estável. A presente invenção contempla toda e quaisquer tais combinações para chegar a um composto estável. Para os propósitos desta invenção, os heteroátomos tal como o nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substi- tuinte adequado como descrito aqui que satisfaçam as valências dos heteroátomos e resultem na formação de uma porção estável. Os substituintes de átomos de carbono e nitrogênio exemplares incluem, porém, não se limitam a, halogênio, hidroxila, amino, ciano, -COOH, - CONH2, C1-C6alquila, C1-C6alquenila, C1-C6alcóxi, C2-C6acila, C1- C6alquiléster, (mono- e di-C1-C6alquilamino)C0-C2alquil-, C1- C4haloalquila, e C1-C4haloalcóxi.
[00243] "Agente" ou "agente anticâncer,"quando aqui usado, refere-se a agentes quimioterapêuticos, terapias direcionadas, e terapias hormonais. Exemplos adequados de agentes anticâncer são, por exemplo, o agente de quimioterapia gencitibina, as terapias direcionadas palbocilibe e everolimus, e as terapias hormonais para câncer de mama tais como tamoxifeno, fulvestrante, inibidores de aromatase es- teroides, e inibidores de aromatase não esteroides.
Pureza e Estereoquímica de Compostos
[00244] Quando aqui usado, o termo "enantiomericamente puro" ou "enantiômero puro" denota que o composto compreende pelo menos 95 % em peso de um enantiômero simples. Em modalidades alternativas, quando especificado, o termo pode referir-se a pelo menos 96 % em peso, pelo menos 97 % em peso, pelo menos 98 % em peso, pelo menos 98.5 % em peso, pelo menos 99 % em peso, pelo menos 99,2 % em peso, pelo menos 99,5 % em peso, pelo menos 99,6 % em peso, pelo menos 99,7 % em peso, pelo menos 99,8 % em peso ou pelo menos 99,9 % em peso, do enantiômero. Os pesos são com base no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.
[00245] Quando aqui usado e a menos que de outra maneira indicado, o termo "composto (1R,3R) enantiomericamente puro" refere-se a pelo menos 95 % em peso do composto (1R,3R) e no máximo, cerca de 5 % em peso dos compostos (1S,3R), (1R,3S), e (1S,3S). Em modalidades alternativas, quando especificado, o termo pode referir-se a pelo menos cerca de 99 % em peso do composto (1R,3R) e no máximo, cerca de 1 % em peso dos compostos (1S,3R), (1R,3S), e (1S,3S) ou pelo menos cerca de 99,9 % em peso do composto (1R,3R) ou no máximo, cerca de 0,1 % em peso dos compostos (1S,3R), (1R,3S), e (1S,3S). Em certas modalidades, os pesos são com base no peso total do composto.
[00246] Quando aqui usado, o termo "diastereomericamente puro" ou "diastereômero puro" denota que o composto no diastereômero es-pecífico, compreende aproximadamente 95 % ou mais em peso. Em modalidades alternativas, o termo pode referir-se a mais que 96 % em peso, mais que 97 % em peso, mais que 98 % em peso, mais que 98,5 % em peso, mais que 99 % em peso, mais que 99,2 % em peso, mais que 99,5 % em peso, mais que 99,6 % em peso, mais que 99,7 % em peso, mais que 99,8 % em peso ou mais que 99,9 % em peso do dias- tereômero. Os pesos são com base no peso total de todos os estere- oisômeros do composto.
[00247] Em uma modalidade, os compostos são fornecidos geralmente em qualquer estado de pureza. Em outra modalidade, os compostos das Fórmulas são substancialmente puros. Pelo uso do termo "substancialmente puro", entende-se que os compostos de Fórmula I são pelo menos cerca de 80 % em peso puro. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula I são pelo menos cerca de 85 % em peso puro, enquanto em outra modalidade, é pelo menos cerca de 90 % em peso puro. Em ainda modalidade, o termo "substancialmente puro" significa que os compostos de Fórmula I são pelo menos cerca de 95 % em peso puro. Em outra modalidade, é pelo menos cerca de 97 % em peso puro e outra modalidade, é pelo menos cerca de 98 % e em ainda outra modalidade, é pelo menos cerca de 99 % em peso puro. A menos que de outra maneira indicado, o termo substancialmente puro significa pelo menos cerca de 90 % em peso. Os compostos de Fórmula I incluem estereoisômeros dos mesmos, incluindo, sem limitação, enantiômeros, diastereômeros e misturas racêmicas dos mesmos, a menos que a estrutura química represente uma certa estéreo configuração. Nesse caso, o enantiômero correspondente, diastereômero ou mistura racêmica pode ser usado em uma modalidade alternativa.
[00248] Em particular, nota-se que os átomos de carbono nas posições 1 e 3 do núcleo de tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol dos compostos de Fórmula I que são ligados a um grupo fenila; e os grupos R7e R8, respectivamente, são carbonos quirais; assim, os compostos podem existir na configuração R ou S nestas posições. A presente descrição inclui todos os estereoisômeros possíveis nas posições 1 e 3 do tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol, ou um mistura do mesmo em qualquer relação, incluindo uma mistura racêmica. Em uma modalidade, os átomos de carbono nas posições 1 e 3 do tetra-hidro-1H-pirido[3,4- b]indol ligado a um grupo fenila; e os grupos R7e R8têm respectivamente a configuração (1R, 3R). Em outra modalidade, os átomos de carbono nas posições 1 e 3 do tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol ligado a um grupo fenila; e os grupos R7e R8têm respectivamente a configuração (1S, 3S). Em outra modalidade, os átomos de carbono nas posições 1 e 3 do tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol ligado a um grupo fenila; e os grupos R7e R8têm respectivamente a configuração (1R, 3S). Em outra modalidade, os átomos de carbono nas posições 1 e 3 do tetra- hidro-1H-pirido[3,4-b]indol ligado a um grupo fenila; e os grupos R7e R8têm respectivamente a configuração (1S, 3R).
[00249] Os compostos da presente descrição incluem os compostos de Fórmula I diastereomericamente ou enantiomericamente puros. Estes compostos de Fórmula I diastereomericamente ou enantiomerica- mente puros proporcionados aqui podem ser preparados de acordo com as técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Por exemplo, podem ser preparados por síntese quiral ou assimétrica a partir de um precursor oticamente puro adequado ou obtido de um racemato ou mistura de enantiômeros ou diastereômeros por qualquer técnica convencional, por exemplo, por resolução cromatográfica usando uma coluna quiral, TLC ou pela preparação de diastereoisôme- ros, sua separação e regeneração do enantiômero ou diastereômero desejado. Veja, por exemplo, "Enantiomers, Racemates e Resolutions," by J. Jacques, A. Collet, e S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981); S.H. Wilen, A. Collet,and J. Jacques, Tetrahedron, 2725 (1977); E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e S.H. Wilen Tables of Resolving Agents e Optical Resolutions 268 (E.L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, Stereochemistry of Organic Compostos, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen e Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), e Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihály Nógrádi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY).
[00250] Em certas modalidades, um composto diastereomericamen- te puro de Fórmula I pode ser obtido por reação do racemato ou mistura dos diastereômeros com uma base ou ácido oticamente ativo ade-quado.Ácidos ou bases adequadas incluem aqueles descritos em Bighley et al., 1995, Salt Forms of Drugs e Adsorption, in Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 13, Swarbrick & Boilan, eds., Marcel Dekker, New York; ten Hoeve & H. Wynberg, 1985, Journal of Organic Chemistry 50:4508-4514; Dale & Mosher, 1973, J. Am. Chem. Soc. 95:512; e CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereome- ric Salt Formation, cujos conteúdos estão aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[00251] O composto enantiomericamente ou diastereomericamente puro pode também ser recuperado a partir do diastereômero cristalizado ou do licor mãe, dependendo das propriedades de solubilidade do agente de resolução de ácido particular empregado e do enantiômero ou diastereômero de amina particular usado. A identidade e a pureza ótica do composto particular assim recuperado podem ser determinadas por polarimetria ou outros métodos analíticos conhecidos na técnica. Os diastereoisômeros podem em seguida ser separados, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracional, e o enantiômero ou diastereômero desejado regenerado por tratamento com uma base ou ácido apropriado. O outro enantiômero ou diastereômero pode ser obtido a partir do racemato ou mistura de diastereômeros de um modo semelhante ou preparado a partir dos licores da primeira separação.
[00252] Em certas modalidades, um composto enantiomericamente ou diastereomericamente puro pode ser separado do composto racê- mico ou uma mistura de diastereômeros por cromatografia quiral. Várias colunas quirais e eluentes para uso na separação dos enantiôme- ros ou diastereômeros estão disponíveis e as condições adequadas para a separação podem ser empiricamente determinadas por métodos conhecidos por alguém de experiência na técnica. Colunas quirais exemplares disponíveis para uso na separação dos enantiômeros aqui fornecidos incluem, mas não se limitam a, CHIRALPAK® IA-3, CHI- RALPACK® IC, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRAL- CEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ e CHIRALCEL® OK.
Substituição Isotópica
[00253] A presente invenção inclui os compostos de Fórmula I e o uso dos compostos com substituições isotópicas desejadas de átomos, em uma quantidade acima da abundância natural do isótopo, isto é, enriquecida. Os isótopos são átomos que têm o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes, isto é, o mesmo número de prótons, mas um número diferente de nêutrons. Como exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio, por exemplo, deutério (2H) e trício (3H) podem ser usados em qualquer lugar nas estruturas descritas. Alternativamente ou adicionalmente, os isótopos de carbono, por exemplo, 13C e 14C, podem ser usados. Uma substituição iso- tópica preferida é deutério para hidrogênio em um ou mais locais na molécula para melhorar o desempenho do fármaco. O deutério pode ser ligado em um local de quebra de ligação durante o metabolismo (um efeito isotópico cinético de a-deutério) ou próximo a ou perto do local de quebra de ligação (um efeito isotópico cinético de ß-deutério).
[00254] A substituição com isótopos, tal como deutério, pode pro-porcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior es-tabilidade metabólica, tal como, por exemplo, uma meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. A substituição do deutério por hidrogênio em um sítio de degradação metabólica pode reduzir a taxa ou eliminar o metabolismo nessa ligação. Em qualquer posição do composto que um átomo de hidrogênio possa estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio, incluindo protium (1H), deutério (2H) e trício (3H). Assim, a referência aqui a um composto abrange todas as formas isotópicas potenciais, a menos que o contexto indique claramente de outra maneira.
[00255] O termo "análogo isotopicamente marcado " refere-se a um análogo que é um "análogo deuterado", um "análogo marcado com 13C" ou um "análogo deuterado/marcado com 13C". O termo "análogo deuterado" significa um composto aqui descrito, em que um isótopo H, isto é, hidrogênio/protium(1H), é substituído por um isótopo H, isto é, deutério (2H). A substituição de deutério pode ser parcial ou completa. A substituição de deutério parcial significa que pelo menos um hidrogênio é substituído por pelo menos um deutério. Em certas modalidades, o isótopo é 90, 95 ou 99 % ou mais enriquecido em um isótopo em qualquer localização de interesse. Em algumas modalidades, é deutério que é 90, 95 ou 99 % enriquecido em um local desejado. Em certas modalidades, o deutério em vez de hidrogênio em uma ou mais das posições da Fórmula I é fornecido. [4] Compostos de Fórmula I
[00256] Em uma modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[00257] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00258] Em uma modalidade, um composto de Fórmula I é fornecido como um profármaco, por exemplo, um di-hidrogenofosfato de meti- la, veja, US 2012/0238755.
[00259] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto:
[00260] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00261] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto:
[00262] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00263] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto:
[00264] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00265] Compostos da presente invenção fornecem vantagens sur-preendentes sobre os compostos relatados pela AstraZeneca (Publicação do Pedido PCT N ° WO 2014/191726) e Genentech (Publicação do Pedido PCT N ° WO 2016/097072) em que carecem da ponte diflu- orofenil encontrada em quase todos os compostos relatados pela As-traZeneca e pela Genetech, ainda proporcionam uma atividade biológica melhorada como inibidores do receptor de estrogênio relativamente aos compostos referidos pela AstraZeneca ou pela Genentech, como discutido acima e ilustrado adicionalmente nos Exemplos abaixo. [5] Composições Farmacêuticas
[00266] Uma "forma de dosagem" significa uma unidade de administração de um agente ativo. Exemplos não limitantes de formas de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, injeções, suspensões, líquidos, fluidos intravenosos, emulsões, cremes, unguentos, supositórios, formas inaláveis, formas transdérmicas e similares.
[00267] "Composições farmacêuticas" são composições compreendendo pelo menos um agente ativo, tal como um composto ou sal de um dos compostos ativos aqui descritos, e pelo menos uma outra substância, tal como um veículo. Composições farmacêuticas contêm opcionalmente mais de um agente ativo. "Combinações farmacêuticas"ou "terapia de combinação"refere-se à administração de pelo menos dois agentes ativos, e em uma modalidade, três ou quatro ou mais agentes ativos que podem ser combinados em uma única forma de dosagem ou fornecidos juntos em formas de dosagem separadas opcionalmente com instruções que os agentes ativos devem ser utilizados em conjunto para tratar um distúrbio tal como aqui descrito.
[00268] Os compostos da invenção podem ser administrados em uma quantidade eficaz em uma composição farmacêutica e forma de dosagem adequada para liberação oral ao paciente, tipicamente um ser humano para qualquer das condições aqui descritas. Alternativamente, os compostos podem ser administrados em um veículo adequado para via tópica, transdérmica (incluindo por adesivo), intravenosa, intra-arterial, vaginal, retal, bucal, sublingual, parentérica, intra- aortal, subcutânea ou outra desejada, incluindo qualquer método de liberação controlada, por exemplo, utilizando polímeros degradáveis, ou com nano ou micropartículas, lipossomas, comprimidos em camadas ou outras estruturas estruturais que atrasam a liberação.
[00269] Em um aspecto, o composto ativo da invenção pode ser utilizado para prevenir um distúrbio modulado através do receptor de estrogênio, o qual compreende a administração a um paciente neces- sitado dessa prevenção, de uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica.
[00270] "Sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a um sal de um composto da invenção que seja farmaceuticamente aceitável e que possua a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Em particular, esses sais têm baixa toxicidade e podem ser sais de adição de ácido inorgânicos ou orgânicos e sais de adição de base. Especificamente, esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido, for-mados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bro- mídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiô- nico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido má- lico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossul- fônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glico-heptônico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolami- na, N-metilglicamina e similares. Os sais incluem ainda, apenas a título de exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquila- mônio e similares; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e similares. Um contraíon ou um contraíon aniônico pode ser usado em uma amina quaternária para manter a neutralidade eletrônica. Contraí- ons exemplares incluem íons de haleto (por exemplo, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, íons de sulfonato (por exemplo, me- tanossulfonato, trifluorometanossulfonato, p-toluenossulfonato, benze- nossulfonato 10-canforsulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1- ácido sulfônico-5-sulfonato e similares) e íons de carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartarato, glicolato, e similares).
[00271] "Veículo farmaceuticamente aceitável"refere-se a um dilu- ente, adjuvante, excipiente ou outro veículo, no qual é administrado um composto da invenção.
[00272] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável"significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição / combinação farmacêutica que é geralmente segura, é suficientemente não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável"quando utilizado no presente pedido inclui um e mais do que um desses excipientes.
[00273] Um "profármaco", quando aqui utilizado, significa um composto que, quando administrado a um hospedeiro in vivo, é convertido em um fármaco original. Quando aqui utilizado, o termo "fármaco parental" significa qualquer dos compostos químicos presentemente descritos que são úteis para tratar qualquer dos distúrbios aqui descritos, ou para controlar ou melhorar a causa ou sintomas subjacentes associados a qualquer distúrbio fisiológico ou patológico aqui descrito em um hospedeiro, tipicamente humano. Os profármacos podem ser utilizados para alcançar qualquer efeito desejado, incluindo para melhorar as propriedades do fármaco original ou para melhorar as propriedades farmacêuticas ou farmacocinéticas da origem. Existem estratégias de profármaco que proporcionam escolhas na modulação das condições para a geração in vivo do fármaco origem, todas as quais são conside-radas aqui incluídas. Exemplos não limitativos de estratégias de pro- fármacos incluem ligação covalente de grupos removíveis, ou porções removíveis de grupos.
[00274] "Solvato" refere-se a formas do composto que estão associadas com um solvente ou água (também referido como "hidrato"), geralmente por uma reação de solvólise. Esta associação física pode incluir ligação de hidrogênio. Os solventes convencionais incluem água, etanol, ácido acético e similares. Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, na forma cristalina ou líquida e podem ser solvatados ou hidratados. Os solvatos adequados incluem solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, e incluem ainda solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. "Solvato" engloba solvatos de fase de solução e isoláveis. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanola- tos e metanolatos.
[00275] Um "hospedeiro" ou "indivíduo"ao qual a administração é contemplada, inclui qualquer hospedeiro que responda à terapia anti- estrogênica ou terapia que modula a atividade do receptor estrogênico e é tipicamente um humano (isto é, um do sexo feminino ou sexo mas-culino de qualquer faixa etária, por exemplo, um paciente pediátrico (por exemplo, criança, adolescente) ou adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior). Em uma modalidade alternativa, o hospedeiro é um animal não humano, por exemplo, um mamífero tal como primatas (por exemplo, macacos cinomolgos, macacos resos), vacas, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, roedores, gatos e / ou cães.
[00276] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, uma suspensão, um gel, uma dispersão, uma suspensão, uma solução, uma emulsão, um unguento ou uma loção.
[00277] Quantidades eficazes de um composto de Fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, etc., na composição será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto ou sal administrado, a idade , peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e similares.
[00278] Para dosagem oral, qualquer dose é apropriada para atingir os objetivos desejados. Em um exemplo, as dosagens diárias adequa-dasestão entre cerca de 0,1-4000 mg, mais tipicamente entre 5 mg e 1 grama, mais tipicamente entre 10 mg e 500 mg, e administradas oralmente uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia, todos os dias) ou intermitentemente (por exemplo, 3-5 dias por semana). Por exemplo, quando utilizado para tratar qualquer distúrbio aqui descrito, a dose dos compostos de Fórmula I ou o seu sal, solvato, hidra-to,profármaco, estereoisômero, rotâmero ou tautômero farmaceutica- mente aceitável é proporcionada em uma dosagem de pelo menos 0,1, 0,5, 1, 5, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 1000, 1200, 1500 ou 2000 mg por dia. Em uma modalidade, a dose dos compostos de Fórmula I ou o seu sal, solvato, hidrato, profármaco, estereoisômero, rotâmero ou tautômero farmaceuticamente aceitável é proporcionada em uma dosagem de pelo menos cerca de 10, 50, 100, 200, 250, 1.000 ou até cerca de 2.000 mg por dia. Alternativamente, as dosagens não limitativas podem variar entre cerca de 0,01 e cerca de 20 mg / kg do composto de Fórmula I ou o seu sal, solvato, hidrato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitá- vel, com doses típicas proporcionando de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg / kg. kg e especialmente cerca de 1 a cerca de 5 mg / kg.
[00279] A seguir são descritos vários exemplos não limitativos de composições farmaceuticamente aceitáveis que incluem um composto de Fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, etc., em um veículo farmaceuticamente aceitável. A formulação inclui o ingrediente ativo, como uma relação em peso ou como uma quantidade de peso. Deve ser entendido, a menos que indicado em contrário, que a quanti-dade de peso e as relações de peso baseiam-se no peso molecular do composto de Fórmula I, mesmo se a formulação contiver a sua forma salina.
[00280] As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas de carga ou pós de carga. Tipicamente, as composições são apresentadas em formas de dosa-gemunitárias para facilitar a dosagem precisa. O termo "formas de do-sagemunitária"refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo do composto de Fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagemunitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-carregadas, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes no caso de composições sólidas. Em tais composições, o composto de Fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode estar presente como um componente minoritário (como um exemplo não limitativo, de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso ou preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 40 % em peso) com o restante sendo vários veículos ou veículos(carriers) e auxiliares de processamento úteis para a formação da forma de dosagem desejada.
[00281] Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e distribuição, corantes, aromatizantes e simila-res. Formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos se-guintes ingredientes, ou compostos de natureza semelhante: um aglu-tinante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aromatizante de laranja.
[00282] As composições injetáveis constituídas por um composto de Fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão con-templadas na presente descrição. Estas soluções injetáveis utilizam veículos injetáveis conhecidos na técnica, tais como veículos salinos estéreis injetáveis ou salinos tamponados com fosfato e similares. Os níveis de dose de injeção de soluções injetáveis constituídas por com-postos de Fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são proporcionados em qualquer dosagem desejada, por exemplo, desde cerca de 0,1 mg / kg / hora até pelo menos 10 mg / kg / hora, tudo desde cerca de 1 a cerca de 120 horas e especialmente 24 a 96 horas. Em uma modalidade, um bolo de pré-carga de cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 10 mg / kg ou mais constituído pelos compostos de Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis também pode ser administrado para atingir níveis em estado estável adequados. Não se prevê que a dose total máxima exceda cerca de 2-5 g / dia para um paciente humano de 40 a 80 kg.
[00283] As doses transdérmicas são geralmente selecionadas para proporcionar níveis sanguíneos semelhantes ou inferiores aos obtidos com doses de injeção. As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como um unguento ou creme tópico contendo o composto de Fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo em uma quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 20 % em peso, em uma outra modalidade, de cerca de 0,1 a cerca de 20 % em peso, ainda em outra modalidade, de cerca de 0,1 a cerca de 10 % em peso e ainda em uma modalidade diferente de cerca de 0,5 a cerca de 15 % em peso. Quando formulado como um unguento, o composto de Fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável será tipicamente combinado com uma composição polimérica de liberação adequada, ou com uma base de unguento parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o composto de Fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser formulado em um creme com, por exemplo, uma base de creme de óleo em água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e incluem geralmente ingredientes adicionais para aumentar a penetração dérmica da estabilidade dos ingredientes ativos ou da formulação. Todas essas formulações e ingredientestransdérmicos conhecidos estão incluídos no escopo aqui proporcionado.
[00284] O composto de Fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado por um dispositivo transdérmico. A administração transdérmica pode ser realizada utilizando um emplastro do tipo reservatório ou membrana porosa, ou de uma variedade de matriz sólida.
[00285] Os componentes acima descritos para composições admi-nistráveispor via oral, injetáveis ou administráveis topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e similares, são apresentados na Parte 8 da Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que é aqui incorporada como refe- rência.
[00286] O composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável também podem ser administrados em formas de liberação prolongada ou a partir de sistemas de liberação de fármacos de liberação prolongada. Uma descrição de materiais de liberação prolongada representativos pode ser encontrada em Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[00287] Em certas modalidades, a formulação compreende água. Em outra modalidade, a formulação compreende um derivado de ci- clodextrina. Em certas modalidades, a formulação compreende hexa- propil-ß-ciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a formulação compreende hexapropil-ß-ciclodextrina (10-50 % em água). Em uma modalidade mais particular, a formulação compreende Captisol®.
[00288] Os seguintes exemplos de formulação ilustram composições farmacêuticas representativas não limitantes que podem ser preparadas de acordo com esta descrição apenas para fins ilustrativos. A presente invenção não está especificamente limitada às seguintes composições farmacêuticas. Embora os exemplos nas formulações aqui referidas se refiram a compostos de Fórmula I, entende-se que o sal, solvato, hidrato, profármaco, estereoisômero, tautômero, rotâmero, N-óxido e / ou sal derivado substituído, solvato, hidrato, profármaco, estereoisômero farmaceuticamente aceitável, tautômero, rotâmero, N- óxido e / ou seu derivado substituído podem ser utilizados em seu lugar. Desse modo, por exemplo, se o composto de Fórmula I está presente na formulação como o seu sal, a relação de peso deve basear- se no peso do composto de Fórmula I presente na formulação sem ter em conta o peso atribuível ao seu sal.
Formulação 1 - Comprimidos
[00289] Um composto de Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação em peso aproximada de 1: 2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de um composto de Fórmula I por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
Formulação 2 - Cápsulas
[00290] Um composto de Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma relação de peso aproximada de 1:1. A mistura é introduzida em cápsulas de 250 mg (125 mg de um composto de Fórmula I por cápsula).
Formulação 3 - Líquido
[00291] Um composto de Fórmula I (125 mg) pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada, passada através de uma peneiro U.S. de malha No. 10 e depois misturada com uma solução previamente preparada de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), aromatizante e cor são diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode então ser adicionada para produzir um volume total de 5 mL.
Formulação 4 - Comprimidos
[00292] Um composto de Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação em peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de um composto de Fórmula I) em uma prensa de comprimidos. Em outras modalidades, existe entre 10 e 500 mg de um composto de Fórmula I no comprimido oral.
Formulação 5 - Injeção
[00293] Um composto de Fórmula I pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável salino estéril tamponado a uma concentração de aproximadamente 5, ou 10, ou 15, ou 20, ou 30 ou 50 mg / mL.
Formulação 6 - Comprimidos
[00294] Um composto de Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação em peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de um composto de Fórmula I por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
Formulação 7 - Comprimidos
[00295] Um composto de Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de um composto de Fórmula I por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
Formulação 8 - Comprimidos
[00296] Um composto de Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de um composto de Fórmula I por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
Formulação 9 - Comprimidos
[00297] Um composto de Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de um composto de Fórmula I por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
Formulação 10 - Comprimidos
[00298] Um composto de Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos (5-1000 mg de um composto de Fórmula I por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
Métodos de Uso em Terapêutica Médica
[00299] Um composto de Fórmula I aqui descrito ou o seu sal ou derivado como aqui descrito ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem atividade antiestrogênica é útil para tratar qualquer distúrbio modulado, mediado ou afetado pelo receptor de es- trogênio ou conforme aqui descrito de outro modo. Exemplos não limi- tantes de distúrbios são, câncer de mama positivo ou negativo ao es- trogênio e / ou progesterona, câncer do ovário, do endométrio, vaginal, endometriose, câncer do pulmão, câncer ósseo, câncer endometrial colorretal, câncer da próstata, câncer uterino e uma disfunção do re- ceptor-a de estrogênio associada com câncer. Eles podem ser utilizados no tratamento de cânceres do pulmão e dos brônquios que expressam receptores de estrogênio. Os compostos aqui descritos também podem ser utilizados como terapia adjuvante ou terapia de combinação com outro agente ativo. Por exemplo, uma quantidade tera- peuticamente eficaz do composto pode ser utilizada em combinação com outro agente anticanceroso, especialmente para o câncer de mama positivo ao receptor de estrogênio, mas em algumas modalidades, para câncer de mama negativo ao receptor de estrogênio.
[00300] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são utilizados em combinação ou alternação com outro agente anticanceroso para o tratamento de câncer, como aqui descrito mais completamente. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são utilizados em combinação ou alternação com estrogênio ou um antagonista parcial do receptor de estrogênio para o tratamento de um distúrbio de pós-menopausa.
[00301] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável utilizado para tratar o câncer de mama local, avançado ou metastático que é positivo para expressão de receptores de estrogênio, receptores de progesterona ou ambos (câncer de mama avançado positivo ao receptor). Em uma modalidade alternativa, o composto de Fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável é utilizado para tratar câncer de mama negativo ao receptor de estrogênio ou progesterona. O composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser usado como tratamento inicial do câncer de mama avançado em pacientes que nunca receberam terapia hormonal prévia para câncer de mama avançado, seja sozinho ou em combinação com um ou mais agentes anticâncer ou de outro modo conhecido por aqueles versados na técnica. Também é útil para terapia de segunda linha para tratamento após uma terapia anti- hormonal anterior ter falhado, por si só ou em combinação com outro agente antineoplásico, por exemplo, uma terapia direcionada tal como um inibidor de mTOR tal como everolimo ou um inibidor de CDK4/6 tal como palbociclibe, abemaciclibe ou ribociclibe.
[00302] Os compostos de Fórmula I ou os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis são também úteis como terapia adjuvante após ou em vez de quimioterapia, radiação ou cirurgia. Esse uso adjuvante é frequentemente usado por vários anos, talvez até 5 anos ou mais, após a quimioterapia ou outras terapias terem sido concluídas, mas pode ser otimizado por mais anos.
[00303] Os compostos de Fórmula I ou seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis também são úteis para a prevenção do câncer de mama em mulheres de alto risco e podem ser tomados por qualquer período de tempo desejado, incluindo indefinidamente. Por exemplo, um paciente, tipicamente uma mulher, com história familiar de câncer de mama, ou que tenha sido determinado a portar uma mutação no gene BRACA1 ou BRACA2 ou outros genes que predispõem um paciente ao câncer de mama, pode optar por usar esse tratamento preventivo em vez de uma mastectomia ou outra intervenção. Os compostos de Fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos são também úteis como neoadjuvantes para encolher grandes tumores antes da remoção cirúrgica, tanto para permitir a cirurgia conservadora da mama como para reduzir o risco de recorrência.
[00304] Os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), tais como tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno e bazedoxife- no, também têm aplicação como terapia de reposição hormonal para prevenir a osteoporose e outras distúrbios, como fogacho, etc. em mulherespós-menopausadas, um uso que depende de sua ação como estrogênio parcial, por exemplo, no osso. O composto de Fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos podem ser utilizados em combinação com um estrogênio ou um modulador seletivo do receptor de estrogênio para bloquear a atividade estrogênica indesejada da terapia. O antiestrogênio completo é dosado na quantidade para evitar a ação adversa do estrogênio ou modulador do receptor de estrogênio no útero e na glândula mamária, permitindo ainda a ação benéfica do estrogênio nos sintomas ósseos e vasomotores.
[00305] Os compostos de Fórmula I ou os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser administrados para o tratamento de câncer e, em particular, câncer de mama em combinação ou associação com Herceptin, Tykerb, um inibidor de CDK4/6 tal como palbociclibe (originalmente conhecido como PD-0332991), abemaciclibe, ribocicli- be, um inibidor de mTOR como o everolimo da Novartis e outros análogos da rapamicina tais como rapamicina e tensirolimo, inibidor MLN0128 TORC1 / 2 de Millennium, um inibidor da família EFGR tal como trastuzumabe, pertuzumabe, ado-trastuzumabe entansina, erlo- tinibe, gefitinibe, neratinibe e compostos similares, um inibidor da PI3 cinase tais como perifosina, CAL101, BEZ235, XL147, XL765, GDC- 0941 e IPI-145, um inibidor da histona desacetilase tal como vorinosta- te, romidepsina, panobinostate, ácido valproico, etinostate e belinosta- te.
[00306] Em algumas modalidades, os compostos de qualquer das fmulas aqui descritas podem ser administrados em combinação com terapias imunes anticancerosas direcionadas incluindo inibidores de PD-1 tais como nivolumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe ou BMS 936559, e / ou inibidores de PD-L1 tais como atezolizumabe, avelu- mabe ou durvalumabe.
[00307] Em outro método de aspecto de tratamento, é apresentado aqui um método de tratar um mamífero susceptível a ou afetado por uma condição influenciada por receptor de estrogênio administrando a um indivíduo que o necessite um composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00308] Dado o papel central de ER-a no desenvolvimento e progressão do câncer de mama, os compostos aqui divulgados são úteis no tratamento do câncer de mama, quer sozinho ou em combinação com outros agentes que podem modular outras vias críticas no câncer de mama, incluindo mas não limitado àqueles que têm como alvo IG- FlR, EGFR, erB-B2 e 3 o eixo PI3K / AKT / mTOR, HSP90, PARP ou histona desacetilases.
[00309] Dado o papel central de ER-a no desenvolvimento e progressão do câncer de mama, os compostos aqui divulgados são úteis no tratamento do câncer de mama, isoladamente ou em combinação com outros agentes utilizados para tratar câncer de mama, incluindo, mas não limitado a, inibidores de aromatase, antraciclinas, platinas, agentes alquilantes e taxanos. Agentes I (l)lustrativos utilizados para tratar o câncer de mama incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirrubicina, fulvestrante, letrozol, gencitabina, trastuzumabe, pegfilgrastim, filgrastim, tamoxife- no, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina, ixabepilona, bem como outros aqui descritos.
[00310] Geralmente, doenças ou condições relacionadas a ER in-cluemdisfunção ER-a associada ao câncer (câncer ósseo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de endométrio, câncer de próstata, câncer de ovário e útero), defeitos do sistema ner-voso central (alcoolismo, enxaqueca), defeitos do sistema cardiovascular (aneurisma da aorta, susceptibilidade ao enfarte do miocárdio, esclerose da válvula aórtica, doença cardiovascular, doença arterial coronária, hipertensão), defeitos do sistema hematológico (trombose venosa profunda), doenças imunitárias e inflamatórias (doença de Graves, artrite, esclerose múltipla, cirrose), susceptibilidade a infecções (hepatite B, defeitos metabólicos (densidade óssea, colestase, hipospadia, obesidade, osteoartrite, osteopenia, osteoporose), defeitos neurológicos (doença de Alzheimer, doença de Parkinson, enxaqueca, vertigem), defeitos psiquiátricos (anorexia nervosa, distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)), demência, distúrbio depressivo maior, psicose) e defeitos reprodutivos (idade da menarca, endometri- ose, infertilidade).
[00311] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são utilizados no tratamento de uma doença ou condição dependente do receptor de estrogênio ou mediada por receptor de estrogênio em um mamífero.
[00312] Em algumas modalidades, a doença ou condição dependente do receptor de estrogênio ou mediada pelo receptor de estrogê- nio selecionada de câncer, defeitos do sistema nervoso central (SNC), defeitos do sistema cardiovascular, defeitos do sistema hematológico, doenças imunológicas e inflamatórias, susceptibilidade a infecção, de-feitosmetabólicos, defeitos neurológicos, defeitos psiquiátricos e defeitos reprodutivos.
[00313] Em algumas modalidades, a doença ou condição dependente do receptor de estrogênio ou mediada por receptor de estrogê- nio selecionada de câncer ósseo, câncer de mama, câncer do pulmão, câncer colorretal, câncer do endométrio, câncer da próstata, câncer do ovário, câncer do útero, alcoolismo, enxaqueca, aneurisma da aorta, suscetibilidade ao infarto do miocárdio, esclerose da valvula aórtica, doença cardiovascular, doença arterial coronariana, hipertensão, trombose venosa profunda, doença de Graves, artrite, esclerose múltipla, cirrose, hepatite B, doença hepática crônica, densidade óssea, colestase, hipospadia, obesidade, osteoartrite, osteopenia, osteoporo- se, Doença de Alzheimer, doença de Parkinson, enxaqueca, vertigem, anorexia nervosa, distúrbio de défice de atenção e hiperatividade (ADHD), demência, distúrbio depressivo maior, psicose, idade da me- narca, endometriose e infertilidade.
[00314] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer sensível ao estrogênio ou um câncer dependente de receptor de estrogênio que é resistente ao tratamento anti-hormonal. Em algumas modalidades, o tratamento anti- hormonal inclui o tratamento com pelo menos um agente selecionado de tamoxifeno, fulvestrante, inibidores de aromatase esteroidal e resistente a inibidores de aromatase não esteroidal.
[00315] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são utilizados para tratar o câncer de mama metastático positivo para re-ceptor hormonal em uma mulher na pós-menopausa com progressão da doença após terapia antiestrogênio.
[00316] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento com compostos aqui descritos incluem um regime de tratamento que inclui a administração de radioterapia ao mamífero.
[00317] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento com compostos descritos aqui incluem administrar o composto antes ou após a cirurgia.
[00318] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento com compostos aqui descritos incluem a administração ao mamfero de pelo menos um agente anticanceroso adicional.
[00319] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são utilizados para tratar o câncer em um mamífero, em que o mamífero não é submetido à quimioterapia.
[00320] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são utilizados para tratar câncer em um mamífero, em que o mamífero está a ser tratado para câncer com pelo menos um agente anticanceroso.
[00321] Em uma modalidade, o câncer é um câncer refratário à hormônio.
[00322] Desse modo, em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula I:
[00323] em que:
[00324] X é –CH2- ou -O-;
[00325]
[00326] R1, R2, R3, e R4 são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo;
[00327] R5 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alquenila, C0-C4(C3-C6cicloalquil) ou C1-C6heteroalquila;
[00328] R6é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou C0-C4(C3- C6cicloalquila);
[00329] R7e R8são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-C6alquila;
[00330] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00268] Em algumas modalidades, X é -O-. Em algumas modalidades, em que X é -CH2-.
[00269] Em algumas modalidades, Em algumas modalidades,
[00270] Em algumas modalidades, X é –O- e Em algumas modalidades,
[00271] Em algumas modalidades, R5é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R5é selecionado a partir do grupo que consiste em meti- la, etila, propila e butila. Em algumas modalidades, R5é propila. Em algumas modalidades, R5é C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R5é C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R5é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2F, CHF2 ou CF3. Em algumas modalidades, R5é CH2F.
[00272] Em algumas modalidades, R6é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R6é C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R6é -CH2CF(CH3)2.
[00273] Em algumas modalidades, R7e R8são, cada qual, inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades, R7é metila e R8é hidrogênio.
[00274] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I(a):
[00275] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00276] Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo. Em algumas modalidades, R1, R2, R3e R4são hidrogênio. Em algumas modalidades, R1, R2, R3e R4são hidrogênio ou flúor.
[00277] Em algumas modalidades, R5é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R5é selecionado a partir do grupo que consiste em meti- la, etila, propila e butila. Em algumas modalidades, R5é propila.
[00278] Em algumas modalidades, R6é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R6é C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R6 é -CH2CF(CH3)2.
[00279] Em algumas modalidades, R7e R8são, cada qual, inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R7é metila e R8é hidrogênio.
[00280] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I(b):
[00281] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00282] Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo. Em algumas modalidades, R1, R2, R3e R4são hidrogênio. Em algumas modalidades, R1, R2, R3e R4são hidrogênio ou flúor.
[00283] Em algumas modalidades, R5é C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R5é selecionado a partir do grupo que consiste em meti- la, etila, propila e butila. Em algumas modalidades, R5é propila.
[00284] Em algumas modalidades, R6é hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R6é C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R6 é -CH2CF(CH3)2.
[00285] Em algumas modalidades, R7e R8são, cada qual, inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades, R7é metila e R8é hidrogênio.
[00286] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I(c):
[00287] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00288] Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo. Em algumas modalidades, R1, R2, R3e R4são hidrogênio. Em algumas modalidades, R1, R2, R3e R4são hidrogênio ou flúor.
[00289] Em algumas modalidades, R5é C1-C6 alquila ou C1-C6 halo- alquila. Em algumas modalidades, R5é C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em - CH2F, CHF2 ou CF3. Em algumas modalidades, R5é CH2F.
[00290] Em algumas modalidades, R6é hidrogênio, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades, R6é C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades, R6é -CH2CF(CH3)2.
[00291] Em algumas modalidades, R7e R8são, cada qual, inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades, R7é metila e R8é hidrogênio.
[00292] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I(d):
[00293] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00294] Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4são, cada qual, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halo. Em algumas modalidades, R1, R2, R3e R4são hidrogênio. Em algumas modalidades, R1, R2, R3e R4são hidrogênio ou flúor.
[00295] Em algumas modalidades, R5é C1-C6 alquila ou C1-C6 halo- alquila. Em algumas modalidades, R5é C1-C6 haloalquila. Em algumas modalidades, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em - CH2F, CHF2 ou CF3. Em algumas modalidades, R5é CH2F.
[00296] Em algumas modalidades, R6é hidrogênio, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades, R6é C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades, R6é -CH2CF(CH3)2.
[00297] Em algumas modalidades, R7e R8são, cada qual, inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas modalidades, R7é metila e R8é hidrogênio.
[00298] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto que tem a estrutura química:
[00299] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00300] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto que tem a estrutura química:
[00301] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00302] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto que tem a estrutura química:
[00303] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00304] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto que tem a estrutura química:
[00305] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00331] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona uma composição que compreende um composto de qualquer uma das Fórmulas aqui descritas e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o veículo é adequado para administração oral.
[00332] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método para tratar um distúrbio mediado pelo receptor de estrogê- nio em um paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer das Fórmulas aqui descritas, opcionalmente em um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o distúrbio câncer de mama.
[00333] Em algumas modalidades, o distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em câncer do ovário, câncer do endométrio, câncer vaginal, câncer do pulmão, câncer ósseo, câncer uterino e en- dometriose.
[00334] Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar um exemplo da presente invenção em combinação ou al-ternaçãocom outro agente anticanceroso para o tratamento do câncer.
[00335] Em algumas modalidades, o método compreende ainda administrar o composto em combinação ou alternação com um estro- gênio ou um antagonista parcial do receptor de estrogênio para o tra-tamento de um distúrbio pós-menopausa. Em algumas modalidades, o paciente é humano.
[00336] Quando aqui utilizado, o termo "combinação"significa a administração simultânea ou sequencial de dois ou mais agentes tera-pêuticos. Em algumas modalidades, um composto de qualquer uma das Fórmulas aqui descritas pode ser administrado antes, durante ou após a administração de um agente terapêutico adicional, por exemplo, um estrogênio ou um antagonista parcial do receptor de estrogê- nio.
[00337] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das Fórmulas aqui descritas para uso em tratamento médico.
[00338] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das Fórmulas aqui descritas para uso no tratamento de um distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de ovário, câncer endometrial, câncer vaginal, câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer uterino e endometriose. Em algumas dessas modalidades, o distúrbio é câncer de mama.
[00339] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de qualquer uma das Fórmulas aqui descritas para utilização em combinação com um estrogênio ou um antagonista parcial do receptor de estrogênio para o tratamento de um distúrbio pós- menopausa.
[00340] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de qualquer uma das Fórmulas aqui descritas para utili-zação na fabricação de um medicamento para o tratamento de um dis-túrbio selecionado a partir do grupo que consiste em câncer do ovário, câncer endometrial, câncer vaginal, câncer do pulmão, câncer ósseo, câncer uterino e endometriose. Em algumas dessas modalidades, o distúrbio é câncer de mama.
[00341] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das Fórmulas aqui descritas para uso na fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de ovário, câncer endometrial, câncer vaginal, câncer do pulmão, câncer ósseo, câncer uterino e en- dometriose, em que o medicamento formulado para utilização em combinação com um estrogênio ou um antagonista parcial do receptor de estrogênio para o tratamento de um distúrbio pós-menopausa.
Preparação de Compostos
[00342] Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados de materiais de partida facilmente disponíveis usando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Veja, por exemplo, os Esquemas Sintéticos abaixo. Será apreciado que, quando são dadas condições de pro-cessotípicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, relações molares de reagentes, solventes, pressões, etc.), podem também ser utilizadas outras condições do processo, a menos que in-dicado de outro modo. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes particulares ou com o solvente utilizado, mas tais condições podem ser determinadas por alguém versado na técnica por procedimentos de optimização de rotina.
[00343] Além disso, como será evidente para aqueles versados na técnica, podem ser necessários grupos protetores convencionais para prevenir certos grupos funcionais de sofrer reações indesejadas. A es-colha de um grupo protetor adequado para um grupo funcional particu lar bem como condições adequadas para proteção e desproteção é bem conhecida na técnica. Por exemplo, numerosos grupos protetores, e a sua introdução e remoção, são descritos em T. W. Greene e P.G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, New York, 1991, e referências aqui citadas.
[00344] Os compostos aqui proporcionados podem ser isolados e purificados por procedimentos padrão conhecidos. Tais procedimentos incluem (mas não estão limitados a) recristalização, cromatografia de coluna ou HPLC. Os seguintes esquemas são apresentados com deta-lhes sobre a preparação de compostos representativos de Fórmula I, que foram listados aqui. Os compostos aqui proporcionados podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou comercialmente disponíveis por alguém versado na técnica da síns- tese orgânica.
[00345] Os seguintes Esquemas e Exemplos não limitantes para a preparação de compostos representativos são exemplos dos métodos utilizados para preparar os compostos de Fórmula I. Processos gerais para preparar compostos da presente invenção são proporcionados como modalidades adicionais da invenção e são ilustrados nos Esquemas seguintes. Nos Esquemas, a menos que indicado em contrário, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7e R8são como aqui definidos acima.
[00346] As seguintes abreviaturas podem ser utilizadas nos Exemplos abaixo: aq. (aquoso), ACN (acetonitrila), CSA (ácido canforsulfô- nico), d (dia ou dias); DCM (diclorometano); DEA (dietilamina); DHP (diidropirano); DMF (N,N-dimetilformamida); DIPEA (N,N- diisopropiletilamina ); DMAP (4-dimetilaminopiridina); DMSO (dime- tilsulfóxido); EA (acetato de etila); ee (excesso enantiomérico); equiv. (equivalente); etanol (EtOH); h (horas ou horas); Hex (hexanos); HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho); IPA (álcool isopropílico); KHMDS (bis (trimetilsilil) amida de potássio); LAH (hidreto de alumínio de lítio); LCMS (cromatografia líquida-espectrometria de massa); LDA (diisopropilamida de lítio); LiHMDS (bis (trimetilsilil) amida de lítio); MeOH (metanol); min (minuto ou minutos); RMN (ressonância magnética nuclear); Pd / C (paládio sobre carbono); PPh3O (óxido de trifenil- fosfina); Pt/C (platina sobre carbono); rb (fundo redondo); Rf (fator de retenção); rt ou RT (temperatura ambiente); SM (material de partida), TEA (trietilamina); THF (tetra-hidrofurano); THP (tetra-hidropirano); TLC (cromatografia em camada fina); TsOH (ácido p-toluenossulfônico ou ácido tosílico); e UV (ultravioleta).
[00347] As modalidades adicionais dentro do escopo aqui proporci-onadassão apresentadas de modo não limitante em outro local da presente invenção e nos exemplos abaixo. Deve ser entendido que estes exemplos são apenas para fins ilustrativos e não devem ser in-terpretados como limitativos de qualquer maneira.
[00348] Os seguintes Esquemas não limitantes e exemplos são ilus-trativos da presente descrição:
[00349] Como exemplificado no Esquema A, os principais intermediários para a síntese de compostos de Fórmula I podem ser sintetizados a partir de azetidinas funcionalizadas A-1 e A-4 facilmente dispo níveis.
[00350] O Composto A-2 pode ser preparado por alquilação direta de A-1 ou o seu análogo protegido por O utilizando um agente de al- quilação adequadamente funcionalizado contendo uma fração, tal como LCH2R5sob condições de alquilação de amina, em que L é um grupo de saída, tal como haleto (por exemplo, Br, Cl, I) ou outro grupo de saída, tal como OTs, OBs, ONs, OMs, triflato, nonaflato, tresilato e similares. O composto A-2 pode também ser preparado por aminação redutiva de A-1 com HC(O)R5na presença de hidrogênio e um catalisador de hidrogenação, tal como Pt, Pd e similares ou na presença de é ácido fraco tal como AcOH e um agente de redução tal como NaHB(OAc)3 e similares. Alternativamente, o A-2 é preparado reagindo XC(O)R5, onde X é um grupo de saída, com A-4 sob condições de formação de amida para formar a amidocetona, A-5, seguido por redução da amidocetona A-5 resultante usando agentes conhecidos na técnica, tais como LAH e similares. Substituição aromática nucleofílica por A-2 de um haleto em um benzaldeído A-3 funcionalizado por substituição nucleofílica de arila (para A-3 substituído com fluoro) ou via condições de acoplamento de Ullman (para A-3 substituído com iodo) sob condições conhecidas na técnica dá origem a um intermediário principal A-7, em que X é O. Similarmente, o intermediário correspondenteA-7 em que X é S pode ser preparado preparando haletos de uma azetidina A-1 sob condições de reação de substituição nucleofí- lica, usando, por exemplo, ácido clorídrrico ou ácido bromídrico ou ácidoiodídrico para formar o cloreto, brometo ou iodeto correspondente, respectivamente, ou por reação de azetidina A-1 com um haleto ácido inorgânico, tal como SOCl2, PCl5, PCl3, POCl3 e similares para formar o cloreto correspondente. O seu produto é reagido com um sulfureto, tal como o sulfato de hidrogênio de sódio ou tioacetato de sódio e similares, para formar o tiol ou tioéster correspondente. O tiol ou tioéster é reagido com agente de alquilação adequadamente funcionalizado con-tendo uma porção, tal como LCH2R5sob condições de alquilação de amina, em que L é um grupo de saída, tal como haleto (por exemplo, Br, Cl, I) ou outro grupo de saída, tal como OTs, OBs, ONs, OMs, trifla- to, nonaflato, tresilato e similares, e o produto resultante é reagido com A-3 para formar o composto de A-7, em que X é S.
[00351] Para formar compostos em que X é CH2, amidocetona A-5 pode ser acoplada ao éster A-6 através do sal de fosfônio de A-6 em uma reação de Wittig sob condições de formação de Wittig para formar o alceno A-6.1.
[00352] A redução do alceno resultante, seguida pela redução das funções de amida e éster em condições de redução conhecidas na técnica, proporciona o álcool benzílico A-6.2.
[00353] A oxidação do álcool benzílico utilizando agentes oxidantes conhecidos na técnica, tais como cromite de cobre; DMSO; reagente de Collins; reagente de Corey; dicromato de piridínio; dicromato de sódio em água; e similares ou DMSO, diciclo-hexilcarbodiimida e ácido fosfórico anidroso sob condições de oxidação de Moffatt ou ácido fos-fóricoanidroso e cloreto de oxalila sob condições de oxidação de Swern e similares fornecem o aldeído A-7, em que X é CH2.
[00354] Como exemplificado no Esquema B, intermediários principais para a sínstese de compostos de Fórmula I podem ser sintetizados a partir de um fenol B-1 facilmente funcionalizado. Na Etapa 1, o composto B-2 pode ser preparado por alquilação direta de B-1 utilizando um agente de alquilação adequadamente funcionalizado contendo uma porção, tal como LG1CH2CH2OH sob condições de alquila- ção de fenol, em que LG1 é um grupo de saída, tal como um haleto (por exemplo, Br, Cl, I) ou outro grupo de saída, tais como OTs, OBs, ONs, OMs, triflato, nonaflato, tresilato e similares. Em uma modalidade, as condições de alquilação com fenol incluem a utilização de uma base e um solvente orgânico opcionalmente a uma temperatura elevada. Em uma modalidade, a base é carbonato de césio. Em uma modalidade, o solvente orgânico é N,N-dimetilformamida. Na Etapa 2, o grupo álcool B-2 pode ser convertido em um grupo de saída LG2 utilizando condições conhecidas por alguém versado na técnica. O grupo de saída, LG2, pode ser um haleto (por exemplo, Br, Cl, I) ou outro grupo de saída, tais como OTs, OBs, ONs, OMs, triflato, nonaflato, tre- silato e similares.
[00355] Em uma modalidade, o B-2 é tratado com cloreto de meta- nossulfonila; uma base, tal como trietilamina; um solvente orgânico, tal como diclorometano, a uma temperatura reduzida de cerca de 0 oC. Na Etapa 3, uma amina, B-4, é tratada com B-3, uma base e um sol-venteorgânico a uma temperatura elevada para gerar a amina, B-5, de acordo com condições conhecidas por aqueles versados na técnica. Em uma modalidade, a base é carbonato de potássio. Em uma modalidade, o solvente orgânico é acetonitrila. Em uma modalidade, a amina, B-4, está na forma de um sal. Em uma modalidade, B-4 é um sal de cloridrato. Na Etapa 4, o composto B-5 é formilado de acordo com condições conhecidas por aqueles versados na técnica. Em uma modalidade, o B-5 é tratado com uma base e tetrametiletilenodiamina a uma temperatura reduzida, seguido de N,N-dimetilformamida em temperatura ambiente para gerar B-6. Em uma modalidade, a base é n-butil-lítio. Em uma modalidade, a temperatura reduzida é de cerca de -78 oC. Veja, WO 2005/080380.
[00356] Como exemplificado no Esquema C, intermediários principal para a sínstese de compostos de Fórmula I podem ser sintetizados a partir de uma cetona C-1 facilmente disponível. Na Etapa 1, C-1 é tratado com uma amina, tal como (R)-(+)-1-feniletilamina; um solvente orgânico tal como diclorometano e um reagente de redução, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio opcionalmente a uma temperatura re- duzida para gerar amina, C-2. Na Etapa 2, a amina C-2 desprotegida de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Na Etapa 2, o C-2 é tratado com um catalisador tal como Pd(OH)2 a 20 % em carbono umedecido com água; um solvente orgânico, tal como metanol e gás hidrogênio a cerca de 3,51 kg/cm2(50 psi) para gerar o indol C-3.
[00357] Como também exemplificado no Esquema C, intermediários principal para a sínstese de compostos de Fórmula I podem ser sintetizados a partir de um álcool C-4 facilmente disponível. Na Etapa 3, o grupo álcool C-4 pode ser convertido em um grupo de saída LG3 utilizando condições conhecidas por alguém versado na técnica. O grupo de saída, LG3, pode ser um haleto (por exemplo, Br, Cl, I) ou outro grupo de saída, tais como OTs, OBs, ONs, OMs, triflato, nonafla- to, tresilato e similares. Em uma modalidade, o C-4 é tratado com ani- drido trifluorometanossulfônico; uma base, tal como 2,6-lutidina; um solvente orgânico, tal como diclorometano, a uma temperatura reduzida de cerca de 0 oC. Na Etapa 4, a amina C-3 é tratada com C5, uma base e um solvente orgânico de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na matéria. Em uma modalidade, C-3 é tratado com C-5, uma base tal como diisopropiletilamina e solventes orgânicos tais como diclorometano e 1,4-dioxanos a uma temperatura elevada de cerca de 90 oC para gerar C-6.
[00358] Como exemplificado no Esquema D, os compostos de Fórmula I podem ser sintetizados a partir da amina C-6 e um aldeído tal como D-1 utilizando condições de reação de Pictet-Spengler conhecidas por aqueles versados na técnica. Por exemplo, a amina C-6 é tratada com o aldeído D-1 em um solvente anidroso, tal como tolueno; um ácido tal como ácido acético glacial; peneiras moleculares, uma atmosfera de nitrogênio no escuro a uma temperatura elevada de cerca de 80 oC para gerar compostos de Fórmula I. Seção 1: Preparação de Aldeídos Exemplo 1. Preparação de 2,6-difluoro-4-(2-(3- (fluorometil))azetidin-1-il)etóxi)-benzaldeído Etapa 1. Preparação de 2-(3,5-difluorofenóxi)etanol
[00359] Uma suspensão de 3,5-difluorofenol (5,07 g, 39,0 mmol, 1,0 equiv.), 2-bromoetanol (4,14 mL, 58,5 mmol, 1,5 equiv.) e carbonato de césio (19,05 g, 58,5 mmol, 1,5 equiv.) em DMF (100 mL) foi aquecida a 90 °C durante 12 h. TLC (10 % de EA / Hex) indicou que a reação estava quase completa. A reação foi diluída com EA (200 mL) e lavada com água (3 x 100 mL), salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para proporcionar o produto (4,86 g, 71,6 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3), d 6,46 - 6,40 (m, 3 H), 4,05 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 3,99 - 3,94 (m, 2 H), 1,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H). Etapa 2 Preparação de 2-(3,5-difluorofenóxi)etil metanossulfonato
[00360] Adicionou-se cloreto de mesila (0,77 mL, 9,9 mmol, 1,0 equiv.) ao longo de 10 minutos a uma solução de 2-(3,5- difluorofenóxi)etanol (1,66 g, 9,5 mmol, 1,0 equiv.) e trietilamina (1,80 mL, 12,9 mmol, 1,4 equiv.) em DCM (120 mL) a 0 °C. A reação foi agi-tada a 0 °C durante 1 h. TLC (5 % de MeOH/DCM) indicou que a reação estava completa. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio à reação e agitou-se a 0 °C durante 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro- so, filtrada e concentrada. O resíduo foi usado diretamente sem purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCl3), 6,50 - 6,43 (m, 3 H), 4,56 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,08 (s, 3H). Etapa 3. Preparação de 1-(2-(3,5-difluorofenóxi)etil)-3- (fluorometil)azetidina
[00361] Uma suspensão de 2-(3,5- difluorofenóxi)etil metanossulfo- nato (2,20 g, 8,7 mmol, 1,0 equiv.), carbonato de potássio (2,65 g, 19,2 mmol, 2,2 equiv.), cloridrato de 3-(fluorometil)azetidina (1,11 g, 8,8 mmol, 1,0 equiv.) em CH3CN foi aquecida a 82 °C com agitação vigorosa durante a noite. TLC (5 % de MeOH / DCM) indicou um novo ponto e uma mancha que possui o mesmo Rf que o mesilato. LCMS indicou que a massa desejada estava presente. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para proporcionar um semissólido, que foi dissolvido em DCM e carregado em uma coluna em sílica-gel (cartucho de 25 g, 50-100 % de EA / Hex) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,65 g, 77,1 %), 1H RMN (300 MHz, CDCl3), 6,45 - 6,37 (m, 3 H), 4,50 (dd, J = 47,7, 5,4 Hz, 2 H), 3,92 (t, J = 5,7 Hz)., 2 H), 3,48 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,14 (t, J = 4,2 Hz, 2 H), 2,93 - 2,80 (m, 3H). Etapa 4. Preparação de 2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1- il)etóxi)benzaldeído
[00362] Uma solução de 1-(2-(3,5-difluorofenóxi)etil)-3- (fluorometil)azetidina (0,60 g, 2,4 mmol, 1,0 equiv.) em THF seco (5 mL) foi resfriada a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio tetrametil- etilenodiamina (3,0 mL, 20,0 mmol, 8,2 equiv.) e n-butil-lítio (1,70 mL, 2,5 mmol, 1,0 equiv.) foram adicionados à mistura e agitados a -78 °C durante 30 minutos. Foi adicionada N,N-dimetilformamida (6,0 mL, 3,0 mmol, 1,2 equiv.) e a reação foi agitada em TA durante 60 min. LCMS indicou a presença da massa desejada e TLC (5 % de MeOH / DCM) indicou que havia uma mancha fraca que tem o mesmo Rf como material de partida. A reação foi extinguida com água a 0 °C e extraída com EA (80 mL). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 50 mL), salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada até um resíduo amarelo claro. O resíduo foi dissolvido em DCM e carregado em uma coluna em sílica-gel (cartucho de 25 g, 0 % -5 % de MeOH / DCM) para proporcionar o composto do título como um óleo espesso amarelo claro. A referência geral para este procedimento é WO 2005/080380, pp 44; (PCT / US2005 / 000024 p.f.44). 1H RMN (300 MHz, CDCl3), 10,19 (s, 1 H), 6,48 (d, J = 10,5 Hz, 2 H), 4,50 (dd, J = 47,7, 5,4 Hz, 2 H), 3,98 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,48 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,15 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,91-2,80 (m, 3H). Exemplo 2. Preparação de 4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1- il)etóxi)benzaldeído Etapa 1. Preparação de 2-(4-formilfenóxi)etil metanossulfonato
[00363] Adicionou-se cloreto de mesila (0,50 mL, 6,5 mmol, 1,1 equiv.) à solução de 4-(2-hidroxietóxi)benzaldeído (1,01 g, 6,1 mmol, 1,0 equiv.) e trietilamina (1,1 mL, 7,9 mmol, 1,3 equiv.) em DCM (20 mL) a 0 °C. Após agitação durante 30 minutos, TLC (5 % de MeOH / DCM) indicou que a reação estava completa. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio à reação e agitou-se a 0 °C durante 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi utilizado diretamente sem purificação.
[00364] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 9,91 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,60 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 4,34 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,10 (s, 3H). Etapa 2. Preparação de 4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etóxi) benzal- deído
[00365] Uma suspensão de 2-(4-formilfenóxi)etil metanossulfonato (1,46 g, 6,0 mmol, 1,0 equiv.), carbonato de potássio (1,90 g, 13,7 mmol, 2,4 equiv.), cloridrato de 3-(fluorometil)azetidina (0,73 g)., 5,8 mmol, 1,0 equiv.) em CH3CN foi aquecida a 82 °C com agitação vigorosa durante a noite. TLC (5 % de MeOH / DCM) indicou um novo ponto principal e um novo ponto fraca menos polar que o produto. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com EA (100 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para proporcionar um resíduo amarelo que foi dissolvido em DCM e carregado em uma coluna em sílica-gel (cartu- cho de 25 g, MeOH a 0-5 % / DCM) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,45 g, 32,4 %). As frações iniciais deram origem a mesilato de partida (0,35 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3), d 9,88 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,51 (dd, J = 47,4, 5,7 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,50 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,89 - 2,85 (m, 3H). Exemplo 3. Preparação de 4-((1-propilazetidin-3-il)óxi)benzaldeído H Etapa 1: Preparação de 1-propionilazetidin-3-ona
[00366] O composto cloridrato de 3-azetidinona (10.000 g, 93,0 mmol, 1,0 equiv.), 1,2-dicloroetano anidroso (200 mL) e diisopropileti- lamina (38,9 mL, 223 mmol, 2,4 equiv.) foram adicionados a um frasco de fundo redondo (500 mL) para proporcionar uma suspensão amarela clara. A suspensão foi sonicada durante 1 h e depois resfriada a -10 (gelo seco / MeOH) durante 10 min. Adicionou-se cloreto de propionila (9,8 mL, 112 mmol, 1,2 equiv.) gota a gota às suspensões resfriadas para fornecer uma solução laranja. A reação foi removida do banho e agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido para proporcionar um semissólido. O semissólido foi suspenso em EA (300 mL) e a suspensão foi filtrada. O sólido foi enxaguado com EA (2 x 100 mL). A análise TLC (10 % de MeOH / DCM, mancha de KMnO7 / Aquecimento) indicou que havia três manchas: Rf: 0,2, 0,5, 0,7. TLC (50 % de EA / Hex, mancha de KMnO7 / Aquecimento) indicou que havia dois pontos: Rf: 1, 0,3. O filtrado foi concentrado, adsor- vido em sílica-gel (25 g) e cromatografado através de sílica-gel (cartu- cho de 100 g) com DCM (5 min) e depois 0-10 % de MeOH ao longo de 15 min. O produto saiu cedo da coluna no DCM e continuou a eluir da coluna com até 10 % de MeOH. A TLC em ambos os sistemas de solventes foi realizada para determinar se algum cloreto de propionila estava presente nas frações iniciais. As frações contendo o produto foram agrupadas e concentradas para proporcionar o composto do título como um líquido amarelo (11,610 g, 98,2 %).
[00367] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d: 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 4 H), 2,29 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,01 (s, 3 H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Etapa 2. Preparação de 1-propilazetidin-3-ol
[00368] Hidreto de alumínio de lítio (10,397 g, 273,9 mmol, 3,0 equiv.) foi suspenso em THF (200 mL) e resfriado em um banho de gelo. Uma solução de 1-propionilazetidin-3-ona (11,610 g, 91,3 mmol, 1,0 equiv.) em THF (100 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação através de um funil de adição equalizador de pressão durante 30 min. O funil de adição foi removido. O frasco foi em seguida equipado com um condensador e a reação foi aquecida em refluxo em um banho de óleo a 75 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em um banho de gelo durante 20 min e sulfato de sódio deca-hidratado (sal de Glauber, 25 g) foi adicionado em pequenas porções ao longo de 20 min. Depois de completada a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite® (2 cm) e os sólidos foram lavados com EA (2 x 250 mL). A solução límpida foi concentrada até um líquido amarelo pálido (9,580 g, 91,1 %). RMN indicou a presença de THF e EA. Este material foi utilizado sem purificação adicional na preparação dos compostos dos exemplos abaixo.
[00369] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d: 4,39 (repr, J = 6 Hz, 1 H), 3,62 - 3,56 (m, 2 H), 2,90 - 2,85 (m, 2 H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,34 (hexteto, J = 7,2 Hz, 2 H), 0,87 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Etapa 3. Preparação de 4-((1-propilazetidin-3-il)óxi)benzaldeído
[00370] 4-Fluorobenzaldeído (15,00 g, 120,9 mmol, 0,9 equiv.), 1- propilazetidin-3-ol (15,00 g, 130,2 mmol, 1,0 equiv.), carbonato de césio (88,40 g, 271,3 mmol, 2,1 equiv.) e N,N-dimetilformamida (284 mL) foram misturados em conjunto com uma barra de agitação TeflonTMem um balão de fundo redondo de 500 mL. O frasco foi selado e aquecido em um bloco de aquecimento a 95 oC durante 6 h. A reação foi analisada por LCMS para indicar que o aldeído foi consumido. A suspensão foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado e o sólido foi lavado com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi concentrado até uma suspensão laranja. A suspensão foi misturada com água (200 mL) e acetato de etila (200 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (3 x 200 mL), salmoura, secada em sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada até um líquido laranja (21,74 g 76,1 %). O material foi utilizado sem purificação adicional.
[00371] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 9,87 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,86 (quinteto, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,85-3,80 (m, 2 H), 3,13-3,08 (m, 2 H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,461,34 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 4: Preparação de 3-fluoro-4-((1-propilazetidin-3- il)óxi)benzaldeído
[00372] Uma solução de 3-fluoro-4-iodobenzaldeído (0,800 g, 3,2 (1,0 equiv.), 95,0 % de 1-propilazetidina-3-ol (1,261 g, 10,4 mmol, 3,3 equiv.) em butironitrila (1 mL), 1,10-fenantrolina (0,058 g, 0,3 mmol, 0,1 equiv.) e carbonato de césio (2,294 g, 7,0 mmol, 2,2 equiv.) foram adicionados a um frasco de pressão de vidro de 48 mL. A mistura foi desgaseificada e coberta com argônio (3 vezes), depois adicionou-se iodeto de Cu (I) (0,616 g, 3,2 mmol, 1,0 equiv.). A mistura foi desgasei- ficada e coberta com argônio mais 3 vezes. A mistura de reação foi aquecida a 120 durante 40 h. TLC (20 % de EA / Hex) indicou que ainda havia material de partida presente. TLC (5 % de MeOH / DCM) indicou que havia um novo ponto menos polar que o aldeído inicial. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com EA e a mistura foi sonicada. A mistura foi filtrada através de uma almofada Celite®. O resíduo castanho escuro resultante foi purificado em uma coluna em sílica-gel (12 g, 0-10 % de MeOH / DCM) para proporcionar um óleo escuro que continha um produto impuro. O material foi dissolvido em acetonitrila e posteriormente purificado em HPLC preparativa (10-90 % de acetonitrila / H2O, 20 min) para proporcionar o composto do título como um óleo castanho claro (0,073 g, 9,6 %).
[00373] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) d: 9,85 (s,1 H), 7,64 - 7,58 (m, 2 H), 6,83 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 3,90 - 3,85 (m, 2H)., 3,18 - 3,13 (m, 2 H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,45-1,37 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7. 6 Hz, 3H) .LCMS: [M+1]+, 238,5. Seção 2: Preparação de Compostos de Fórmula I Exemplo 5. Preparação de (R)-1-(1H-indol-3-il)-N-((R)-1- feniletil)propan-2-amina:
[00374] Foi adicionado indol-3-acetona (25,0 g, 144 mmol, 1,0 equiv.) a uma solução de (R)-(+)-1-feniletilamina (23,0 mL, 181 mmol, 1,3 equiv.) em diclorometano (600 mL) sob N2 a 25 °C e a mistura foi deixada agitar durante 1 h. A reação foi resfriada a 0-5 oC e foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (100 g, 472 mmol, 3,3 equiv.) durante 30 minutos através de um funil de adição de pó à solução resfriada com gelo. A solução laranja foi agitada durante 1 h a 0 °C e depois foi deixada aquecer em TA. A reação foi agitada em TA durante 19 h. Neste momento, ESI indicava que não havia material de partida de indol presente. Adicionou-se solução saturada de NaHCO3 (100 mL) em porções de 5 mL ao longo de 15 min a 10 °C com agitação vigorosa. A solução foi agitada durante 15 min e solução de Na2CO3 sat. (200 mL) foi adicionada durante 15 minutos. K2CO3 sólido (9 g) foi adicionado em porções de 3 g, no ponto em que a camada aquosa foi pH 12 e as bolhas pararam de se formar. As camadas foram filtradas e separadas. A camada orgânica vermelha foi lavada com NaHCO3 aq. sat. (2 x 100 mL). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o produto cru (49 g). CCF (90:10 DCM:MeOH) mostrou quatro pontos (Rf = 0,63, 0,50, 0,16, 0,26), dois dos quais foram os produtos principais diastere- oméricos separados (Rf = 0,16 e 0,26). O produto cru foi adsorvido em sílica-gel e purificado por meio de cromatografia flash (cartucho de 330 g, 0-100 % de EA:Hex). As frações contendo o diastereero R,R foram agrupadas e purificadas uma segunda vez com as mesmas condições de cromatografia flash para proporcionar 24 g de produto (~ 82 % ee). A separação bem sucedida anterior foi conseguida por uma relação sílica-gel:cru de 40:1, em seguida a mistura foi dividida em 3 porções e separada em cartuchos de sílica-gel 3 x 330 g (0-40 % de EA / Hex durante 20 min, isocrático 40 % de EA / Hex 40 min). Todas as frações contendo o produto desejado foram > 99 % diastereomericamente puras. As frações puras foram concentradas e agrupadas para produzir (R)-1-(1H-indol-3-il)-N-((R)-1- feniletil)-propan-2-amina como um se- missólido laranja (11,91 g 29,6 %).
[00375] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) diastereômero R,R: d 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,68 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,97 (m, 2H) 4,00 (q, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,43-6,97 (m, 10 H), 7,96 (amplo s, 1H). diastereômero R,S: d 1,11 (d, J = 5,7 Hz, 3 H), 1,30 (d, J = 5,4 Hz, 3H) 2,80 (m, 3 H), 3,92 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,93- 7,40 (m, 10 H), 8,13 (amplo s, 1H); a região aromática foi difícil de distinguir do diastereô- mero R,R devido à falta de pureza.
[00376] LCMS: ES+ [M+H]+ 279,0. Exemplo 6. Preparação de (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina H
[00377] O composto (R)-1-(1H-indol-3 -il)-N-((R)-1-feniletil) propan- 2-amina (11,91 g, 42,8 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em metanol (250 mL) e adicionado a um frasco de 2 L Parr e a solução foi aspergida com N2 durante 10 min. Foi adicionado Pd(OH)2 a 20 % em carbono úmido com água (10,71 g, 76,3 mmol, 1,8 equiv.) e a frasco foi pressurizado com 3,51 kg/cm2(50 psi) de hidrogênio e agitado em um aparelho de Parr durante 22 h, a análise por LCMS indicou que a reação foi concluída. A suspensão foi filtrada através de Celite® e concentrada para remover o MeOH. O produto cru foi dissolvido em DCM e lavado com solução saturada de Na2CO3 (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas para proporcionar (2R)-1-(1H- indol-3-il) propan-2-amina como um sólido castanho claro que não re-quereupurificação adicional (6,68 g, 89,6 %).
[00378] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,66 (dd, J = 8,4, 14,7 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1 H), 3,27 (sexteto,J = 1,5 Hz, 1 H), 7,05-7,22 (m, 3 H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,00 (br s, 1H). LCMS: ES+ [M+H]+ 174,9. Exemplo 7. Preparação de 2-fluoro-2-metilpropanol
[00379] Foi adicionado, gota a gota, 2-fluoro-2-metilpropionato de metila (5,01 g, 40,5 mmol, 1,0 equiv.) ao longo de 15 min. a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (2,50 g, 65,9 mmol, 1,6 equiv.) em éter dietílico anidroso (100 mL) resfriado em um banho de gelo. Após 2 horas, 2,0 mL de água, 2,0 mL de NaOH a 15 % em p/v e 5,0 mL de água foram adicionados sequencialmente gota a gota. Após 15 min, a suspensão branca foi diluída com DCM, filtrada por gravidadeatravés de Celite® e os sólidos foram lavados com DCM. O filtrado foi concentrado (200 mbar, 25) para proporcionar 2-fluoro-2- metilpropanol como um óleo incolor (2,09 g, 56,1 %).
[00380] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): d 1,34 (d, J = 21,3 Hz, 6 H), 1,95 (br t, 1 H), 3,56 (dd, J = 6,6, 20,7 Hz, 2H). Exemplo 8. Preparação de trifluorometanossulfonato de 2-fluoro- 2- metilpropila
[00381] Anidrido trifluorometanossulfônico (5,0 mL, 29,7 mmol, 1,3 equiv.) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0 °C de 2-fluoro-2- metilpropanol (2,090 g, 22,7 mmol, 1,0 equiv.) e 2,6 lutidina (3,40 mL, 29,4 mmol, 1,3 equiv.) em DCM (25 mL) durante 30 minutos. Depois de 2 horas, a solução vermelha ficou marrom clara. TLC (20:80 EA:Hex, mancha de KMnO4) indicou que o material de partida não estava presente. A mistura de reação foi lavada com solução de HCl a 1 M (2 x 20 mL) e solução de NaHCO3 sat. (2 x 20 mL). As camadas aquosas foram cada qual extraídas com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida (150 mbar, 25) para proporcionar trifluo- rometanossulfonato de 2-fluoro-2- metilpropila como um óleo vermelho (4,39 g, 86,3 %).
[00382] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1,46 (d, J = 20,4 Hz, 6 H), 4,41 (d, J = 18,6 Hz, 2H). 19F RMN (282 MHz, CDCl3) d -147,1, -74,5. Exemplo 9. Preparação de (R)-N-(1-(1H-indol-3-il) propan-2- il)-2- fluoro-2 -metilpropan-1-amina:
[00383] O composto trifluorometanossulfonato de 2-fluoro-2- metilpropila (9,587 g, 42,8 mmol, 1,1 equiv.) (solução em DCM, 16 % de DCM em % em peso, 11,4384 g) foi adicionado a uma solução de (2R)-1-(1H-indol-3-il) propan-2-amina (6,680 g, 38,3 mmol, 1,0 equiv.), 1,4-dioxanos anidrosos (60 000 ml, 701,4 mmol, 18,3 equiv.) e diiso- propiletilamina recém-destilada (8.500 ml, 48,8 mmol, 1,3 equiv.). A solução castanha escura foi aquecida a 90 °C durante 3 horas. Após 3 h, a LCMS indicou que uma pequena quantidade de material de partida de indolamina ainda estava presente. TLC (10 % de MeOH / DCM) indicou que o triflato (Rf = 0,54) foi usado. RMN do triflato SM não utilizado (286-30) indicou que o triflato não se decompôs durante a noite, em seguida outro 0,1 equiv (0,9883 g, 13 % de DCM % em peso, 0,8563 g de triflato SM) foi adicionado e a reação foi aquecida por 2 h a 90 °C. LCMS indicou que a reação foi concluída e TLC (10 % de MeOH / DCM) mostrou um ponto (Rf = 0,24) (TLC com 50 % de EA / Hex, 1 ponto estriado Rf <= 0,12, outro ponto a Rf = 0). EtOAc (50 mL) foi adicionado e a solução foi lavada com NaHCO3 (2 x 50 mL) e a ca-mada aquosa combinada foi lavada com EtOAc (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O produto cru (óleo castanho, 14,8 g) foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica (cartucho de 240 g, 0-100 % de EA / Hex). O produto desejado eluiu como um longo pico de cauda. As frações puras foram concentradas para proporcionar (R)-N-(1-(1H- indol-3- il) propan-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina (4,211 g, 17,0 mmol) como um óleo amarelo escuro.
[00384] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,34 (dd, J = 3,0, 21,9 Hz, 6 H), 2,68-2,95 (m, 4 H), 3,02 (sexteto, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,26-7,11 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,18 (amplo s, 1H). 19F RMN (282 MHz, CDCl3) d -144,2. m/z: ES+ [M+H]+ 249,0.
Exemplo 10. Procedimento geral para a preparação da série tetra- hidro-1H-pirido[3,4-b]indol
[00385] 4-(2-(3-(Fluorometil)azetidin-1-il)etóxi)benzaldeído (0,087 g, 0,4 mmol, 1,3 equiv.) foi adicionado a uma solução de (R)-N-(1-(1H- indol-3-il) propan-2- il)-2-fluoro -2-metilpropan-1-amina (0,070 g, 0,3 mmol, 1,0 equiv.) em tolueno anidroso (1,50 mL) e ácido acético glacial (0,100 mL, 1,7 mmol, 6,2 equiv.). Peneiras moleculares foram adicionadas e a solução foi agitada sob N2 no escuro a 80 °C durante 8 horas. A solução de reação foi diluída em DCM, filtrada e lavada com solução saturada de Na2CO3. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 mL) e filtrado através de um filtro de seringa antes da purificação por meio de LC de preparação (40 a 90 % de ACN: H2O ao longo de 18 min, seguido por 90 % de ACN isocrático durante 7 min). As frações puras foram concentradas e secadas para proporcionar (1R,3R)- 2-(2-fluoro-2- metilpropil)-1-(4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etóxi)fenil)- 3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol como um pó branco (32 mg, 24,3 %) Rendimentos: Dados Analíticos: (1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-1-(3-fluoro 4-((1- propilazetidin-3-il)óxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4- b]indol 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0,90 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,27-1,52 (m, 8 H), 2,45-2,73 (m, 6 H), 3,08 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,29 (m, 1 H), 3,78 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,66 (quin, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 6,58 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,11-7,30 (m, 4 H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,08 (amplo s, 1H). m/z: ES+ [M+H]+ 468,3. (1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-1-(4-((1- propilazetidin-3-il)óxi)fenil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,26-1,50 (m, 8 H), 2,45-2,77 (m, 6 H), 3,01 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,34 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 4,60 (quin, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,10-7,21 (m, 5H). 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,19 (amplo s, 1H). m/z: ES+ [M+H]+ 450,2. (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1- il)etóxi)fenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H- pirido[3,4-b]indol 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,17 (d, J = 10,5 Hz, 3 H), 1,24 (d, J = 10,5 Hz, 3 H), 2,38 (dd, J = 14,7, 25,8 Hz, 1 H), 2,60 (dd, J = 3,9, 15,3 Hz, 1 H), 2,80-2,917 (m, 4 H), 3,073,16 (m, 3 H), 3,48 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,67 (m, 1 H), 3,90 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,50 (dd, J = 5,7, 41,7 Hz, 2 H), 5,19 (s, 1 H), 6,39 (d, J = 10,5 Hz, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 7,50 (m, 2H). m/z: ES+ [M+H]+ 503,8. (1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-1-(4-(2-(3- (fluorometil)azetidin-1-ila) etóxi)fenil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H- pirido[3,4-b]indol 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,29 (d, J = 21,0 Hz, 3 H), 1,43 (d, J = 21,6 Hz, 3 H), 2,51-2,89 (m, 7 H), 3,14 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,38 (m, 1 H), 3,48 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,92 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,50 (dd, J = 5,7, 47,4 Hz, 2 H), 4,99 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,08-7,28 (m, 5 H), 7,54 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,72 (amplo s, 1H). m/z: ES+ [M+H]+ 467,9. Exemplo 11: Preparação de 3-(4-bromo-3,5-difluorofenóxi)-1- propilazetidina
[00386] A uma solução em tetra-hidrofurano (10 mL) de 1- propilazetidina-3- ol (1,479 g, 12,8 mmol, 1,0 equiv.), 4-bromo-3,5- difluorofenol (3,220 g, 15,4 mmol, 1,2 equiv.) foram adicionados trifenil- fosfina (4,042 g, 15,4 mmol, 1,2 equiv.) e azodicarboxilato de diisopro- pila (3,034 ml, 15,4 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A análise por TLC (5 % de MeOH / DCM) indicou que o fenol de partida ainda estava presente com forte absorvência de UV. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 12 h. A mistura foi concentrada e dissolvida em DCM e carregada em uma coluna em sílica-gel (40 g, 0-5 % de MeOH / DCM). As frações 7-13 foram recolhidas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido branco. A 1H RMN indicou o produto juntamente com óxido de trifenilfosfina. O resíduo foi dissolvido em EA (100 mL) e foi adicionado HCl 4 N em dioxano (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentradaaté um óleo. Este óleo foi resfriado em um banho de água gelada e foi adicionado éter dietílico (100 mL), no ponto em que se formou um sólido branco. A mistura foi sonicada e agitada. O sólido branco foi filtrado e lavado com éter dietílico. Ao sólido resultante foram adicionados solução saturada de bicarbonato de sódio e EA e agitados em temperatura ambiente durante 30 min, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para produzir o composto do título como um óleo amarelo pálido.
[00387] 1H RMN (300 MHz, CDCl3), d 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,74 - 4,67 (m, 1 H), 3,78 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,07 (dt, J = 7,4, 3,0 Hz, 2 H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,45-1,33 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 12: Preparação de 2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3- il)óxi)benzaldeído
[00388] Uma solução de 3-(3,5-difluorofenóxi)-1-propilazetidina (0,689 g, 3,0 mmol, 1,0 equiv.) em THF seco (5 mL) foi resfriada a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se sequencialmente tetra- metiletilenodiamina (3,451 ml, 23,1 mmol, 7,6 equiv.) e n-butil-lítio (2.000 ml, 3,0 mmol, 1,0 equiv.) por seringa. A mistura foi deixada agitar a -78 durante 30 min. N,N-dimetilformamida anidrosa (7.000 ml, 3.5 mmol, 1.2 equiv.) foi em seguida adicionada, e a mistura foi agitada enquanto a mesma aquecia em temperatura ambiente ao longo de 60 min. LCMS indicou a massa desejada e TLC (5 % de MeOH / DCM) indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, e a reação foi extinguida com água. A mistura resultante foi extraída com EA (80 mL). As fases foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (3x50 mL), salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo amarelo claro (metade) foi dissolvido em DCM e carregado em uma placa de sílica-gel (20x20x2mm, 5 % de MeOH / DCM) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (0,22 g, 28,4 %). A segunda metade foi dissolvida em metanol e purificada em uma HPLC preparativa para produzir o composto do título como um óleo amarelo claro (161 mg).
[00389] 1H RMN (300 MHz, CDCl3), d 10,19 (s, 1 H), 6,36 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 4,82-4,76 (m, 1 H), 3,79 (dt, J = 7,4, 2,4 Hz, 2 H), 3,11 (dt, J = 7,4, 2,4 Hz, 2 H), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,46 - 1,34 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 13: Preparação de (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1- propilazetidin-3-il)óxi)fenil)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil- 2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol
[00390] Veja o Exemplo 10, acima, para o processo de acoplamento geral de 2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il) óxi)benzaldeído para preparar o tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol retratado acima. (1R,3R)-1- (2,6-difluoro-4-((1-propilazetidin-3-il)óxi)fenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)- 3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol (0,030 g, 0,1 mmol) foi um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,17 (d, J = 11,7 Hz, 3 H), 1,25 (d, J = 11,7 Hz, 3 H), 1,39 (sex, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,39 (dd, J = 15,3 Hz, 25,2 Hz, 1 H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,61 (dd, J = 3,9 Hz, 15 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 14,7 Hz, 19,5 Hz, 1 H), 3,06 (m, 3 H), 3,67 (sex, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,77 (dt, J = 6,0 Hz, 6,3 Hz, 2 H), 4,70 (quin, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 6,27 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,06-7,14 (m, 2 H), 7,19-7,24 (m, 1 H), 7,517 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1H).
Demonstração da Atividade dos Compostos da Presente Invenção Utilizando Ensaios de Estrogenicidade In vitro Sensíveis Exemplo12
[00391] Os compostos representativos foram testados quanto a sua atividade inibidora de estrogênio de acordo com os métodos de ensaio descritos em Hodges-Gallagher, L., Valentine, El Bader, S. e Kushner, PJ (2007) Histone Deacetylase Inhibitors Enhance the Efficacy of Hormonal Therapy Agents on Breast Cancer Cells e Blocks Antiestrogen-Driven Uterine Cell Proliferation" Breast Cancer Res Treat, Nov; 105(3):297-309. Especificamente, as células MCF-7 foram transientemente transfectadas com um gene repórter responsivo ao estro- gênio, ERE-tk109-Luc. As células transfectadas foram tratadas com antiestrogênios em meio depletado de hormônio na presença de 17 p- estradiol (E2) a 100 pM durante 22 horas. A atividade da luciferase foi normalizada para a atividade de E2 sozinha e as IC50’s foram calculadas utilizando o método de ajuste de mínimos quadrados.
[00392] Um resultado representativo para a inibição da transcrição induzida por E2 nas células da mama (nM) é apresentado abaixo na forma tabular:
Exemplo 13
[00393] A proliferação de células de câncer de mama MCF-7 foi medida usando Cyquant, um corante fluorescente de ligação ao DNA (Thermo Fisher Scientific). As células MCF-7 foram tratadas com anti- estrogênios em triplicata em meio depletado com hormônio durante 57 dias na presença de 100 pM E2. A atividade fluorescente foi normalizada para a atividade de E2 isoladamente e as IC50’s foram calculadas utilizando o método de ajuste de mínimos quadrados.
[00394] Um resultado representativo para a inibição da proliferação estimulada por E2 nas células da mama (nM) é mostrado abaixo na forma tabular:
Exemplo 14
[00395] Método para realizar o ensaio da fosfatase alcalina (AP). As células ECC-1 foram tripsinizadas e ressuspensas em meio depletado por hormônio e semeadas a uma densidade de 15 k células por poço em uma placa de 96 poços durante pelo menos 4 horas. As células foram tratadas com antiestrogênios durante 3 dias e as placas foram subsequentemente congeladas a -80 °C. As placas descongeladas foram incubadas com um substrato cromogênico de AP, fosfato de p- nitrofenila (Thermo Fisher Scientific), durante 40 minutos a 40 °C e as absorvências foram lidas a 405 nm. A atividade de AP foi normalizada quanto à atividade de E2 sozinha. Este ensaio mostrou correlacionar- se com os estudos in vivo comparando o peso úmido uterino em ratos ovariectomizados após o tratamento com um número de antiestrogê- nios. Um resultado representativo para indução da atividade de AP nas células uterinas ( % de E2) é mostrado abaixo na forma tabular:
Exemplo 15
[00396] A atividade de AP foi ensaiada como no Exemplo 13, mas as células foram cotratadas com 500 pM de E2. Um resultado representativo para a inibição da atividade de AP nas células uterinas ( % de E2) observada com antiestrogênio 100 nM é mostrado abaixo na forma tabular:
Exemplo 16 - Detecção da Degradação de ER
[00397] As células MCF-7 foram tratadas com 100 nM de antiestro- gênio durante 24 horas em meio isento de soro e extratos de proteína imunotransferidos com o anticorpo D12 para ERa e ß-actina (Santa Cruz Biotechnology). Os números abaixo dos blots representam a densidade óptica das bandas ERa de cada tratamento em relação à porcentagem de veículo após a normalização para ß-actina.
[00398] O composto B degrada o receptor de estrogênio nas células MCF-7. Veja a FIG. 7.
[00399] Westerns celulares foram realizados tratando as células como acima em placas de 96 poços durante 24 horas e imunocoradas com o anticorpo MA5-14501 para ERa utilizando o kit Colorimetric InCell ELISA (Thermo Fisher Scientific) de acordo com as instruções do fabricante. As IC50’s foram calculadas usando o método de ajuste de mínimos quadrados. As barras de erro representam S.E.M a partir de poços em triplicata.
[00400] O composto B degrada o receptor de estrogênio em células MCF-7. Veja a FIG. 2.
Exemplo 17 - Estudo de xenoenxerto
[00401] Os estudos de xenoenxerto foram conduzidos pelo Preclini- cal Therapeutics Core at the University of California, San Francisco, de acordo com as diretrizes do Institutional Animal Care e Use Committee (IACUC). Células clone 18 (MCF7 / Her2 / neu) foram cultivadas em cultura e implantadas em camundongos nus/nus ovariectomizados atímicos. Para estimular o crescimento do tumor, péletes de liberação de 90 dias de estradiol 0,36 mg (Innovative Research, Saratoga, FL) foram implantados juntamente com as células. Quando os tumores atingiram 150-250 milímetros cúbicos foram trocados por péletes de liberação de 90 dias de estradiol 0,18 mg e divididos em grupos de seis camundongos por grupo de tratamento. Um desses grupos recebeu apenas veículo (CMC a 0,5 % + DMSO a 8 %), e cada um dos Composto B e Composto C teve 2 grupos tratados com 10 ou 100 mg / kg de composto. Os compostos foram administrados por gavagem oral duas vezes ao dia, exceto uma vez por dia nos fins de semana / feriados durante os primeiros 21 dias e uma vez ao dia após o 21° dia. Tumores e peso corporal foram medidos duas vezes por semana.
[00402] O composto B encolhe os tumores MCF-7 (HER2 / neu) em doses tão baixas quanto 10 mg / kg. Veja as FIGs. 5A-B.
Exemplo 18 - Farmacocinéticos
[00403] Os farmacocinéticos foram estudados em camundongos fêmeas BALB/c. Para cada subdivisão, três camundongos do sexo feminino BALB/c receberam 5 mg/kg de composto em formulação CMC a 0,5 % por gavagem oral. A concentração de compostos no plasma de camundongo e os seus metabólitos foram analisados em cada ponto de tempo utilizando LC-MS/MS. As concentrações foram ajustadas para a fração livre de fármaco no plasma de camundongo (método abaixo). A área sob a curva foi calculada usando a regra trapezoidal por 0 a 24 horas.
[00404] Método para detectar a fração livre do fármaco no plasma: Os compostos foram rastreados quanto à aglutinação ao plasma humano e de camundongo (Bioreclamation, IVT) utilizando um dispositivo de diálise de equilíbrio rápido (Thermo Fisher Scientific) e compostos subsequentemente detectados por LC-MS/MS. A percen-tagem de fármaco livre é igual à concentração do composto na câmara de tampão dividida pela da câmara de fração de tecido x 100.
[00405] O composto B tem elevada biodisponibilidade oral e semivida em camundongos nus BALB/c. O composto B também apresenta melhor exposição ao fármaco durante 24 horas em comparação com outros compostos. Veja as FIGs. 1A-B.
Exemplo 19 - Aglutinação de ER-a
[00406] Os Compostos foram rastreados quanto à sua capacidade de deslocar um ligante de ERa traçador rotulado fluorescente através da transferência de energia fluorescente resolvida com o tempo usando o serviço de rastreio LanthaScreen Competitive Binding Assay (Thermo Fisher Scientific). Especificamente, os Compostos B e C mostram atividade comparável ao fulvestrante, Composto Goodacre 102 e Composto Goodacre 107. Os compostos B e C têm potência semelhante ao fulvestrante no bloqueio da expressão gênica dirigida por estrogênio e proliferação de câncer de mama humano. Veja a FIG. 2.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é -CH2- ou -O-; R1e R2são cada qual hidrogênio; R3e R4são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio e halo, e quando um de R3ou R4for halo, o outro de R3ou R4 é hidrogênio; R5é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alquenila, C0-C4(C3-C6cicloalquil) ou C1-C6heteroalquila; R6é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou C0-C4(C3- C6cicloalquila); e R7e R8são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio ou C1-C6alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é I(a), I(b), I(c) ou I(d) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3e R4são hidrogênio; R5é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C2- C6alquenila, C0-C4(C3-C6cicloalquil) ou C1-C6heteroalquila; R6é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou C0-C4(C3- C6cicloalquila); e R7e R8são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio ou C1-C6alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que: (a) na Fórmula I(a) ou I(b) R5é C1-C6alquila, preferivelmente em que na Fórmula I(a) ou I(b) R5é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, propila e butila, mais preferivelmente em que na Fórmula I(a) ou I(b) R5é propila; (b) na Fórmula I(c) ou Fórmula I(d) R5é C1-C6 haloalquila, preferivelmente em que na Fórmula I(c) ou Fórmula I(d) R5é selecionado do grupo consistindo em -CH2F, CHF2 ou CF3, mais preferivelmente em que na Fórmula I(c) ou Fórmula I(d) R5é CH2F; ou (c) R7é metila e R8é hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que o dito composto é um composto da Fórmula I(a): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracteriza- do pelo fato de que (a) R5é C1-C6alquila, preferivelmente em que R5é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, propila e butila, mais prefe-rivelmente em que R5é propila; (b) R6é C1-C6 haloalquila, mais preferivelmente em que R6 é -CH2CF(CH3)2; ou (c) R7é metila e R8é hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que o dito composto é um composto da Fórmula I(c): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que (a) R5é C1-C6 haloalquila, preferivelmente em que R5é se-lecionado do grupo consistindo em -CH2F, CHF2 ou CF3, mais preferi-velmente em que R5é CH2F; (b) R6 é C1-C6 haloalquila, preferivelmente em que R6é - CH2CF(CH3)2; ou (c) R7é metila e R8é hidrogênio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que apresenta uma estrutura química selecionada do grupo consistindo em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto é: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zado pelo fato de que o composto é: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zado pelo fato de que o composto é: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um veículo farmaceuticamente aceitável, preverivelmente em que o veículo é adequado para liberação oral.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou de uma composição como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição para o tratamento de um distúrbio em um paciente, em que o distúrbio é: (a) câncer de mama, ou (b) selecionado do grupo consistindo em câncer ovariano, câncer endometrial, câncer vaginal, câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer uterino e endometriose.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a) o dito uso compreende ainda o uso da composição em combinação ou alternância com outro agente anti-câncer para o trata-mento de câncer; b) o dto uso compreende ainda o uso da composição em combinação ou alternância com um estrogênio ou antagonista parcial do receptor de estrogênio para tratamento de um distúrbio pós- menopausa; ou c) em que o paciente é um ser humano.
BR122023020677-0A 2015-10-01 2016-09-29 Compostos de tetra-hidro-1h-pirido[3,4-b]indol, composições compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos BR122023020677A2 (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562235900P 2015-10-01 2015-10-01
US62/235,900 2015-10-01
PCT/US2016/054549 WO2017059139A1 (en) 2015-10-01 2016-09-29 TETRAHYDRO-1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ANTI-ESTROGENIC DRUGS
BR112018006121-2A BR112018006121B1 (pt) 2015-10-01 2016-09-29 COMPOSTOS DE TETRA-HIDRO-1H-PIRIDO[3,4-b]INDOL, COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR122023020677A2 true BR122023020677A2 (pt) 2023-12-12

Family

ID=58427985

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122023020677-0A BR122023020677A2 (pt) 2015-10-01 2016-09-29 Compostos de tetra-hidro-1h-pirido[3,4-b]indol, composições compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
BR112018006121-2A BR112018006121B1 (pt) 2015-10-01 2016-09-29 COMPOSTOS DE TETRA-HIDRO-1H-PIRIDO[3,4-b]INDOL, COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112018006121-2A BR112018006121B1 (pt) 2015-10-01 2016-09-29 COMPOSTOS DE TETRA-HIDRO-1H-PIRIDO[3,4-b]INDOL, COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS

Country Status (24)

Country Link
US (5) US10292971B2 (pt)
EP (2) EP3912680A1 (pt)
JP (3) JP6776348B2 (pt)
KR (1) KR20180071274A (pt)
CN (2) CN108366996B (pt)
AU (3) AU2016331065B2 (pt)
BR (2) BR122023020677A2 (pt)
CA (1) CA3000410A1 (pt)
CL (1) CL2018000827A1 (pt)
CY (1) CY1124669T1 (pt)
DK (1) DK3355884T3 (pt)
ES (1) ES2881398T3 (pt)
HR (1) HRP20211124T1 (pt)
HU (1) HUE055321T2 (pt)
IL (3) IL286518B1 (pt)
LT (1) LT3355884T (pt)
MX (2) MX2018003929A (pt)
PL (1) PL3355884T3 (pt)
PT (1) PT3355884T (pt)
RS (1) RS62133B1 (pt)
RU (2) RU2745742C1 (pt)
SI (1) SI3355884T1 (pt)
UA (1) UA122346C2 (pt)
WO (1) WO2017059139A1 (pt)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9980947B2 (en) 2014-12-18 2018-05-29 Genentech, Inc. Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3912680A1 (en) 2015-10-01 2021-11-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole anti-estrogenic drugs
CN108699024B (zh) 2015-12-09 2022-03-11 伊利诺伊大学评议会 苯并噻吩基选择性雌激素受体下调剂化合物
BR112018015419B1 (pt) 2016-02-05 2024-01-30 Inventisbio Llc Degradantes seletivos de receptor de estrogênio, seus usos, e composição farmacêutica
TW201803870A (zh) 2016-04-20 2018-02-01 阿斯特捷利康公司 化學化合物
WO2018019793A1 (en) * 2016-07-25 2018-02-01 Astrazeneca Ab N-(2-(4-((1r,3r)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenoxy)ethyl)propan-1-amine derivatives and related compounds as selective down-regulators of the estrogen receptor for treating cancer
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
MX2019004685A (es) 2016-10-24 2019-08-21 Astrazeneca Ab Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-3h-pirazolo[4,3f] isoquinolina utiles en el tratamiento del cancer.
KR102576011B1 (ko) 2017-01-06 2023-09-06 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 암의 치료를 위한 조합 요법
JOP20190183B1 (ar) 2017-01-30 2022-09-15 Astrazeneca Ab معدِلات مستقبلات الاستروجين
WO2018148576A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
CN110343101B (zh) * 2018-04-04 2022-07-12 青岛福沃药业有限公司 用于治疗乳腺癌的雌激素受体降解剂
UA128114C2 (uk) 2018-06-21 2024-04-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Тверді форми 3-((1r,3r)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропіл)азетидин-3-іл)аміно)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2h-піридo[3,4-b]індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу і способи одержання конденсованих трициклічних сполук, що містять заміщене фенільне або піридинільне угруповання, в тому числі способи їх застосування
MX2021007687A (es) 2018-12-24 2021-10-13 Inventisbio Co Ltd Sales novedosas de degradadores selectivos de receptores de estrogeno.
AU2020274113A1 (en) 2019-05-14 2021-11-11 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
AU2020311337A1 (en) * 2019-07-07 2022-01-20 Olema Pharmaceuticals, Inc. Regimens of estrogen receptor antagonists
WO2021097046A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
KR20220151616A (ko) * 2020-03-06 2022-11-15 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 에스트로겐 수용체-연관 질환의 치료 방법
EP4267578A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Recurium IP Holdings, LLC Estrogen receptor modulators
CN116744920A (zh) * 2021-02-08 2023-09-12 贝达药业股份有限公司 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用
IL309986A (en) * 2021-07-08 2024-03-01 Olema Pharmaceuticals Inc Methods for treating diseases related to estrogen receptors
WO2023091550A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-25 Olema Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating estrogen receptor-associated diseases
WO2023221123A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Olema Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of an estrogen receptor antagonist
WO2023221122A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Olema Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of an estrogen receptor antagonist
WO2024033513A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Diaccurate Compounds for treating cancer
WO2024039861A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Olema Pharmaceuticals, Inc. 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole derivatives as estrogen receptor modulators for the treatment of cancer
WO2024039860A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Olema Pharmaceuticals, Inc. 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole derivatives as estrogen receptor modulators for the treatment of cancer
WO2024039858A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Olema Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2024076626A1 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 Olema Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating estrogen receptor-mediated disorders
WO2024076633A1 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 Olema Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating estrogen receptor-mediated disorders

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
ATE247114T1 (de) * 1994-09-12 2003-08-15 Lilly Co Eli Serotonergische modulatoren
TW397821B (en) 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
US5780497A (en) 1996-04-19 1998-07-14 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
US5880137A (en) 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
US5998402A (en) 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
UA68365C2 (en) 1997-11-06 2004-08-16 Wyeth Corp Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin
US6326392B1 (en) 1997-11-06 2001-12-04 American Home Products Corporation Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
US6583170B1 (en) 1998-05-15 2003-06-24 Wyeth 2-Phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol and estrogen formulations
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
CO5271696A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5251465A1 (es) 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
US20020013327A1 (en) 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
JP2004502734A (ja) 2000-07-06 2004-01-29 ワイス 一酸化窒素シンターゼ活性の増強方法
AR030064A1 (es) 2000-07-06 2003-08-13 Wyeth Corp Metodos para inhibir los efectos uterotroficos de los agentes estrogenicos
WO2002003986A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating breast disorders
AU2001271782A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted insole compounds for treating excessive intraocular pressure
WO2002003992A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating prosthesis-related bone degeneration
JP2004502730A (ja) 2000-07-06 2004-01-29 ワイス ビスホスホネート、エストロゲン剤および所望によるエストロゲンの組み合わせ
AU2001273144A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating neuropeptide y-related conditions
AU2001271781A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
EP1359940A2 (en) 2000-07-06 2003-11-12 Wyeth Combinations of statins, estrogenic agents and optionally estrogens
CA2414938A1 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Simon Nicholas Jenkins Combinations of ssri and estrogenic agents
EP1177787A3 (en) 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
ES2228932T3 (es) 2000-08-11 2005-04-16 Wyeth Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos.
EP1192945A3 (en) 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
IL145838A (en) 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
JP2005528320A (ja) 2001-08-11 2005-09-22 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー 選択的なエストロゲン受容体モジュレーター
US7863310B2 (en) 2004-02-03 2011-01-04 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US7767689B2 (en) 2004-03-15 2010-08-03 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
PL1737461T3 (pl) * 2004-03-15 2013-05-31 Ptc Therapeutics Inc Pochodne karbolinowe użyteczne w hamowaniu angiogenezy
US8076352B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
CA2595477A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocyclic benzo[c]chromene derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
RU58668U1 (ru) 2006-06-05 2006-11-27 Открытое акционерное общество "Нижегородский машиностроительный завод" Водогрейный котел
MX348817B (es) 2009-05-27 2017-06-30 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar cancer y estados no neoplasicos.
US20120157401A1 (en) 2009-05-27 2012-06-21 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating neurofibromatosis
US20120202801A1 (en) 2009-05-27 2012-08-09 Liangxian Cao Methods for treating breast cancer
ES2627692T3 (es) 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2012084711A1 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Msd Oss B.V. N-substituted azetidine derivatives
CA2857057A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2857061A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Olema Pharmaceuticals, Inc. Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof
EP3004090B1 (en) 2013-05-28 2017-10-25 Astrazeneca AB Chemical compounds
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
CA2915534A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Azetidine estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
MX2015017655A (es) 2013-06-19 2016-04-15 Seragon Pharmaceuticals Inc Modulador de receptores de estrogeno y uso del mismo.
WO2016062926A1 (en) * 2014-10-23 2016-04-28 Oy Mtg-Meltron Ltd Lighting apparatus for hazardous areas
KR101989608B1 (ko) * 2014-10-31 2019-06-14 카스턴 매뉴팩츄어링 코오포레이숀 골프 클럽 헤드의 그루브 및 골프 클럽 헤드의 그루브의 제조 방법
JP2017538727A (ja) * 2014-12-18 2017-12-28 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 癌の治療に有用な２，３−ジフェニルクロメンの誘導体
US9980947B2 (en) 2014-12-18 2018-05-29 Genentech, Inc. Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole estrogen receptor modulators and uses thereof
JP6807841B2 (ja) * 2014-12-18 2021-01-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
WO2016174551A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 Pfizer Inc. Anti-estrogenic compounds
EP3912680A1 (en) 2015-10-01 2021-11-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole anti-estrogenic drugs
WO2017216280A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
US20180002344A1 (en) 2016-06-16 2018-01-04 Genentech, Inc. Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
MX2019004685A (es) 2016-10-24 2019-08-21 Astrazeneca Ab Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-3h-pirazolo[4,3f] isoquinolina utiles en el tratamiento del cancer.
TWI702219B (zh) 2018-07-12 2020-08-21 美商美國禮來大藥廠 選擇性雌激素受體降解劑
KR102577142B1 (ko) 2018-07-12 2023-09-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 선택적 에스트로겐 수용체 분해제

Also Published As

Publication number Publication date
CY1124669T1 (el) 2022-07-22
CN108366996B (zh) 2021-04-09
RS62133B1 (sr) 2021-08-31
US20240131013A1 (en) 2024-04-25
US11672785B2 (en) 2023-06-13
SI3355884T1 (sl) 2021-11-30
CN108366996A (zh) 2018-08-03
BR112018006121B1 (pt) 2024-01-23
AU2016331065B2 (en) 2021-04-29
RU2745742C1 (ru) 2021-03-31
PL3355884T3 (pl) 2021-11-29
LT3355884T (lt) 2021-07-26
JP2023087106A (ja) 2023-06-22
RU2021107754A (ru) 2021-04-01
IL286518A (en) 2021-10-31
US20210059991A1 (en) 2021-03-04
HUE055321T2 (hu) 2021-11-29
US10292971B2 (en) 2019-05-21
IL258363B (en) 2021-10-31
MX2021005214A (es) 2021-06-18
JP2018530549A (ja) 2018-10-18
EP3355884A1 (en) 2018-08-08
IL286518B1 (en) 2024-02-01
DK3355884T3 (da) 2021-08-02
US20190247372A1 (en) 2019-08-15
PT3355884T (pt) 2021-07-26
AU2021206861B2 (en) 2023-02-02
CN113248494A (zh) 2021-08-13
AU2016331065A1 (en) 2018-04-26
EP3355884A4 (en) 2019-06-05
JP6776348B2 (ja) 2020-10-28
US10624878B2 (en) 2020-04-21
MX2018003929A (es) 2018-11-22
CL2018000827A1 (es) 2018-09-28
BR112018006121A2 (pt) 2018-10-23
US20220370421A1 (en) 2022-11-24
JP2021001231A (ja) 2021-01-07
WO2017059139A1 (en) 2017-04-06
JP7277424B2 (ja) 2023-05-19
EP3912680A1 (en) 2021-11-24
IL258363A (en) 2018-05-31
EP3355884B1 (en) 2021-04-28
HRP20211124T1 (hr) 2021-10-15
US11229630B2 (en) 2022-01-25
US20180289679A1 (en) 2018-10-11
KR20180071274A (ko) 2018-06-27
AU2023202620A1 (en) 2023-05-18
CA3000410A1 (en) 2017-04-06
AU2021206861A1 (en) 2021-08-12
IL310489A (en) 2024-03-01
ES2881398T3 (es) 2021-11-29
UA122346C2 (uk) 2020-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021206861B2 (en) Tetrahydro-1H-pyrido(3,4-b)indole anti-estrogenic drugs
CN112375078B (zh) 四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途
CN109311876B (zh) 杂芳基雌激素受体调节剂及其用途
KR20140103335A (ko) 신규한 벤조피란 화합물, 조성물 및 이의 용도
JP7348665B2 (ja) 選択的エストロゲン受容体分解剤としての置換ベンゾチオフェン類似体
BR112020026653A2 (pt) Compostos heterocíclicos como inibidores de trk
BR112019008489A2 (pt) sais de derivado de indazol e cristais do mesmo
AU2015295120A1 (en) [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazines for use in the treatment of proliferative diseases
JP6842474B2 (ja) ステロイド系化合物、当該化合物を含む組成物及びその使用
WO2021083328A1 (zh) 多取代异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途

Legal Events

Date Code Title Description
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]